Kemoterapi

KEMOTERAPI I. PENDAHULUAN Pada awal abad ke 20 kemoterapi pertama kali dipergunakan oleh Ehrlich yang berasal dari agen anti parasit (alkyllating agent). Penggunaan obat anti kanker dimulai tahun 1946-an dengan ditemukannya secara kebetulan nitrogen mustard yang dapat dipakai untuk mengobati leukemia. Umumnya obat antikanker itu sangat toksis, sehingga penggunaannya harus dengan sangat hati-hati dan atas indikasi yang tepat. Sejak waktu itu makin banyak ditemukan obat yang dapat dipakai untuk mengobati kanker.Saat ini dikenal lebih dari 40 jenis obat anti-kanker yang dipakai secara aktif di seluruh dunia. Awalnya kemoterapi memberi kesan kuat pada masyarakat awam maupun sebagian dokter bahwa pemberian kemoterapi anti kanker merupakan pemakaian sia- sia serta membawa dampak toksisitas yang parah. Namun dengan kemajuan ilmu di bidang disiplin onkologi anggapan yang tak beralasan tersebut dapat dihilangkan. Saat ini kemoterapi telah berhasil digunakan untuk berbagai penyakit keganasan. Walaupun toxisitas yang ditimbulkan masih belum dapat dihilangkan seluruhnya namun telah dapat meminimalkan morbiditas yang berlebihan. Skipper pada tahun 1960-an mengungkapkan prinsip-prinsip trial kemoterapi sbb: Sel kanker single dapat tumbuh sampai mencapai masa tumor letal Tumor doubling time menurun dengan meningkatnya tumor burden pada stadium lanjut dari pertumbuhan tumor. Kebanyakan obat kemoterapi menunjukan 'log cell kill kinetics 'dan peningkatan yang sama dan log cell kill sebanding dengan dosis Tumor burden berbanding terbalik dengan angka kesembuhan. II.DEFINISI Kemoterapi adalah pemberian golongan obat-obatan tertentu dengan tujuan menghambat pertumbuhan sel kanker dan bahkan ada yang dapat membunuh sel kanker. Obat itu disebut "sitostatika atau obat anti-kanker. III. KINETIK SELULER Jika kita berbicara mengenai kemoterapi dan keganasan ,maka perlu kita perhatikan mengenai proses pembelahan sel manusia, dimana dapat kita temukan adanya lima fase proliferasi sel ,baik pada sel normal maupun pada sel tumor. Fase-fase tersebut adalah: o Fase G 0 (gap 0) : Fase istirahat, sel diprogram untuk melaksanaka fungsi - fungsi khusus. o Fase G I (GAP 1 ) : merupakan interfase, terjadi sintesa protein dan RNA o Fase S (Sintesa) : Fase sintesa DNA o Fase G 2 (Gap 2 ) : Fase premitosis,setelah sintesa DNA selesai, sintesa protein dan RNA berlanjut dan precursor microtubular dari mitosis dihasilkan. o Fase M (Mitosis) : Fase pembelahan sel, setelah fase ini selesai,maka siklus akan berulang ke awal.

Tumor maligna bisa terdiri fraksi sel yang aktif berproliferasi sehingga memiliki sensitifitas yang tinggi terhadap kemoterapi, bisa juga terdiri dari sel yang non proliferasi sehingga memiliki sensitifitas yang rendah terhadap kemoterapi.Mayoritas tumor solid hanya sedikit fraksi yang berproliferasi sehingga tumor solid tidak sensitive terhadap KEMOTERAPI Created by [email protected] Page2 kemoterapi. Pengetahuan akan kinetik selular dapat menuntun kita untuk menentukan pemilihan obat anti kanker yang akan dipergunakan. Hal yang harus diperhatikan dalam pemilihan pemakaian obat anti kanker adalah : 1. Jenis kanker 2. Khemosensitivitas kanker 3. Populasi sel kanker 4. Persentase sel kanker yang terbunuh 5. Siklus pertumbuhan kanker 6. lmunitas tubuh. 1.Jenis kanker Untuk keperluan pemberian khemoterapi, maka kanker dibagi menjadi 2 jenis, yaitu: a.Kanker haemopoitik dan limphopoitik Kanker hemopoitik dan limphopoitik umumnya merupakan kanker sistemik. Termasuk dalam jenis kanker ini ialah: kanker darah (leukemia), limfoma maligna dan kanker sumsum ( myeloma ). Terapi utama kanker hematologi ialah dengan khemoterapi, sedang operasi dan radioterapi sebagai adjuvan. b.Kanker padat (solid) Kanker padat mulai lokal, lalu menyebar regional dan atau sistemik ke organ-organ lain. Dalam kanker jenis ini termasuk semua kanker di luar kanker hematologi. Terapi utama kanker ini ialah dengan operasi dan atau radioterapi sedang khemoterapi baru diberikan pada stadium lanjut atau sebagai adjuvant. 2. Khemosensitivitas kanker Sensitivitas tumor terhadap obat anti-kanker tidaklah konstan, tetapi pada umumnya sel kanker tersebut dapat bersifat sensitif , responsif atau resisten sama sekali.

1) Sensitif Sebagian besar tumor solid adalah khemoresponsif atau resisten, hanya beberapa jenis kanker yang khemosensitif sedang kanker hematologi umumnya khemosensitif yang dapat disembuhkan dengan obat-obat anti kanker, seperti: (a) Leukemia (d) Choriokarsinoma (b) Limfoma maligna (e) Kanker testis (c) Myeloma (f) dsb. 2) Responsif a) Tumor kecil b) Tumor yang pertumbuhannya cepat c) Tumor yang diferensiasi selnya jelek Contoh kanker: mamma, serviks, paru, ku!it, dsb. 3) Resisten a) Tumor besar b) Kanker yang pertumbuhannya pelan c) Kanker yang diferensiasi selnya baik Contoh: Kanker otak, fibrosarkoma, melanoma maligna, dsb. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page3 Sensitivitas kanker terhadap khemoterapi ada yang telah ada sejak asal mulanya dan dapat pula timbul dalam perjalanan pengobatan kanker. Resistensi obat yang timbul terjadi karena ada perubahan farmakokinetika obat itu, seperti: a) Perubahan absorpsi (1) Variabilitas absorbsi obat di gastrointesinal (2) Adanya penyakit gastrointestinal (3) Tidak makan obat seperti seharusnya (non compliance)

(4) Formulasi obat yang tidak cocok. b) Perubahan distribusi (1) Perubahan ikatan obat dengan protein serum (2) Perubahan distribusi karena ada obat lain yang mengikat protein serum. c) Perubahan metabolisme (1) Perubahan enzim yang mengadakan detoksifikasi (2) Penyakit hati (3) Ada obat lain yang ikut serta (4) Pengurangan konjugasi obat karena usia. d) Pengurangan eksresi (1) Penyakit hati (2) Penyakit ginjal. 3. Populasi sel kanker Sel kanker di dalam tumor adalah heterogen, yaitu terdiri dari bermacam-macam sel, walaupun asalnya sama. Diketahui ada beberapa fraksi: a.Fraksi klonogen (clonogenic fraction). Fraksi klonogen ialah fraksi sel yang dapat tumbuh. Klon ialah gerombolan sel yang tumbuh. Fraksi ini dapat dibedakan lagi menjadi: a) Fraksi sel yang tumbuh (growth fraction) Makin besar tumor, makin kecil fraksi sel yang tumbuh. Pada tumor sebesar 1 kg, fraksi sel yang tumbuh tidak lebih dari 10%. Fraksi sel yang tumbuh dalam tubuh dapat naik menjadi 50% atau lebih. Sel-sel yang berada dalam fraksi tumbuh dapat dihancurkan dengan obat yang bekerja pada fase spesifik. Obat ini hanya memberikan efek toksis minimal pada sel yang tidak tumbuh. b) Fraksi sel yang mampu tumbuh pada keadaan tertentu (Stem sel = G 0 cell ). Fraksi sel ini tidak tumbuh, tetapi ia akan tumbuh lagi, bila ada rangsangan, untuk mengganti sel-sel yang mati atau rusak, supaya bentuk dan fungsi organ tetap baik seperti semula. Fraksi sel ini tidak dapat dihancurkan dengan obat yang bekerja pada sel yang tumbuh, tetapi dapat oleh obat yang bekerja pada fase non spesifik. Dengan memberikan rangsangan yang adekuat sel KEMOTERAPI

Created by [email protected] Page4 dapat ditarik masuk ke dalam fraksi sel yang tumbuh, sehingga fraksi sel yang tumbuh menjadi lebih besar. b.Fraksi non klonogen (non clonogenic fraction). Fraksi non klonogen ialah fraksi sel yang tidak mempunyai kemampuan tumbuh. Fraksi sel ini dapat dianggap sebagai sel yang mati. Walaupun ia masih hidup tetapi tidak dapat tumbuh lagi. Normal di dalam tubuh antara fraksi sel yang tumbuh dan sel yang tidak tumbuh yang mampu tumbuh lagi ada keseimbangan, sehingga tubuh menjadi harmonis. Pada kanker keseimbangan itu terganggu. Diperkirakan pada kanker yang telah manifestasi klinik, fraksi sel kanker yang tumbuh berkisar antara 1050%. Implikasi klinik dari fraksi sel yang tumbuh ini ialah: a) Pada tumor yang besar atau yang pertumbuhannya lambat lebih baik memakai obat yang cycle non specific b) Pada tumor yang kecil atau yang pertumbuhannya cepat lebih baik memakai obat yang cycle cell specific atau phase specific. 4.Persentase sel kanker yang terbunuh Jarang obat-anti kanker dapat membunuh seluruh sel kanker sekaligus. Demikian pula dalam satu tumor tidak semua sel kanker peka terhadap obat anti-kanker. Kalau pada pertumbuhan kanker sel itu bertambah secara logaritmik, maka sel yang mati pun secara logaritmik pula. Jumlah sel kanker yang terbunuh oleh obat anti kanker adalah konstan secara proporsional atau persentase tanpa memandang banyaknya sel kanker yang ada, dari minimun 0% sel sampai maksimum 99,99% sel. Hipotesa disebut Hypotesa Log Sel yang Terbunuh ( Log Cell Kill Hyphotesis). Berdasarkan hipotesa ini, pada pengobatan kanker perlu diberikan beberapa kali paparan obat, sampai jumlah sel kanker yang masih tinggal hidup minimal. Makin besar jumlah beban sel, makin banyak paparan diperlukan. ( Grafik I). Diharapkan sel kanker yang masih tersisa itu akan dibunuh oleh immunitas tubuh. Misalnya ada tumor sebesar 2 cm yang mengandung 1010 sel mendapat khemoterapi non cycle cell specific yang dapat membunuh 99,9% sel sehingga sel yang masih hidup 1 diantara 103 sel. Setelah paparan ke 1 tinggal 107 sel , pada paparan ke 2 tinggal 104 sel, pada paparan ke-3 tinggal 101 sel yang masih hidup. Tumor itu begitu kecil, subklinik dan mikroskopis sehingga tidak terlihat lagi adanya tumor itu. Sisa sel tumor yang masih sedikit akan dibunuh oleh immunitas tubuh yang diperkirakan dapat menghancurkan sel maksimal 105 sel kanker. Implikasi klinik dari besar beban sel kanker dan hipotesa sel yang mati secara logaritmik ialah:

