Farmacoci..

Company Presentation

Farmacologia

Strategy and Business Profª Espc. Amanda R. Ganassin May, 2009 Agosto/2009

FASE I

FASE II

FARMACÊUTI CA

FARMACOCINÉTIC FARMACODINÂM A ICA

Fármaco disponível para absorção

DOSE

Desintegraç  ão Dissolução

FASE III

Fármaco disponível para ação

Absorção Distribuição  Metabolism o Excreção

Disponibilidade farmacêutica

Integração Fármaco x  Receptor

Disponibilidade biológica

 EFEIT

O

GOLAN, 2009. cap.3 – pág. 28 (PLT)

Farmacocinética Parte da Farmacologia que estuda o destino do fármaco após sua administração no organismo  absorção  distribuição  biotransformação  excreção

O que o organismo faz sobre o medicamento.

Farmacocinética ABSORÇÃO: movimento da droga do local de administração até os tecidos. DISTRIBUIÇÃO: progressão da droga pelos tecidos e vasos até o local de ação. BIOTRANSFORMAÇÃO: metabolização da droga em uma forma que pode ser excretada. EXCREÇÃO: eliminação do fármaco no organismo.

Ingestão, Desintegração e Dissolução

Absorção Interação com proteína no sangue Distribuição Tecido armazenador

Metabolismo Fase I Fase II

Interação fármacoreceptor sítio alvo

Excreção

Efeito Farmacológico Efeito dose-resposta: quanto maior a dose da substância química, maior o efeito fármacológico ou melhor, quanto maior a concentração do fármaco no local da ação, maior o efeito Maior concentração versus efeito fármaco A concentração do agente químico no local da ação é proporcional à dose, porém, a mesma dose de diferentes agentes químicos leva a diferentes concentrações em um determinado órgão alvo →farmacococinética

PRINCÍPIOS GERAIS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS Devem atingir o local de ação em concentrações ([ ]) adequadas Efeito resulta da alteração de funções bioquímicas e fisiológicas Para alcançar seu local de ação (órgão, tecidos, células) o fármaco precisa atravessar diversas barreiras biológicas.

BARREIRAS FISIOLÓGICAS Barreira Barreira Barreira Barreira Barreira

hematoencefática hematotesticular do trato gastro-intestinal placentária renal

BARREIRAS FISIOLÓGICAS Membranas biológicas e fatores físico-químicos dos fármacos. Fármacos apolares (lipossolúveis) como hormônios esteróides atravessam facilmente as membranas. Muitos fármacos são grandes e polares (hidrossolúveis) necessitando de carreadores para serem absorvidos Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas:  Ex. ácido fraco: fenobarbital será melhor absorvido no estômago  Ex. base fraca: morfina será melhor absorvida no intestino

Mecanismo molecular de absorção de drogas Membranas biológicas Proteínas Canal iônico

Membrana plasmática

Proteína transmembranica Molécula de lipídeo

Canal aquoso

MOVIMENTO DOS FÁRMACOS PELAS CÉLULAS 

Maneiras pelas quais pequenas moléculas atravessam as membranas celulares: 1. Difusão direta através dos lipídios; 2. Difusão pelos canais iônicos e poros aquosos formados por proteínas especiais (aquaporinas); 3. Proteína Transportadora: (combinando-se com uma proteína transportadora na membrana que se liga a uma molécula em um lado da membrana, muda de conformação, e libera do outro lado); 4. Endocitose

ABSORÇÃO Processos pelos quais uma substância externa penetra no organismo vivo sem lesão traumática, chegando até o sangue. Passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente sangüínea

FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO Propriedades do fármaco

Fatores fisiológicos

Tamanho da partícula pKa

Tempo de esvaziamento gástrico

Velocidade de desintegração

Trânsito intestinal

Tempo de dissolução Polaridade Peso molecular Carga

Condições patológicas Conteúdo gástrico pH gastrintestinal Metabolismo de primeira passagem

Velocidade na absorção das drogas

FATORES

MAIOR

MENOR

Concentração

Maior

Menor

Peso molecular

Pequeno

Grande

Solubilidade

Lipossolúvel

Hidrossolúvel

Forma farmacêutica

Líquida

Sólida

Área absortiva

Grande

Pequena

Espessura membrana

Menor

Maior

Circulação local

Grande

Pequena

Condições Patológicas

Inflamação

Edema, Choque

BIODISPONIBILIDADE: Destruida No Estômago

Proporção de uma dose administrada que atinge a circulação sistêmica

Destruida pela parede do intestino Destruida Pelo fígado

Para a circulaçã o Sistêmica

Dos e Oral

•

•

Biodisponibilidade de fármacos injetados EV = 1 ou 100% Biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral é menor que 1 ou 100%

Absorvida

Absorção Absoluta Dos e EV

Para a circulaçã o Sistêmica

Distribuição É a passagem do fármaco da corrente sanguínea para líquidos intersticial e celular. Primeiramente → órgãos mais vascularizados, melhor perfundidos (coração, pulmão, fígado, cérbro,...) Secundariamente → órgãos menos vascularizados (músculos, maioria das vísceras, pele e tec. adiposo) → distribuição Ex: * Coração, fígado, t. digestivo, rins, cérebro e órgãos com ↑ perfusão (> 0.5 L/Kg/min) mais lenta ** Músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão (0.5 L/Kg/min) *** Tecido adiposo com ↓ perfusão (0.02 L/Kg/min)

Fatores que Interferem com a Distribuição Afinidade com as proteínas plasmáticas Irrigação dos órgãos Afinidades por componentes celulares – depósito Propriedades físico-químicas da substância Barreiras biológicas

I) Afinidade a Proteínas Plasmáticas Proteínas plasmáticas → Albumina, Globulina, Transferrina e Glicoproteína alfa 1 ácida.

FÁRMACO

Forma Livre

Forma