 Untuk dapat membunuh sel kanker sebanyak mungkin maka pengobatan harus diulang beberapa kali.  Untuk memperbesar daya bunuh obat anti kanker perlu dipakai kombinasi obat secara bersamaan (polifarma).  Lebih baik memulai pengobatan sewaktu tumor masih kecil atau setelah mengecilkan dulu masa tumor dengan radiasi atau operasi (debulking). KEMOTERAPI Created by [email protected] Page5 5. Siklus pertumbuhan kanker Obat anti kanker ada yang bekerja pada: a. Semua siklus (Cell Cycle non specific). Obat anti kanker jenis ini dapat bekerja pada semua siklus sel, apakah ia sedang berada dalam siklus pertumbuhan sel atau tidak. Pada umumnya sel yang pertumbuhannya cepat lebih sensitif terhadap obat daripada yang lambat, hanya perbedaannya tidak terlalu besar. (Gambar 2) b. Pada siklus pertumbuhan tertentu pada semua phase (Cell Cycle non phase spesifik). Obat hanya bekerja pada sel yang berada dalam siklus pertumbuhan, tetapi tidak pada sel yang tidak tumbuh (G O ) . Toksisitas sel tergantung dari dosis obat dan lama paparan (exposure). c. Pada siklus pertumbuhan tertentu pada fase tertentu (Cell cycle phase spesific) Obat bekerja hanya pada phase tertentu saja dalam siklus pertumbuhan sel. Sel yang pertumbuhannya cepat lebih peka daripada yang pertumbuhannya lambat, tetapi ada sel yang tidak peka terhadap obat walaupun dosisnya tinggi. Untuk sel kanker golongan ini sebaiknya diberi obat anti kanker dalam waktu yang pendek dan dengan dosis yang tinggi KEMOTERAPI Created by [email protected] Page6 6. lmunitas tubuh. Pada penderita kanker yang telah manifest klinik, imunitasnya tertekan. Diperkirakan kemampuan tubuh untuk mengatasi sel kanker terbatas sampai sejumlah 105 jumlah sel. Setelah jumlah sel kanker dapat dikecilkan sampai 105 diharapkan immunitas tubuh mengambil alih untuk menghancurkan lebih lanjut

sisa sel kanker yang masih ada. Perlu pula diperhatikan bahwa operasi, radioterapi dan khemoterapi juga dapat menurunkan imunitas tubuh IV. MEKANISME KERJA OBAT-OBAT KEMOTERAPI A.Berdasarkan kerjanya pada siklus sel, obat kemoterapi dapat dibedakan: 1. CCDD (Cell Cycle Depending Drugs) Obat golongan ini hanya dapat bekerja selama ada pembelahan sel, dapat dikelompokkan menjadi dua kelompok yaitu: a.CCDD spesifik fase: Obat ini hanya bekerja pada fhase tertentu dari pembelahan sel, sehingga obat ini dapat efektif bekerja jika terdapat dalam jumlah yang cukup pada saat sel tumor memasuki fase tertentu tersebut b.CCDD Non Spesicifik Fhase: Obat ini bekerja pada sel-sel tumor yang aktif membelah tetapi tidak tergantung pada pembelahan sel, sehingga obat ini dapat efektif bekerja pada sel-sel tumor yang sedang aktif membelah tanpa tergantung fasenya. 2. CCID (Cell Cycle Independing Drugs) Obat ini dapat membunuh sel tumor pada setiap keadaan dan tidak tergantung pada pembelahan sel . Suatu obat citostatika dapat bekerja hanya pada satu fhase saja misalnya golongan alkaloid atau dapat juga bekerja pada beberapa fase sekaligus ,misalnya golongan anti metabolit. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page7 B. Menurut mekanisme kerjanya,maka obat kemoterapi dapat diklasifikasikan menjadi: 1.Alkylating Agent Obat ini bekenja dengan cara:  Menghambat sintesa DNA dengan menukar gugus alkali sehingga membentuk ikatan silang DNA.  Mengganggu fungsi sel dengan melakukan transfer gugus alkali pada gugus amino, karboksil, sulfhidril, atau fosfat.  Merupakan golongan sel spesifik non fase spesifik. Yang termasuk golongan ini adalah:

- Amsacrine - Cisplatin - Busulfan - Carboplatin - Chlorambucil - Dacarbazine - Cyclophospamid - Procarbazin. - Ifosphamid - Streptozocin. - Thiotepa - Mephalan 2. Antibiotik Golongan anti tumor antibiotik umumnya obat yang dihasilkan oleh suatu mikroorganisme, yang umumnya bersifat sel non spesifik, terutama berguna untuk tumor yang tumbuh lambat. Mekanisme kerja terutama dengan jalan menghambat sintesa DNA dan RNA. Yang termasuk golongan ini: - Actinomicin D - Mithramicin. - Bleomicin - Mitomicyn. - Daunorubicin - Mitoxantron. - Doxorubicin - Epirubicin - Idarubicin. 3. Antimetabolit Golongan ini menghambat sintesa asam nukleat.Beberapa antimetabolit memiliki struktur analog dengan molekul normal sel yang diperlukan untuk pembelahan sel, beberapa yang lain menghambat enzym yang penting untuk pembelahan.Secara umum aktifitasnya meningkat pada sel yang membelah cepat. Yang termasuk golongan ini: - Azacytidine - Cytarabin - Capecitabine - Fludarabin - Mercaptopurin - Fluorouracil - Metotrexate - Luekovorin - Mitoguazon - Capecitabine - Pentostatin - Gemcitabine

- Cladribin - Hydroxyurea - Mercaptopurin - Thioguanin - Metothrexate - Pentostatin - Mitoguazone KEMOTERAPI Created by [email protected] Page8 4. Mitotic Spindle Golongan obat ini berikatan dengan protein mikrotubuler sehingga menyebabkan disolusi struktur mitotic spindle pada fase mitosis. Antara lain: - Plakitaxel (Taxol) - Vinorelbin - Docetaxel - Vindesine - Vinblastine - Vincristine 5. Topoisomerase Inhibitor Obat ini mengganggu fungsi enzim topoisomerase sehingga menghambat proses transkripsi dan replikasi. Macam-macamnya antara lain: - Irinotecan - Topotecan - Etoposit 6. Hormonal Beberapa hormonal yang dapat digunakan dalam kemoterapi antara lain: - Adrenokortikosteroid (Prednison,Metilprednisolon,Dexametason) - Adrenal inhibitor(Aminoglutethimide,Anastrozole,Letrozole,Mitotane) - Androgen - Antiandrogen - LHRH

- Progestin 7. Cytoprotektive Agents Macam- macamnya antara lain: - Amifostin - Dexrazoxan 8. Monocronal Antibodies Obat ini memiliki selektifitas relatif untuk jaringan tumor dan toksisitasnya relatif rendah.Obat ini dapat menyerang sel tertentu secara langsung, dan dapat pula digabungkan dengan zat radioaktif atau kemoterapi tertentu. Macam-macamnya antara lain: - Rituximab - Trastuzumab 9. Hematopoietic Growth Factors Obat-obat ini sering digunakan dalam kemoterapi tetapi tidak satupun yang menunjukan peningkatan survival secara nyata. Macam-macamnya antara lain: - Eritropoitin - Coloni stimulating factors (CSFs) - Platelet growth Factors 10. Lain-lain Obat ini tidak mempunyai mekanisme khusus, antara lain: - L- Asparaginase - Estramustine - Lavamisol KEMOTERAPI Created by [email protected] Page9 - Oktreotide - Suramin

- Hexamethylmelamine - Anagrelide - Interferon alfa - IL-2. Hasil pengobatan sitostatika dipengaruhi oleh:  Pertumbuhan sel kanker  Fraksi tumor mitosis terbesar saat ukuran tumor 37 % dari ukuran maksimal  Sitostatik efektif pada sel yang mengalami mitosis, terutama pada saat sel tumor masih kecil  Mutasi genetic: Tergantung ketidakstabilan gen dan besarnya tumor sehingga diperlukan kombinasi dengan dosis maximal.  Intensitas dosis : Jumlah obat dalam kurun waktu tertentu. DASAR-DASAR KHEMOTERAPI KANKER Segolongan obat-obatan dapat menghambat pertumbuhan kanker bahkan ada yang dapat membunuh sel kanker. Obat itu disebut "sitostatika atau obat anti-kanker. Penggunaan obat anti-kanker dimulai tahun 1946-an dengan ditemukannya secara kebetulan Nitrogen mustard yang dapat dipakai mengobati leukemia. Umumnya obat anti-kanker itu sangat toksis, sehingga penggunaannya harus dengan sangat hati-hati dan atas indikasi yang tepat. Sejak waktu itu makin banyak ditemukan obat yang dapat dipakai untuk mengobati kanker, dan pada waktu ini lebih dari 40 jenis obat anti-kanker yang dipakai secara aktif di seluruh dunia. Pada waktu ini hanya ada 3 jenis kanker yang baru dapat disembuhkan dengan obat anti kanker, yaitu: leukemia, limphoma maligna dan choriocarcinoma. Lain-lain jenis kanker belum dapat, hanya dapat menghentikan sementara pertumbuhan kanker itu. I. MEKANISME KERJA OBAT ANTI-KANKER Obat anti-kanker terutama bekerja pada DNA yang merupakan komponen utama gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel. (Gambar 1). Cara kerjanya pada sel-sel kanker ada yang: 1) Menghambat atau mengganggu sintesa DNA dan atau RNA 2) Merusak replikasi DNA 3) Menggu transkripsi DNA oleh RNA

4) Mengganggu kerja gen Obat anti-kanker itu ada yang bekerja pada: a.Fase spesifik yaitu pada: fase M fase S fase G1 fase G2. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page10 2. KLASIFIKASI OBAT ANTI-KANKER Klasifikasi obat anti-kanker umumnya didasarkan atas cara kerja obat itu dalam fase siklus pertumbuhan sel. (Tabel 1). Kerja obat anti-kanker ada yang sebagai: I) Alkylator (alkylating agent) 2) Anti metabolit 3) Menghalangi mitose 4) Antibiotika 5) Lain-lain. 3. PEMILIHAN OBAT ANTI-KANKER Untuk mendapat hasil yang sebaik-baiknya obat yang diberikan kepada penderita hendaknya "5 tepat dan satu waspada" yaitu: a) Tepat indikasi Indikasi pemberian obat anti-kanker ialah pada kanker sistemik yaitu kanker yang telah menyebar atau yang diduga telah menyebar tetapi masih subklinik atau mikroskopik dan kanker limphopoitik dan hemopoitik. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page11 b) Tepat jenis

Untuk terapi utama obat yang diberikan adalah obat yang sensitive terhadap kanker itu (kemosensitif), sedang untuk terapi tambahan dapat diberikan obat yang khemoresponsif baik sebagai monofarma (tunggal) maupun poli atau multifarma. c) Tepat dosis Obat anti-kanker itu sangat toksis dan harus diberikan mendekati dosis toksis, karena itu dosisnya diberikan dengan tepat. Dosis itu umumnya diberikan. per kg berat badan atau per m2 luas badan. d) Tepat waktu Ada obat anti-kanker yang diberikan tiap hari, dalam siklus 1 minggu, 2 minggu, 3 minggu, 4 minggu, dsb. e) Tepat cara Cara pemberian obat ada bermacam-macam dan untuk penderita yang bersangkutan harus tepat caranya. seperti iv, ia, dsb. f) Waspada ESO (Efek Samping Obat) Karena obat anti-kanker sangat toksis maka untuk mendapat hasil yang maksimal dengan toksisitas yang minimal perlu waspada terhadap efek samping obat. Karena itu tidaklah mudah memilih obat-obat antikanker yang akan dipakai pada seorang penderita kanker. Untuk dapat memilih obat yang paling tepat bagi seorang penderita beberapa faktor perlu diperhatikan: 1 ) Jenis kanker 2) Khemosensitivitas kanker 3) Populasi sel kanker 4) Persentase sel kanker yang terbunuh 5) Siklus pertumbuhan kanker 6) lmunitas tubuh. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page12 V. CARA PEMBERIAN KEMOTERAPI Obat-obat kemoterapi dapat diberikan sebagai: a. TERAPI UTAMA

Sebagai terapi utama obat anti kanker diberikan pada kanker yang: 1) Khemosensitif Pemberian khemoterapi pada kanker yang khemosensitif seperti pada: (Tabel 2) (a) Leukemia (d) Kanker paru oat cell (b) Lymphoma maligna (e) Sarkoma Ewing (c) Choriocarcinoma (f) dsb. 2) )Kanker yang telah menyebar jauh ( umumnya stadium IV) Pemberian khemoterapi untuk kanker yang sudah menyebar jauh ialah untuk tujuan paliatif seperti pada: (a) Mamma (d) Kulit (b) Serviks (e) Mulut (c) Paru (f) Dsb. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page13 b.TERAPI TAMBAHAN ( ADJUVANT) Terapi tambahan khemoterapi pada kanker lokal atau lokoregional umumnya diberikan pasca operasi dan/atau pasca radioterapi untuk kanker yang khemoresponsif. Pemberian adjuvan khemoterapi itu disadarkan pada kenyataan penderita kanker yang kelihatan telah bebas kanker, setelah beberapa bulan atau tahun, timbul residif atau metastase, yang menunjukkan waktu operasi atau radioterapi masih ada sel kanker mikroskopis yang masih tinggal hidup dalam lapangan operasi atau telah ada metastase jauh yang subklinik. Ternyata adjuvan khemoterapi dapat mengurangi frekuensi residif atau metastase. Belakangan ini adjuvan khemoterapi ada yang memberikan pra operasi atau pra radioterapi yang disebut Neo Adjuvant khemoterapi. Sebagai terapi tambahan khemoterapi diberikan pada kanker lokal atau lokoregional seperti pada kanker : (a) Mamma (d) Lambung (b) Serviks (e) Paru

(c) Kolon (f) Dsb. 5. TERAPI POLIFARMA Pemberian obat anti-kanker menggunakan satu jenis obat (monofarma), sering tidak begitu efektif. Karena itu orang kini lebih condong memberikan kombinasi beberapa jenis obat anti kanker dengan kerja obat yang berbeda - beda pada satu jenis kanker dalam waktu yang bersamaan. Cara pengobatan ini disebut terapi polifarma. Pemberian polifarma dengan bermacam-macam kombinasi dan dosis perlu memperhatikan waktu pemberian serta toksisitasnya yang disebut protokol pemberian obat anti-kanker, untuk mendapat hasil yang sebaik-baiknya. Di samping tiap-tiap jenis kanker ada protokolnya sendirisendiri, juga ada bermacam-macam protokol. Pada terapi polifarma perlu diperhatikan masing-masingobat : a) Dapat bekerja sendiri-sendiri tanpa tergantung yang lain. b)Mempunyal cara kerja yang berbeda pada phase yang berbeda. c) Tidak mempunyai toksisitas yang sama. 4) Dosis yang dipakai sedekat mungkin dengan dosis terapeutik. Misalnya kombinasi antara alkylator (Cyclophosphamide) dengan anti-metabolit (methotrexate, flourouracil) dan atau inhibitor spindel mitose (Vincristine), dsb. Terapi Kimiawi Yang pertama kali mempergunakanistilah khemoterapi adalah Paul Ehrlich yang mempergunakan obatobat untuk membasmi kanker secara sistemik. Penemuan banyak khemoterapi yang dimulai pada dekade ke 5 dan ke 6 abad yang lalu menyebabkan adanya beberapa jenis kanker jaringan padat dan kanker darah yang dapat disembuhkan dengan khemoterapi . Dengan aplikasi teknik molekuler untuk menganalisa DNA sel normal dan sel neoplasma, orang mulai dapat mengenal cara-cara pemberian khemoterapi yang menimbulkan kematian sel. Sekarang khemoterapi mempunyai peran dalam 4 bidang klinis yang berbeda : 1. Sebagai terapi induksi penyakit yang sudah lanjut. Diberikan sebagai terapi primer karena tidak ada jalan lain. 2. Sebagai tambahan kepada pengobatan lokal. 3. Sebagai pengobatan primer pada pasien yang menderita penyakit lokal, dimana bentuk pengobatan lokal tidak adekwat. KEMOTERAPI Created by [email protected]

Page14 4. Sebagai pengobatan langsung ke dalam tempat tumor bertumbuh atau cara perfusi untuk tumortumor yang menyerang sebagian anggota tubuh. Dikenal beberapa istilah yang perlu dipahami :  Khemoterapi adjuvan diberikan kepada pasien yang sudah dioperasi atau radiasi dimana diperlukan pemberantasan sel-sel kanker secara sistemik (bidang 2 tsb.diatas)  Khemoterapi (neoadjuvan) primer dipakai sebagai pengobatan initial pada pasen dengan kanker lokal, dimana ada pengobatan lain (bedah misalnya) yang kurang efektif terhadap pengobatan lokal. Sekarang cara ini dipergunakan secara efektif terhadap kanker anus, kandung kencing, payudara, esofagus, larings, kanker paru lanjut jenis "non-small cell" , dan sarkoma asteogenik 8) (bidang 3 diatas). Biasanya khemoterapi itu lebih efektif bila diberikan secara kombinasi.Dipilihnya kombinasi yang mana dilihat dari efeknya terhadap kematian sel kanker pada fase mana dari siklus sel, dari toksisitasnya yang berbeda dan sifat-sifat lain, lalu dibuktikan dengan percobaan klinis. Kombinasi khemoterapi juga dapat mengurangi kemungkinan resistensi terhadap obat-obat tersebut dan daya kerjanya juga menjadi sinergestik. Kombinasi yang sudah berhasil terdapat dalam buku-buku ajar dengan dicantumkan persentase keberhasilannya. Jangan mencoba membuat kombinasi sendiri, hal tersebut melanggar "etika penelitian". Dosis khemoterapi biasanya dihitung per meter persegi permukaan tubuh pasien. Permukaan tubuh itu dihitung dari tinggi dan berat badan yang ada skemanya dengan menarik garis lurus antara dua titik. Efek samping khemoterapi itu sangat berat dan beragam, yang paling sering adalah efek terhadap sumsum tulang yang bisa dideteksi melalui pemeriksaan darah perifer, yaitu Hb tidak boleh kurang dari 10 mg %, lekosit tidak boleh kurang dari 3000/mm3 dan trombosit tidak boleh kurang dari 90.000/mm3 . Metode pemberian kemoterapi. Dikenal ada empat metode pemberian kemoterapi: 1. Sebagai pengobatan induksi ,kemoterapi diberikan sebagai pengobatan primer pada penderita dengan keganasan yang telah lanjut dimana tidak terdapat alternatif terapi lain yang bisa diberikan. 2. Sebagai pengobatan adjuvant, kemoterapi diberikan setelah tumor primernya dilakukan tindakan dengan modalitas lain, seperti pembedahan dan radioterapi. 3. Sebagai pengobatan neoadjuvant, kemoterapi diberikan sebagai pengobatan initial untuk penderita dengan kanker yang terlokalisir dimana terdapat alternatif terapi lain yang kurang dapat memberikan terapi local yang lengkap. 4. Sebagai pengobatan setempat, atau dengan perfusi langsung pada daerah tertentu dari tubuh yang paling dikenai kanker.

CARA PEMBERIAN KHEMOTERAPI Pemberian khemoterapi dapat bermacam-macam: a. INTRAVENA Pemberian intravena untuk terapi sistemik, dimana obat setelah melalui jantung dan hati baru sampai ke tumor primer. Cara intravena ini yang paling banyak digunakan untuk khemoterapi. Dalam pemberian intravena usahakan jangan ada ekstravasasi obat. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page15 b. INTRA ARTERI Pemberian intra arteri adalah terapi regional melalui arteri yang memasok darah ke daerah tumor dengan cara INFUSI INTRA ARTERI menggunakan catheter dan pompa arteri. Infus intra arteri itu untuk memberikan obat selama beberapa jam atau hari. Setelah melalui tumor obat keluar melalui vena ke sirkulasi umum. Pemberian intra arteri dapat: 1) Menaikkan dosis obat langsung ke dalam tumor. 2) Menaikkan efek obat yang kurang stabil karena secara cepat dan langsung masuk ke dalam tumor. 3) Mengurangi toksisitas. c. PERFUSI REGIONAL Perfusi regional adalah cara untuk memberikan obat dengan dosis tinggi langsung ke daerah tumor tanpa menimbulkan toksisitas pada sirkulasi umum dengan cara sirkulasi ekstra korporal menggunakan mesin jantung-paru. (Tabel 7) d. INTRA TUMORAL Obat langsung disuntikkan ke dalam tumor. Cara ini tidak dianjurkan karena dapat melepaskan sel kanker dan tumor induknya dan ada cara lain yang lebih efektif, yaitu operasi (eksisi, debulking, elektrokoagulasi), atau radioterapi. e. INTRA CAVITAIR Obat disuntikkan atau di instalasi ke dalam rongga tubuh, seperti intra: pleura, peritoneum, pericardial, vesikal atau tekal. Contoh: instalasi bleomycin, fluorouracil, chlormetine, terramycin, dsb. intra pleura untuk efusi maligna.

f. TOPIKAL Pemberian salep Fluorouracil pada kanker kulit. VI. INDIKASI DAN KONTRA INDIKASI PEMBERIAN KEMOTERAPI Tidak semua kanker memerlukan obat sitostatika. Pemberian sitostatika harus dengan hati-hati dan atas indikasi. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page16 a. INDIKASI KHEMOTERAPI Menurut Brule, cs (WHO. 1973) ada 7 indikasi pemberian khemoterapi,yaitu: 1 ) Untuk menyembuhkan kanker. Hanya beberapa jenis kanker yang dapat disembuhkan oleh khemoterapi, seperti: akut limfoblastik leukemia, Burkitt limfoma, Wilm tumor pada anak-anak, choriokarsinoma. 2) Memperpanjang hidup dan remisi. Kanker yang sensitif terhadap khemoterapi dan walaupun penyakit progresif, seperti: akut myeloblastik leukemia, limfoma maligna stadium III atau IV, myeloma, metastase melanoma maligna atau kanker mamma, kolon., ovarium, testis. 3) Memperpanjang interval bebas kanker Walaupun kanker kelihatan masih lokal setelah operasi atau radioterapi, seperti: limfoma stadium II, melanoma maligna, kanker mamma, kolon, ovarium. Pengobatan perlu waktu cukup lama dan dosis tinggi dengan interval yang panjang untuk memberikan kesempatan jaringan normal pulih diantara pengobatan. 4). Menghentikan progresi kanker. Progresi penyakit ditunjukkan secara subjektif, seperti anoreksia, penurunan berat badan, nyeri tulang, dsb atau terdapat kelainan objektif seperti penurunan fungsi-fungsi organ dapat diberikan sitostatika, asalkan kemungkinan berhasilnya 25% atau lebih. Misalnya pada metastase kanker mamna, kolon, dsb. 5) Paliasi symptom. Pada kanker yang terdapat pada tempat-tempat yang tidak cocok untuk radiasi, dapat diberikan sitostatika walaupun obat itu tidak memberi respons yang baik sebagai terapi sistemik. Misalnya dapat diberikan instalasi sitostatika intrapleural, injeksi intratumoral dengan thiotepa, dsb.

6) Mengecilkan volume kanker. Mengecilkan tumor pra-bedah atau pra-radioterapi seperti pemberian bleomycin untuk kanker mulut, saluran napas bagian atas atau pemberian alkylator dengan kombinasinya pada limfoma stadium II. 7) Menghilangkan gejala para neoplasma. Pada metastase kanker yang memberikan sindroma para neoplasma, misalnya pemberian kortikosteroid pada anemia hemolitik, fibrinolisis,dermatomyositis, neuropathi perifer, degenerasi cerebelair, pemberian androgen pada kakeksia., anoreksia atau pemberian mithramycin pada hiperkalsemia. b. KONTRA INDIKASI KHEMOTERAPI 1) Kontra lndikasi Absolut a) Penyakit stadium terminal b) Hamil trimester pertama kecuali akan digugurkan. c) Septicemia d) Koma. 2) Kontra lndikasi Relatif a) Usia lanjut terutama untuk tumor yang tumbuhnya lambat dan sensitivitasnya rendah. b) Status penampilan yang sangat jelek c) Ada gangguan fungsi organ vital yang berat seperti: hati, ginjal. jantung, sumsum tulang dsb d) Dementia e) Penderita tidak dapat mengunjungi klinik secara teratur KEMOTERAPI Created by [email protected] Page17 f) Tidak ada kooperasi dan penderita g) Tumor resisten terhadap obat h) Tidak ada fasilitas penunjang yarg rnematiai i) Dsb. VII. EFEK SAMPING KEMOTERAPI, RESISTENSI DAN KEMOTERAPI KOMBINASI

A. Efek samping kemoterapi 1. Terhadap sumsum tulang: leukopeni , anemi, trombositopenia. 2. Terhadap saluran cerna: mual, muntah, stomatitis, gastritis, diare,ileus. 3. Terhadap kardiovaskuler: kardiomiopati, hipertensi, dekompensasio cordis 4. Terhadap paru : fibrosis 5. Terhadap hepar : fibrosis. 6. Terhadap ginjal : nekrosis tubulus 7. Terhadap kulit: hiperpigmentasi, alopesia. 8. Terhadap syaraf: parestesi, neuropati, , tuli. 9. Terhadap pankreas : pankreatitis. 10. Terhadap uterus : perdarahan. 11. Terhadap kandung kemih: sistitis. Sehingga pada pasien yang diberikan kemoterapi perlu dilakukan monitoring ketat fungsi hati , fungsi ginjal, sumsum tulang, EKG, dan efek local. B.Mekanisme terjadinya resistensi: 1. Konsentrasi obat terbatas oleh karena vaskularisasi yang tidak adekuat. 2. Kegagalan sel untuk mengubah obat kedalam bentuk aktif 3. Impermeabelitas dinding sel terhadap sitostatika. 4. Perubahan spesifitas enzim dalam sel. 5. Katabolisme yang berlebihan oleh sel tumor. C.Cara mencegah resistensi: 1. Pemakaian dosis intermiten 2. Terapi kombinasi atau disertai imunoterapi 3. Pemakaian obat berbeda dengan siklus berurutan 4. Jika timbul resistensi diganti dengan obat yang bermekanisme kerja berbeda. 5. Pemakaian obat harus segera dihentikan sesudah ada remisi.

D. Kemoterapi Kombinasi Terdapat keuntungan yang bisa diperoleh dengan mengunakan kemoterapi kombinasi dimana tidak akan didapat dengan pengobatan single drug,yaitu: 1. Dapat membunuh sel tumor secara maximal dalam rentang toksisitas masing- masing zat kemoterapi yang masih dapat ditoleransi oleh tubuh. 2. Memberikan cakupan sensitifitas yang lebih luas terhadap populasi tumor yang berbeda. 3. Mencegah atau memperlambat terjadinya resistensi baru KEMOTERAPI Created by [email protected] Page18 Prinsip pemberian kemoterapi kombinasi: Dalam pemberian terapi kombinasi dari zat kemoterapi maka harus diperhatikan prinsip sebagai berikut: Hanya obat - obatan yang diketahui memiliki efektifitas partial terhadap tumor tertentu jika ia diberikan secara tunggal yang dipilih untuk diberikan secara kombinasi. Jika terdapat beberapa obat dalam kelas yang sama dengan efektifitas yang sama, maka obat tersebut harus dipilih berdasarkan toksisitas dari masing - masing obat yang tidak akan menimbulkan overlapping toksisitas dengan jenis obat yang lain yang akan dikombinasikan bersama dengan golongan obat itu. Masing - masing obat harus diberikan dalam dosis dan jadual yang optimal. Kombinasi ini harus diberikan dengan interval yang konstan. VIII. PEMANTAUAN KHEMOTERAPI Obat-obat anti kanker sangat toksis, karena itu pada pemberian khemoterapi perlu dikerjakan pemantauan toksisitasnya. Sebelum memberikan khemoterapi terlebih dulu harus diketahui dengan baik bagaimana status penderita sebagai data dasar: a) Fisik penderita, terutama status penampilan dan toksisitas. b) Radiologi, terutarna keadaan parunya. c) Laboratorium, terutama hemoglobin, leukosit dan thrombosit. a) TOKSISITAS KEMOTERAPI Toksisitas khemoterapi pertu dipantau untuk menghindari komplikasi yang fatal. Kalau timbul toksisitas dosis obat-obat yang diberikan perlu disesuaikan dan kalau perlu dihentikan untuk sementara sampai toksisitas dapat diatasi. Sebelum memberikan khemoterapi perlu diperiksa darah, fungsi hati, fungsi ginjal, dsb. Untuk darah pemberian dosis protokol sebaiknya diberikan bila hemoglobin >10mg%. Leukosit > 4.000 per mm3 dan thrombosit >100.000 per mm3, (Tabel 3. 4. 5 & 6).

b. KOMPLIKASI KHEMOTERAPI 1) Segera a)Shock c) Nyeri pada tempat suntikan b)Arrhythmia d) dsb. 2)Dini a)Mual/Muntah c) Panas, reaksi hipersensitif b)Panas d) Dsb. 3) Lambat ( beberapa hari ) a)Stomatitis e) Nephrotoksis b)Diarrhoea f) Neuropathi c)Alopecia g) Dsb. d)Depresi sumsum tulang. terjadi: (1) Setelah 1-3 minggu: sebagian besar obat anti-kanker (2) Setelah 4-6 minggu: nitrosourea 4) Lambat ( beberapa bulan ) a) Hiperpigmentasi kulit b) Lesi organ: KEMOTERAPI Created by [email protected] Page19 (1) Adriamycin: hati (2) Bleomycin, Busulfan: paru (3) Methotrexate: hati c) Gangguan kapasitas reproduksi: (1) Amenorreae

(2) Penurunan konsentrasi sperma d) Gangguan endokrine: (1) feminisasi (2) virilisasi e) Efek karsinogenik. Keterangan: * = jika serum kreatinin satu-satunya parameter fungsi ginjal yang dapat dikerjakan, pada orang tua dosis obat harus diturunkan lagi. § = Adanya proteinuria > 3 gr/l juga memerlukan penyesuaian dosis @= MTX, dosis standar # = Bleomycin (BLM). Etoposide (VP-16), Teniposide (VM-26). Melphalan= Phenylalanin mustrad (L-PAM). Ifosfamide (IF0). Cyclophosphamide (CPA/CTX). Procarbazine (PCZ). Mithomycin-C (MMC). Dacarbazine (DTIC). KEMOTERAPI Created by [email protected] Page20 IX. HASIL KEMOTERAPI Hasil atau respons khemoterapi dapat berupa: a. SUBJEKTIF Mengukur hasil subjektif/hasil terapi kanker sukar tetapi sebagai pegangan dapat dipakai parameter: 1) berat badan. 2) status penampilan. b. OBJEKTIF Hasil objektif ada yang dapat dan yang tidak dapat diukur serta dapat diperiksa secara klinik, radiology, biokmia atau pemeriksaan stadium klinik-patologi. 1) Respon komplit (complete response = CR) Semua tumor menghilang untuk jangka waktu sedikitnya 4 minggu.

2) Respons partial = (partial response = PR) Semua tumor mengecil sedikitnya 50% dan tidak ada tumor baru yang timbul untuk jangka waktu sedikitnya 4 minggu. 3) Tidak berubah = ( no change = NC) Tumor mengecil kurang dari 50% atau membesar kurang dari 25%. 4) Penyakit progresif = (progresive disease = PD) Tumor membesar 25% atau lebih atau timbul tumor baru yang dulu tidak diketahui adanya. PRINSIP KEMOTERAPI KANKER I. Siklus sel dan aktivitas obat 1. Siklus sel digambarkan dalam Gambar 1.1 dan didiskusikan dalam Bab 1, Biologi Kanker dan Onkogen: Primer, bagian I.A.1. Kebanyakan sel harus melalui siklus sel untuk bisa dibunuh oleh kemoterapi dan terapi radiasi. Banyak agen-agen sitotoksik bekerja pada lebih dari satu fase siklus sel, termasuk yang diklasifikasikan sebagai KEMOTERAPI Created by [email protected] Page21 fase spesifik. Contoh obat yang aktif dalam fase spesifik siklus sel adalah sebagai berikut 1. Fase G0 : glukokortikoid untuk limfosit matur 2. Fase G1 : L-asparaginase 3. Fase S : procarbazine dan antimetabolit 4. Fase G2 : bleomycin dan alkaloid tumbuhan 5. Fase M : alkaloid tumbuhan 2. Kategori obat. Agen-agen sitotoksik secara garis besar dikategorikan berdasarkan aktivitas mereka sehubungan dengan siklus perkembangan sel. 1. Fase non-spesifik 1. Obat-obat non-spesifik siklus membunuh sel yang tidak membelah (misal hormon steroid, antibiotik antitumor selain bleomycin)

2. Spesifik siklus, obat nonspesifik-fase efektif hanya jika sel melalui siklus generasi, namun mereka dapat menimbulkan cedera pada titik manapun dari siklus (misal agen alkilasi) 3. Farmakokinetik. Nonspesifik siklus dan spesifik siklus, obat-obat fase nonspesifik umumnya memiliki kurva respon-dosis linier: semakin banyak jumlah obat yang diberikan, semakin besar fraksi sel yang dibunuh. 2. Fase spesifik 1. Spesifik siklus, obat fase-spesifik efektif hanya jika muncul selama fase khusus siklus sel. 2. Farmakokinetik. Spesifik-siklus, obat-obat fase spesifik mencapai batasan dalam kemampuan membunuh-sel, namun efeknya merupakan fungsi kedua waktu dan konsentrasi (Gambar 4.1). Diatas level dosis tertentu, peningkatan berikutnya pada dosis obat tidak menyebabkan lebih banyak sel yang mati. Jika konsentrasi obat dipertahankan selama beberapa waktu, lebih banyak sel memasuki fase letal spesifik dari siklus dan mati. 3. Populasi kinetik. Pertumbuhan tumor bergantung pada ukuran pool proliferasi sel dan jumlah sel yang mati secara spontan. Semakin besar massa tumor, semakin besar persentase sel yang tidak membelah dan yang mati dan semakin lama waktu bagi rata-rata sel untuk membelah. Gambar 4.2 memperlihatkan kurva perumbuhan tumor teoritik (gompertzian). Beberapa ciri kurva berbentuk-sigmoid pada koordinat logaritma adalah sebagai berikut: 1. Angka pertumbuhan (waktu ganda) adalah cepat selama stadium pertumbuhan awal dan eksponensial. Ketika tumor kecil dan tumbuh dengan KEMOTERAPI Created by [email protected] Page22 cepat, sebuah proporsi sel relatif tinggi mengalami pembelahan; yaitu, fraksi pertumbuhan (rasio pembelahan terhadap sel total) adalah tinggi. 2. Fraksi pertumbuhan menurun seiring tumor bertambah besar dan rupanya harus meningkat setelah terapi yang mengurangi volume tumor. Angka pertumbuhan secara nyata stabil karena restriksi ruang, availabilitas nutrisi, dan suplai darah. 3. 1 x 109 sel mewakili 1 g jaringan dan jumlah terkecil sel tumor menuntut dapat dideteksi secara klinis (ekuivalen terhadap massa berdiameter 1 cm yang ditemukan pada film sinar-X atau pada pemeriksaan payudara). Tumor dengan 1012 dan 1013 sel (sekitar 2 – 20 lb kanker) biasanya menyebabkan kerusakan organ vital dan kematian pasien.

4. 50% reduksi massa tumor mewakili hanya 1/3 log pengurangan volume tumor. Sebagai contoh, sebuah massa tumor pada film sinar-X terdiri dari 8 x 1010 sel yang berkurang setengah volumenya dengan kemoterapi masih terdiri dari 4 x 1010 sel. II. Karakteristik biologis sel kanker dapat dieksploitasi untuk menjadikan mereka rentan terhadap terapi obat. Meskipun proliferasi sel maligna terjadi dalam ketiadaan kontrol pertumbuhan internal dan eksternal yang normal, sel-sel kanker bergantung pada mekanisme yang sama seperti pembelahan sel yang ditemukan pada sel normal. Gangguan pada mekanisme tersebut mengarah pada kematian sel didalam kedua jaringan normal dan maligna. 1. Eksploitasi apoptosis pada kanker (lihat Bab I, Biologi Kanker dan Onkogen: Primer, bagian II.A). Sel-sel kanker dengan mekanisme utuh untuk apoptosis dapat dipaksa mengalami apoptosis dengan kerusakan ireversibel pada DNA mereka. Terapi radiasi dan kebanyakan agen antineoplastik sitotoksik membunuh sel kanker dengan dengan merusak sel dan memicu apoptosis. Normalnya, ketika sel induk kanker dirusak, “template” selular untuk produksi fenotip maligna hilang atau rusak; karenanya, sel-sel ini tidak akan digantikan oleh jenis mereka lagi. Hilangnya sel jaringan normal sebagai akibat dari kerusakan DNA memicu proliferasi sel jaringan normal dan penggantian sel yang hilang dalam perilaku membatasi-diri. 2. Eksploitasi pada proliferasi faktor kontrol pada kanker. Pengubah respon biologi telah digunakan terutama untuk merangsang sistem imun sel terpilih, yang kemudian memperlihatkan aktivitas antikanker. Pengubah ini termasuk, interferon, interleukin, dan beberapa faktor pertumbuhan. 3. Ekslpoitasi maturasi abnormal pada sel kanker 1. Langsung bertindak faktor-faktor maturasi menekan sel yang belum lengkap berdiferensiasi menjadi matang sepenuhnya. Teknik ini dicontohkan oleh asam trans retinoat untuk pengobatan leukemia promielositik akut. Agen lainnya seperti vitamin D dan cytocine arabinoside, dapat memicu maturasi beberapa tipe sel induk leukemik secara in vitro. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page23 2. Pemusnahan sel induk dapat meninggalkan populasi sel matur, yang kemudian melengkapi diferensiasinya menjadi jaringan non-maligna matur. Fenoma ini tampak pada temuan sisa massa tumor sel-sel teratoma benigna setelah berhasilnya pengobatan tumor sel germinal. 4. Hambatan angiogenesis: eksploitasi ketergantungan sel-sel kanker untuk memicu pembentukan suplai darah mereka sendiri untuk berproliferasi (lihat Bab 1, Biologi Kanker dan Onkogen: Primer, bagian II.D). Hambatan angiogenesis sedang aktif dikejar sebagai alat untuk pengobatan kanker. 1. Hambatan angiogenesis memiliki potensi dalam mengontrol pertumbuhan tumor dengan membatasi suplai darah tumor, dengan hanya efek terbatas pada revaskularisasi normal.

2. Penetralan efek antiapoptosis faktor pertumbuhan endotel vaskular dapat mencegah akumulasi cacat genetik yang dapat menjadikan kanker lebih agresif seiring berjalannya waktu. 3. Banyak penghambat angiogenesis yang telah diketahui. Beberapa dari agen-agen ini bermanfaat dalam terapi kanker, termasuk pentostatin, interferon, glukokortikoid, dan suramin. Ekstrak kartilago, heparin, dan vitamin D adalah penghambat angiogenesis tumor dalam sistem eksperimental; tak satupun dari agen-agen ini yang terlihat memiliki efektivitas klinis. III. Mekanisme Resistensi Obat 1. Heterogenitas sel tumor. Mutasi gen spontan terjadi dalam subpopulasi sel-sel kanker sebelum mereka terpapar kemoterapi. Beberapa dari subpopulasi ini tahan terhadap obat dan tumbuh menjadi tipe sel pendahulu setelah kemoterapi mengeliminasi batas sel sensitif. Hipotesis Goldie-Coldman mengindikasikan bahwa probabilitas populasi tumor yang terdiri atas sel-sel resisten adalah sebuah fungsi dari jumlah total kemunculan sel. Hipotesis ini menegaskan kemungkinan tinggi akan adanya mutan resisten-obat pada saat presentasi klinis. 2. Resistensi obat tunggal 1. Enzim katabolik. Pemaparan terhadap obat dapat memicu pembentukan enzim katabolik yang menyebabkan resistensi obat. Obat dikatabolisme lebih cepat didalam sel dengan amplifikasi gen oleh DNA pada enzim katabolik spesifik. Contohnya termasuk meningkatnya dihidrofolat reduktase, yang memetabolisme metotreksat; deaminase, yang menonaktifkan cytarabine; dan glutathione (GSH), yang menonaktifkan agen-agen alkilasi. 2. GSH penting untuk sintesis prekursor DNA. Meningkatnya level enzim GSH telah ditemukan pada berbagai kanker dan bukan pada jaringan normal yang mengelilinginya. GSH dan enzimnya mengeruk radikal bebas dan tampaknya memainkan beberapa peranan dalam menonaktifkan agen-agen alkilasi melalui ikatan langsung, peningkatan metabolisme, detoksifikasi, atau perbaikan kerusakan DNA. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page24 3. Resistensi terhadap penghambat topoisomerase dapat berkembang dengan berkurangnya akses obat ke enzim, perubahan struktur atau aktivitas enzim, menningkatnya angka perbaikan DNA, dan sebagai akibat dari aksi protein resistensi multi-obat (lihat bagian C berikut). 4. Protein transpor. Pemaparan terhadap obat dapat memicu produksi transpor protein yang mengarah pada resistensi obat. Sebagai akibatnya, sejumlah kecil obat memasuki sel atau sejumlah besar dibawa keluar sel karena perubahan adaptif dalam transpor membran sel. Contohnya adalah transpor metotreksat dan gen resisten-multiobat.

3. Resistensi multi-obat. Resistensi pada banyak agen, khususnya antimetabolit, dapat diakibatkan perubahan mutasional unik pada agen tersebut. Dalam kasus lainnya, perubahan mutasional tunggal setelah pemaparan terhadap obat tunggal dapat menyebabkan resistensi yang tampaknya tidak berhubungan dengan agen kemoterapeutik. 1. Gen P-170 dan mdr-I. Proses resistensi multiobat tampaknya terjadi sebagai akibat induksi atau amplifikasi gen mdr-I. Produk gen adalah membran glikoprotein 170-dalton (P-170), yang berfungsi sebagai pompa dan dengan cepat mengekspor kimia hidrofobik keluar dari sel. P-170 adalah produk sel normal dengan resistensi menetap terhadap kemoterapi, termasuk sel-sel ginjal, kolon, dan adrenal. Membran glikoprotein P-170 dapat diinduksi dan menengahi penghabisan alkaloid vinka, antrasiklin, aktinomisin D, epipodofilotoksin, dan kolkisin. Ketika terpapar oleh salah satu obat-obat ini, sel menjadi resisten terhadap obat lainnya namun tetap sensitif terhadap obat dari kelas lainnya (misal agen alkilasi atau antimetabolit. CCB (misal verapamil), amiodarone, kuinidin, siklosporin, fenotiazin, dan agen-agen lainnya telah dipelajari untuk kemampuan mereka membalik atau menghambat efek P-170. 2. Hilangnyan apoptosis sebagai mekanisme resistensi obat. Semua sel, termasuk sel kanker, harus memiliki mekanisme utuh untuk replikasi dan perbaikan untuk mencegah hilangnya informasi yang penting untuk kelangsungan hidup. Pada ketiadaan apoptosis utuh, sel-sel kanker dapat terus melalui pembelahan sel sekuensial dan mengakumulasi nukleotida yang tidak-cocok dan mutasi DNA progresif. Hilangnya apoptosis dimanifestasi dengan meningkatnya aneuploidi yang selalu dilihat sebagai kanker yang menjadi lebih agresif dan dengan frekuensi mutasi yang sangat tinggi pada gen supresor p53. a. p53 adalah protein supresor tumor dan merupakan penginduksi apoptosis poten didalam sel yang kerusakan DNA-nya telah terjadi. Agen perusak-DNA menyebabkan peningkatan level p53 didalam sel normal. Ketika sel terpapar oleh agen yang merusak DNA, p53 menyebabkan tahanan siklus sel dalam fase diam (G1 dan G2), mencegah progresi ke fase sintetik DNA (S). Fungsi p53 ini diduga penting dalam melestarikan integritas genom selular. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page25 p53 tipe-liar menekan penyelenggara gen mdr-I, sementara mutan protein p53 dapat merangsang penyelenggaranya. Mutasi pada gen p53 terjadi pada lebih dari 50% tumor manusia. Berbagai tumor yang mengekspresikan mutan p53 atau menghapus p53 resisten terhadap jangakauan luas agen-agen antikanker. Disregulasi jalur p53 bisa jadi sebuah mekanisme mencolok resistensi obat akibat produksi berlebihan produk gen yang bertanggung jawab memasuki fase-S dan pertumbuhan sel cepat. b. Bcl-2 merupakan supresor poten kematian sel apoptotik. Permutasi ekspresi Bcl-2 (atau gen yang berhubungan) dapat menyebabkan baik represi ataupun promosi apoptosis yang dipicu oleh sinar-g atau agen-agen kemoterapi. Mekanisme proliferasi abnormal lain pada sel-sel kanker dapat menyebabkan

bacat genetik yang menyebabkan mutasi dan hilangnya fungsi gen yang bertanggungjawab untuk apoptosis. c. Aktivasi NF-kB (faktor nuklear-kappa B) mengakibatkan supresi poten dari apoptotik potensial sejumlah stimuli eksternal, termasuk berbagai sitokin, TNF-a, kemoterapi, sinar-X dan sinar-g (dan sebaliknya). Hubungan antara status p53 , NF-kB, Bcl-2, dan sensitivitas kemoterapi adalah kompleks. IV . Penggunaan klinis agen-agen sitotoksik 1. Indikasi. Kemoterapi digunakan pada beberapa keadaan berikut: 1. Untuk mengobati malignansi tertentu (lihat bagian IV.C.1) 2. untuk mengurangi gejala pada pasien dengan kanker diseminata ketika keuntungan pengobatan potensial memperluas efek samping pengobatan 3. Untuk mengobati pasien asimtomatik pada keadaan berikut ini: 1. Ketika kanker agresif dan diobati (misal leukemia akut, kanker paru small cell) 2. Ketika pengobatan terbukti menurunkan angka kekambuhan dan peningkatan interval bebas-penyakit atau peningkatan ketahanan hidup absolut (stadium C karsinoma kolon, stadium I atau II karsinoma payudara, sarkoma osteogenik) 4. Untuk mengizinkan pembedahan kurang-merusak dengan pertama kali mengobati dengan kemoterapi saja atau dalam kombinasi dengan RT (sarkoma dan karsinoma anus, payudara, esofagus, dan laring) 2. Kontraindikasi. Agen-agen kemoterapi secara relatif atau secara absolut dikontraindikasikan pada situasi berikut: 1. Jika fasilitas tidak mencukupi untuk mengevaluasi respon pasien terhadap terapi dan mengawasi dan mengatur reaksi toksik KEMOTERAPI Created by [email protected] Page26 2. Ketika pasien tidak mungkin bertahan lebih lama dibandingkan bahkan jika penyusutan tumor dapat dicapai 3. Ketika pasien tidak mungkin bertahan cukup lama untuk mendapat keuntungan dari obat (misal pasien yang sangat lemah) 4. Ketika pasien asimtomatik dengan pertumbuhan-lambat, tumor yang tidak dapat sembuh, dimana kasus kemoterapi harus ditunda sampai gejala membutuhkan keringanan.

3. Respon tumor terhadap kemoterapi 1. Dapat sembuh. Tumor yang secara potensial dapat sembuh dengan kemoterapi termasuk berikut: 1. Kanker kanak-kanak (50% atau lebih): leukemia limfositik akut, limfoma non-Hodgkin, tumor Wilm, sarkoma Ewing, retinoblastoma, rabdomiosarkom 2. Limfoma Hodgkin dan limfoma agresif tertentu (50% atau lebih) 3. Karsinoma testis (75% atau lebih) 4. Koriokarsinoma pada wanita (90% atau lebih) 5. Leukemia akut dewasa, karsinoma ovarium (15% – 20%) 2. Memperbaiki ketahanan-hidup. Tumor yang dengan kemoterapi memberikan perbaikan penting pada ketahanan hidup namun jarang kuratif termasuk berikut ini: 1. Neuroblastoma (pada kanak-kanak) 2. Limfoma non-Hodgkin agresif 3. Kanker paru small cell 4. Karsinoma payudara 5. Sarkoma osteogenik 3. Peringanan. Kemoterapi secara penting meringankan gejala dari beberapa tumor, meskipun efek pengobatan pada keberlangsungan hidup tidak diketahui atau tidak berarti. Contoh-contohnya adalah sebagai berikut: 1. Limfoma non-Hodgkin (stadium rendah atau menengah) 2. Leukemia kronik 3. Mieloma multipel KEMOTERAPI Created by [email protected] Page27 4. Karsinoma prostat 5. Kanker kelenjar endokrin

4. Respon kadang-kadang. Tumor dimana kemoterapi terkadang menghasilkan respon dan, dalam beberapa kasus, perbaikan menengah ketahanan hidup pada pengeluaran toksisitas menengah sampai berat termasuk berikut ini: 1. Sarkoma jaringan lunak 2. Kanker otak 3. Karsinoma paru non-oat cell 4. Karsinoma kepala dan leher 5. Karsinoma sel transisional (kandung kemih) 6. Melanoma maligna (dengan keterlibatan kulit atau nodus limfatikus) V. Hipotesis log kill Dari pengetahuan mengenaik kinetik sel dasar, terdapat beberapa konsep konsep kemoterapi yang terbukti bermanfaat dalam desain regimen kemoterapi. Pada percobaan sistem tumor di hewan, survival hewan secara proporsional berbanding terbalik dengan jumlah sel yang diimplantasikan atau dengan ukuran tumor pada saat terapi dimulai. Terapi yang dimulai segera setelah tumor diimplantasikan atau pada saat tumor berukuran subklinis akan lebih banyak sembuh dibanding bila terapi dimulai saattumor sudah terlihat secara klinis dan ukurannya besar. Obat kemoterapi bekerja berdasarkan kinetik orde pertama (first order kinetic); dimana obat akan membunuh fraksi sel secara konstan, dan bukan membunuh sejumlah sel secara konstan. Konsep ini memiliki implikasi konseptual pada pengelolaan kanker. Sebagai contoh, paparan tunggal obat antineoplasma pada sel tumor akan membunuhsel sebanyak 2- hingga 5- log. Dengan beban massa tumor sebanya 1012 sel (1kg), kemoterapi dosis tunggal tidak efektif dalam menyembuhkan. Hal ini menunjukkan perlunya pemberian kemoterapi secara intermiten untuk mendapatkan magnitudo jumlah sel yang terbunuh untuk menyebabkan regresi tumor dan penyembuhan. Hal ini juga merupakan dasar dari penggunaan kombinasi obat kemoterapi. Tingkat kesembuhan akan meningkat secara signifikan jika ukuran tumor kecil, tetapi massa yang terdiri dari 101 hingga 104 sel terlalu kecil untuk dideteksi secaraklinis. Hal ini merupakan dasar dalam memberuka kemoterapi adjuvan pada fase awal dari penyakit ini saat metastasis yang subklinis diperkirakan telah terjadi pada pasien. VI. Kombinasi kemoterapi Kombinasi obat sering lebih efektif dalam memproduksi respon dan memperpanjang hidup daripada obat yang sama digunakan secara berurutan. Kombinasi cenderung lebih efektif daripada agen tunggal untuk beberapa alasan. KEMOTERAPI Created by [email protected]

Page28 A. Alasan untuk efektivitas kombinasi Pencegahan klon resisten.Jika 1 di 10 5 sel yang resisten terhadap obat A dan 1 dari 10 5 sel yang resisten terhadap obat B, ada kemungkinan bahwa mengobati tumor makroskopik (yang umumnya akan memiliki lebih dari 10 9 sel) dengan masing-masing agen tunggal akan mengakibatkan beberapa klon sel yang resisten terhadap obat itu. Jika, setelah pengobatan dengan obat A, klon resisten telah berkembang ke ukuran makroskopik (jika frekuensi mutan yang sama berlangsung selama obat B), resistensi terhadap agen B juga akan muncul. Jika kedua obat yang digunakan pada awal terapi atau secara berurutan dekat, namun, kemungkinan sel menjadi resisten terhadap kedua obat (termasuk, untuk sesaat, situasi resistensi obat pleiotropic) hanya 1 dalam 10 10. Oleh karena itu, kombinasi memberikan keuntungan yang cukup terhadap munculnya klon resisten. Peracikan masalah yang sudah ada klon resisten adalah resistensi yang berkembang melalui mutasi spontan tanpa adanya paparan obat. Penggunaan beberapa obat dengan mekanisme aksi independen atau kombinasi non resisten silang (serta penggunaan operasi atau radioterapi untuk menghilangkan tumor makroskopik) secara teoritis meminimalkan kemungkinan untuk hasil dari klon tahan dan meningkatkan kemungkinan remisi atau penyembuhan. Sitotoksisitas untuk fase istirahat dan fase sel membelah. Kombinasi obat yang spesifik siklus sel (fase nonspesifik) atau siklus sel spesifik dengan obat yang siklus sel fase tertentu dapat membunuh sel-sel yang membelah perlahan serta mereka yang aktif membelah. Penggunaan obat siklus sel spesifik juga dapat membantu merekrut sel-sel menjadi fase yang lebih aktif membelah, yang mengakibatkan mereka menjadi lebih sensitif terhadap agen siklus sel fase tertentu. Peningkatan efek Biokimia Kombinasi obat individual yang efektif yang mempengaruhi jalur biokimia yang berbeda atau langkah-langkah dalam jalur tunggal dapat meningkatkan satu sama lain.Hal ini mungkin berlaku untuk beberapa agen baru dimana memblokir lebih dari satu target molekul dalam interaksi antar jalur transduksi sinyal dapat memperbesar gangguan proliferasi sel dibandingkan dengan masing-masing agen tunggal saja. Kombinasi dari agen aktif dengan agen tidak aktif dapat berpotensi mengakibatkan efek menguntungkan dengan beberapa mekanisme, namun memiliki keterbatasan utilitas klinis. Peningkatan intraseluler dalam obat atau metabolit aktif, baik itu peningkatan influx atau penurunan efflux misalnya inhibitor KEMOTERAPI Created by [email protected] Page29 kalsium kanal dengan beberapa agen terpengaruh oleh resistensi multidrug [MDR] karena ekspresi Pglikoprotein Mengurangi metabolisme inaktivasi obat (misalnya, penghambatan inaktivasi cytidine deaminase dari ara-C dengan tetrahydrouridine) Gabungan penghambatan enzim tunggal atau reaksi (misalnya, leucovorin meningkatkan penghambatan fluorouracil dari sintetase timidilat) Peningkatan kerja obat dengan menghambat metabolit bersaing (misalnya, N-phosphonoacetyl-Laspartic acid

penghambatan sintesis de novo pirimidin dengan penggabungan peningkatan resultan dari 5fluorouridine triphosphate menjadi RNA) Akses Spesifik. Kombinasi dapat digunakan untuk menyediakan akses ke tasrget khusus untuk alasan seperti kelarutan obat atau afinitas jaringan khusus untuk jenis obat tertentu. Menyelamatkan. Kombinasi dapat digunakan di mana satu agen menyelamatkan sel host dari efek racun dari obat lain (misalnya, administrasi leucovorin setelah dosis tinggi metotreksat). B. Prinsip seleksi agen Ketika memilih agen yang tepat untuk digunakan dalam kombinasi, prinsip-prinsip berikut harus diperhatikan: Pilih obat individual aktif. Jangan menggunakan kombinasi di mana satu agen tidak aktif ketika digunakan sendiri kecuali ada alasan yang jelas, biokimia atau farmakologis tertentu untuk melakukannya, misalnya, dosis tinggi metotreksat diikuti oleh penyelamatan leucovorin atau leucovorin diikuti oleh fluorouracil. Prinsip ini mungkin tidak berlaku untuk penggunaan gabungan dari agen kemoterapi dengan pengubah respon biologis atau agen ditargetkan molekul karena kooperatititas kemoterapi dan obat ini tidak mungkin tergantung pada efek sitotoksik independen dari agen-agen nonclassic. Bila memungkinkan, pilihlah obat di mana toksisitas doselimiting berbeda kualitatif atau waktu terjadinya. Seringkali, bagaimanapun, dua atau lebih agen yang memiliki toksisitas sumsum harus digunakan, dan pemilihan dosis aman dari masing-masing sangat penting. Sebagai titik awal, dua obat sitotoksik dalam KEMOTERAPI Created by [email protected] Page30 kombinasi biasanya bisa diberikan pada dua-pertiga dari dosis yang digunakan saat obat diberikan sendiri. Setiap kali kombinasi obat baru dicoba, evaluasi yang cermat toksisitas baik diharapkan dan tak terduga harus dilakukan. Hasil yang tidak diharapkan seperti cardiotoxicity peningkatan kombinasi trastuzumab dengan doxorubicin dapat terjadi, dan kasus yang terakhir ini telah menghalangi penggunaan agen-agen ini bersama-sama. Pilih agen untuk kombinasi yang ada rasionalitas biokimia atau farmakologis. Sebaiknya, pemikiran ini telah diuji dalam suatu sistem tumor hewan dan dalam sistem model yang sesuai, dan kombinasi telah ditemukan untuk menjadi lebih baik dari agen baik saja. Berhati-hati ketika mencoba untuk memperbaiki keberhasilan pada kombinasi dua obat dengan menambahkan obat, ketiga, keempat, atau kelima secara bersamaan. Meskipun pendekatan ini mungkin bermanfaat, dua hasil yang tidak diinginkan dapat dilihat: Tingkat intoleransi toksisitas yang menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang berlebihan Efek antitumor berkurang atau tidak berbeda

karena kebutuhan untuk mengurangi dosis obat yang paling efektif untuk tanggapan antitumor tingkat bawah yang tidak terlihat, meskipun keuntungan teoritis kombinasi. Oleh karena itu, penambahan setiap agen baru untuk kombinasi harus dipertimbangkan dengan hati-hati, prinsip-prinsip terapi kombinasi diikuti, dan uji klinis terkontrol dilakukan untuk membandingkan efikasi dan toksisitas dari setiap regimen baru dengan sebuah program (standar) perawatan yang lebih mapan . C. Efektivitas Klinis Kombinasi Kombinasi obat-obatan telah menunjukkan lebih baik dari agen tunggal untuk mengobati banyak, tapi tidak semua, kanker pada manusia. Manfaat kelangsungan hidup kombinasi obat dibandingkan dengan obat yang sama digunakan secara berurutan telah ditandai pada penyakit seperti leukemia nonlymphocytic akut limfositik dan akut, limfoma Hodgkin, Non-Hodgkin limfoma dengan perilaku yang lebih agresif (kelas menengah dan tinggi), payudara karsinoma, anaplastik karsinoma sel kecil paru-paru, karsinoma kolorektal, karsinoma ovarium, dan karsinoma testis. Manfaatnya kurang penting dalam kanker seperti Non-sel kecil karsinoma paru-paru, Non-Hodgkin lymphoma dengan prognosis yang menguntungkan, karsinoma kepala dan leher, karsinoma pankreas, dan melanoma, meskipun ada laporan untuk masing-masing tumor di mana kombinasi yang baik dalam satu hal atau lain dari agen tunggal. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page31 VII. Resistensi terhadap agen antineoplastik Resistensi terhadap kemoterapi antineoplastik merupakan karakteristik gabungan dari obat tertentu, tumor tertentu, dan host tertentu, dimana obat ini tidak efektif dalam mengendalikan tumor tanpa toksisitas yang berlebihan. Resistensi tumor terhadap suatu obat adalah kebalikan dari selektivitas obat untuk tumor itu. Masalah untuk onkologi medis atau farmakolog bukan hanya untuk menemukan agen yang sitotoksik tetapi untuk menemukan satu yang selektif membunuh sel-sel neoplastik sambil menjaga sel inang penting dan fungsi mereka. Kalau bukan karena masalah resistensi kanker manusia untuk agen antineoplastik atau, sebaliknya, kurangnya selektivitas agen-agen, kemoterapi kanker akan sama dengan kemoterapi antibakteri di mana pemberantasan lengkap infeksi secara teratur diamati. Seperti keadaan utopis kemoterapi kanker belum tercapai untuk kanker manusia yang paling. Masalah resistensi dan cara untuk mengatasi atau bahkan mengeksploitasi tetap bidang minat utama untuk onkologi, farmakolog, dan biologi sel. Gambaran reduksionis glosses atas fakta bahwa masing-masing faktor merupakan konsekuensi dari karakteristik genetik yang kompleks dan perubahan dari sel kanker itu berkembang. Resistensi terhadap agen kemoterapi antineoplastik dapat berupa alami atau diperoleh. Resistensi alami mengacu pada unresponsiveness awal tumor terhadap obat yang diberikan, dan resistensi yang diperoleh mengacu pada unresponsiveness yang muncul setelah perawatan awalnya berhasil. Ada tiga kategori dasar dari resistensi terhadap kemoterapi: kinetik, biokimia, dan farmakologi.

A. Kinetika sel dan resistensi Resistensi berdasarkan kinetika populasi sel berhubungan dengan spesifisitas siklus dan fase, pertumbuhan fraksi dan implikasi dari faktor-faktor ini untuk tanggap terhadap agen tertentu, dan jadwal pemberian obat. Sebuah masalah tertentu dengan tumor banyak manusia adalah bahwa mereka berada dalam fase pertumbuhan dataran tinggi dengan fraksi pertumbuhan kecil. Faktor ini membuat banyak sel-sel sensitif terhadap antimetabolites dan relatif tidak responsif terhadap banyak agen kemoterapi lain. Strategi untuk mengatasi resistensi karena kinetika sel meliputi: Mengurangi massa tumor dengan pembedahan atau radioterapi Menggunakan kombinasi untuk memasukkan obat yang mempengaruhi populasi istirahat (dengan banyak sel G 0) Penjadwalan obat untuk mencegah melarikan diri fase atau untuk menyinkronkan populasi sel dan meningkatkan sel membunuh KEMOTERAPI Created by [email protected] Page32 B. Biokimia penyebab resistensi Resistensi dapat terjadi karena alasan biokimia termasuk ketidakmampuan tumor untuk mengubah obat menjadi bentuk aktifnya, kemampuan tumor untuk menonaktifkan obat, atau lokasi tumor di sebuah situs di mana substrat yang hadir yang melewati blokade dinyatakan mematikan. Bagaimana sel-sel menjadi resisten hanya sebagian dipahami. Ada dapat menurunkan serapan obat, meningkat efflux, perubahan tingkat atau struktur dalam target tracellular, berkurang aktivasi atau inaktivasi tercellular peningkatan obat, atau meningkat laju perbaikan DNA yang rusak. Dalam satu Pre B-sel leukemia garis sel, bcl-2 berlebih atau penurunan ekspresi dari homolog Bax membuat sel resisten terhadap beberapa agen kemoterapi. Karena bcl-2 blok apoptosis, telah diusulkan bahwa blok overekspresi nya kemoterapiinduksi apoptosis. Keterkaitan antara mutasi p53, HER2, dan sejumlah onkogen lain dan gen supresor tumor dan ketahanan terhadap efek sitotoksik radioterapi, agen kemoterapi, hormonal, dan biologis, ketika lebih baik dipahami, mungkin lebih pemahaman kita tentang resistensi dan memberikan strategi terapi baru. Resistensi multidrug (MDR), juga disebut resistensi obat pleiotropic, adalah fenomena dimana pengobatan dengan satu agen menghasilkan resistensi tidak hanya bahwa obat dan lain-lain dari kelasnya namun juga ke beberapa agen terkait lainnya. MDR umumnya dimediasi oleh perubahan mekanisme efflux obat tergantung energi yang menghasilkan konsentrasi obat rendah dalam tracellular. Dengan jenis MDR, overekspresi protein transport membran yang disebut P-glikoprotein (P berarti pleiotropic atau permeabilitas) yang diamati umumnya. Protein MDR lainnya adalah yang ditemukan di jalur kanker paru-paru manusia dan protein resistensi paru-paru. Protein ini tampaknya memiliki perbedaan ekspresi dalam set yang berbeda dari neoplasma. Obat yang efektif dalam membalikkan resistensi terhadap P-glikoprotein tidak membalikkan protein MDR lainnya. Kombinasi kemoterapi dapat mengatasi hambatan biokimia dengan meningkatkan jumlah obat aktif dalam tracellularly sebagai akibat dari interaksi biokimia atau efek obat pada transportasi melintasi membran sel. Calcium channel

blockers, antiaritmia, siklosporin A analog (misalnya, PSC-833, turunan dari nonimmunosuppressive D siklosporin), dan agen lainnya telah ditemukan untuk memodulasi efek MDR in vitro, namun efek menguntungkan terbatas telah diamati secara klinis. Penggunaan agen kedua untuk menyelamatkan sel-sel normal juga dapat mengizinkan penggunaan dosis tinggi agen pertama, yang dapat mengatasi resistensi yang disebabkan oleh rendahnya tingkat konversi ke metabolit aktif atau tingkat tinggi dari inaktivasi. Cara lain untuk mengatasi resistensi adalah mengikuti dosis mematikan-sumsumg kemoterapi melalui pos-terapi infus sel induk yang diperoleh dari darah perifer atau sumsum tulang. Teknik ini efektif untuk pengobatan limfoma, leukemia granulocytic kronis, multiple myeloma, dan kanker lainnya.Sebuah teknik yang lebih luas berlaku mungkin untuk menggabungkan kemoterapi dosis tinggi dengan faktor pertumbuhan sel darah, misalnya, granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) dan granulocyte macrophage colonyKEMOTERAPI Created by [email protected] Page33 stimulating factor (GMCSF) atau oprelvekin (interleukin [IL ] -11) untuk merangsang platelet. Agen sumsum-pelindung dan sumsum-stimulating ini dan lainnya yang digunakan semakin dan mungkin en Hance efektivitas kemoterapi dalam pengobatan beberapa jenis kanker.Dosis tinggi terapi dibahas lebih luas di Bab 5. C. farmakologis menyebabkan resistensi Resistensi jelas untuk kemoterapi kanker dapat disebabkan suplai darah yang buruk tumor, penyerapan yang buruk atau tidak menentu, ekskresi meningkat atau katabolisme, dan interaksi obat, semua mengarah ke tingkat darah yang tidak memadai dari obat. Sebenarnya, hasil ini tidak tahan benar, tetapi untuk tingkat bahwa tingkat darah tidak cukup dihargai oleh dokter, resistensi tampaknya hadir.Variasi dari pasien ke pasien pada dosis ditoleransi tertinggi telah menyebabkan skema modifikasi dosis yang memungkinkan eskalasi dosis ketika toksisitas th rejimen kemoterapi e sangat minim atau tidak ada serta pengurangan dosis saat toksisitas besar.Peraturan ini sangat penting untuk beberapa agen kemoterapi dimana dose kurva respon curam atau untuk pasien yang memiliki metabolisme gen obat tically diubah, seperti dapat terjadi dengan irinotecan.Pemilihan dosis yang tepat atas dasar prediksi perilaku farmakologis sangat penting untuk beberapa agen, tidak hanya untuk menghindari toksisitas yang serius, tetapi juga untuk mengoptimalkan efektivitas. Hal ini telah berhasil diterapkan untuk pemilihan dosis carboplatin dengan memprediksi x waktu produk konsentrasi (daerah di bawah kurva) berdasarkan bersihan kreatinin pasien individu. Benar farmakologis resistensi disebabkan oleh transportasi yang buruk dari Tuan-tuan ke dalam jaringan tubuh tertentu dan sel-sel tumor.Sebagai contoh, sistem saraf pusat (SSP) adalah situs yang banyak obat tidak mencapai baik. Karakteristik beberapa obat mendukung transportasi ke SSP, termasuk kelarutan lipid tinggi dan berat molekul rendah. Untuk tumor yang berasal dari SSP atau bermetastasis sana, obat

pilihan harus orang-orang yang mencapai konsentrasi antitumor yang efektif dalam jaringan otak dan yang juga efektif terhadap jenis sel tumor dirawat. Prinsip dari kemoterapi Sinar Page, DO, P h D, dan Chris Takimoto, MD, P h D Menggunakan kanker kemoterapi yang efektif membutuhkan sebuah pemahaman prinsip-prinsip dari tumor biologi, selular kinetika, farmakologi, dan resistensi obat. Terima kasih untuk pengembangan baru, agen kemoterapi yang efektif, ditambah dengan bertambahluasnya pengetahuan kami tentang administrasi dan kombinasi agen ini, kita sekarang dapat menyembuhkan hampir 20% dari semua kasus baru kanker melalui kemoterapi saja. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page34 Bab ini berfokus pada prinsip-prinsip yang tanggung jawab untuk pengembangan regimen kombinasi kemoterapi modern. Diskusi ini diikuti oleh deskripsi kelas-kelas utama obat-obatan kemoterapi dan mekanisme aksinya. Kinetika Seluler Ilmu Cytokinetic menampilkan kinetika pertumbuhan selular yang menetapkan karakteristik pertumbuhan tumor dan, di sebagian, menjelaskan perilaku biologis dan heterogenitas dari tumor. Siklus Sel Normal Inheren prinsip-prinsip cytokinetic adalah konsep siklus sel. Sel anak sebagai hasil dari mitosis yang terdiri dari tiga sub-populasi: (1) sel tidak membelah dan pada proses akhir diferensiasi, (2) sel yang yang berproliferasi secara terus-menerus, dan (3) sel yang beristirahat tapi bias jadi masuk ke siklus sel (yaitu, stem sel). Ketiga populasi ada serentak di tumor. Siklus sel terdiri dari empat fase yang mana sel mempersiapkan untuk dan efek mitosis. Sel yang siap untuk membelah lagi masuk G 1 fase. Proses sintetis selular pertama terjadi untuk mempersiapkan sel masuk sintesis DNA (S) fase. Sinyal protein spesifik mengatur siklus sel dan mengizinkan replikasi genom dimana itu kandungan DNA menjadi tetraploid (4n). Setelah akhir S fase, sel masuk fase istirahat kedua, G 2 fase, sebelum menjalani mitosis. Sel selanjutnya masuk mitosis (M) fase, yang mana kromosom terkondensasi dan terpisah dan sel terbelah, menghasilkan dua anak sel. Kemoterapi agen bisa digolongkan menurut fase siklus sel yang mana mereka aktif (Tabel 1). Agen selsiklus-fase-nonspesifik (Misalnya, alkylating agen) memiliki sebuah kurva linier dosis-respons; bahwa dengan lebih besar dosis obat, lebih besar juga fraksisel terbunuh. Bagaimanapun juga, sel-siklus-fase

spesifik obat-obatan memiliki sebuah plateau dengan responkemampuan membunuh sel, dan sel terbunuh akan tidak meningkatkan dengan peningkatan lebih lanjut dosis obat . TABEL 1: Cell-siklus-fase spesifik obat-obatan S fase yang bergantung M fase yang bergantung Antimetabolites Vinca alkaloid yang Capecitabine Vinblastine Sitarabin Vincristine Doksorubisin Vinorelbine Fludarabine Podophyllotoxins Floxuridine Etoposid Fluorouracil Teniposide Gemcitabine Taxanes HU Docetaxel Mercaptopurine Paclitaxel Metotreksat G 2 fase yang bergantung Prednisone Bleomycin Prokarbazin Irinotecan Thioguanine Mitoxantrone Topotecan KEMOTERAPI Created by [email protected] Page35 G 1 fase yang bergantung Asparaginase Kortikosteroid

sebuah Memiliki terbesar efek di S tahap dan mungkin terlambat G 2 fase; sel blokade atau kematian, Namun, terjadi di awal mitosis. Diadaptasi, dengan izin, dari Dorr RT, Von Hoff DD (Eds): The Kanker Kemoterapi Handbook, 2 ed, p 5. Timur Norwalk, Connecticut, Appleton & Lange, 1993. Tumor kinetika Laju pertumbuhan dari tumor adalah refleksi proporsional dari sel yang aktif membelah (fraksi pertumbuhan), panjang siklus sel (waktu penggandaan), dan itu laju kematian sel. Variasi dari tiga faktor ini tanggung jawab variabel laju pertumbuhan tumor yang dapat diamati antara tumor dari perbedaan histologi, baik antara tumor primer dan metastasis. Karakteristik tumor menunjukkan sebuah pertumbuhan kurva sigmoid berbentuk Gompertzian, yang mana waktu penggandaan tumor bervariasi dengan ukuran tumor. Tumor tumbuh paling cepat pada volume tumor kecil. Setelah tumor menjadi lebih besar, pertumbuhan melambat berdasarkan pada sebuah kompleks proses tergantung pada kematian sel dan suplay darah dan oksigen tumor. Untuk memiliki peluang terbaik dalam menyembuhkan, kemoterapi harus mencapai fraksi sel terbunuh dengan model logaritmik (yaitu, 1-log-membunuh 90% sel, 2-log-membunuh 99% sel). Dari konsep ini, model kemoterapi dikembangkan dengan memanfaatkan pergantian terapi non-resisten silang, pendekatan induksi-intensifikasi, dan regimen kemoterapi adjuvant. Prinsip kombinasi kemoterapi Menggunakan prinsip kinetis, set pedoman untuk merancang regimen kombinasi kemoterapi modern rejimen dicapai. Kombinasi kemoterapi menyempurnakan tiga tujuan penting yang tidak mungkin dengan terapi agen-tunggal: (1) Mencapai sel terbunuh maksimum dalam rentang toksisitas yang ditoleransi oleh host untuk setiap obat; (2) menawarkan rentang yang lebih luas dari line sel resisten dalam populasi tumor heterogen; dan (3) mencegah atau memperlambat itu pengembangan line sel resistan baru terhadap obat. Seleksi obat-obatan untuk regimen kombinasi Menurut prinsip-prinsip yang telah ditetapkan sebagai petunjuk pemilihan obat dalam regimen kombinasi: Obat-obatan diketahui aktif sebagai agen tunggal harus terpilih untuk kombinasi. Terutama, obat-obatan menyebabkan remisi yang lengkap harus disertakan. KEMOTERAPI Created by [email protected] Page36

Obat-obatan dengan mekanisme aksi berbeda harus untuk mencapai efek sinergis atau additive pada tumor. Obat-obatan dengan berbeda batas dosis toksisitas harus dikombinasikan untuk memberikan dosis terapeutik penuh atau hampir penuh setiap obat. Obat-obatan harus digunakan dalam jadwal dan dosis optimalnya. Obat-obatan harus diberikan dalam interval yang konsisten. Interval bebas pengobatan antara siklus harus waktu terpendek mungkin untuk pemulihan jaringan normal yang paling peka. Obat-obatan dengan pola resistensi berbeda harus dikombinasikan untuk meminimalkan resistensi silang. Terminologi yang digunakan dalam menggambarkan kemoterapi Kemoterapi diberikan dengan variasi jadwal pengobatan dirancang menurut intensitas dan tanggapan terapi. Definisi kemoterapi umumnya berdasarkan pada tujuan yang dicapai dari tujuan terapeutik tertentu sebagai dijelaskan di Tabel 2. Definisi respon Tumor bias tergolong menurut kepekaannya terhadap kemoterapi. Respon kemoterapi didefinisikan tepat sebagai respon lengkap, respon antara, tanggapan minimal (Stable disease), dan progression. Respon lengkap adalah tidak tampaknya semua bukti adanya penyakit dan tidak tampaknya penyakit baru untuk selang waktu ditentukan(Biasanya 4 minggu). Respon sebagian adalah berkurangnya paling sedikit 50% jumlah produk dari dua diameter terpanjang dari semua lesi, dipertahankan hingga paling sedikit satu kali terapi, dengan tidak tampaknya penyakit baru. Respon minimal adalah respon apa pun yang kurang dari respon sebagian dan biasanya tidak dilaporkan dalam uji klinis. Progression adalah adanya pertumbuhan penyakit atau tampaknya penyakit baru selama kemoterapi. TABEL 2: Terminologi digunakan di menggambarkan kemoterapi Induksi: Dosis tinggi, biasanya kombinasi, kemoterapi diberikan dengan maksud menginduksi respon lengkap ketika memulai regimen kuratif . Istilah ini biasanya diterapkan untuk keganasan hematologi tapi berlaku sama untuk padat tumor. Konsolidasi Pengulangan induksi rejimen pada pasien yang mencapai remisi lengkap setelah induksi, dengan maksud meningkatkan laju menyembuhkan atau memperpanjang remisi. Intensifikasi: Kemoterapi setelah remisi lengkap dengan dosis lebih tinggi dari agen yang sama digunakan untuk induksi atau agen berbeda dengan dosis tinggi dengan maksud meningkatkan laju menyembuhkan atau durasi remisi. KEMOTERAPI Created by [email protected]

Page37 Pemeliharaan: Jangka panjang, dosis rendah, tunggal atau kombinasi kemoterapi pada pasien yang mencapai remisi lengkap, dengan maksud menunda pertumbuhan kembali sisa sel tumor. Adjuvant: Terapi singkat dengan dosis tinggi, biasanya kombinasi kemoterapi pada pasien yang tidak terbukti adanya sisa kanker setelah operasi atau radioterapi, diberikan dengan itu maksud dari menghancurkan sejumlah kecil sisa sel tumor. Neoadjuvant: Adjuvant kemoterapi diberikan di pra operasi atau periode perioperatif. Paliatif: Kemoterapi diberikan untuk mengontrol gejala atau memperpanjang hidup pasien yang tidak mungkin disembuhkan. Salvage: Berpotensi kuratif, dosis tinggi, biasanya kombinasi, rejimen diberikan pada pasien yang gagal atau mengulang setelah regimen kuratif yang berbeda. Dari: Yarbro J: Para ilmiah dasar dari kanker kemoterapi, di Perry MC (Ed): The Kemoterapi Sourcebook, p 12. Baltimore, MD, Lippincott Williams dan Wilkins, 1996. Dosis intensitas Prinsip-prinsip kinetik meramalkan, untuk kanker yang sensitif obat, faktor yang membatasi kapasitas untuk menyembuhkan adalah dosis yang sesuai. Pengurangan dosis terkait dengan mengurangi laju penyembuhan sebelum pengurangan bermakna dalam laju remisi lengkap yang terjadi. Sebuah dosis berkurang sekitar 20% bisa memicu kerugian hingga 50% dari laju penyembuhan. Sebaliknya, meningkatkan dua kali lipat bisa terkait dengan peningkatan 10 - lipat (1-log) peningkatan tumor sel terbunuh dalam model hewan. KEPUSTAKAAN De Vita V.T. Jr : Principles of Cancer Management : Chemoterapy, in De Vita V.T.Jr. Hellman S, Rosenberg.S.A., : Cancer: Principles and Practice of Oncology,5 th edition. Daly J.M, Bertagnolli , De Cosse JJ, Morton D.L : Oncology in Schwartz: Principles of Surgery.6 th Ed. Mc Graw-Hill,New York, 1999. I Dewa G , Dasar - Dasar Kemoterapi, Onkologi Klinik,UPF Bedah FK UNAIR , RSUD Dr.Sutomo ,Surabaya. Lippincott WA, et.al, Handbook of Cancer 7Ed : Editor : Roland T. Skeel MD, Toledo, Ohio :, 2009 Diposting oleh Roy Y Widhiarto di 6:42 PM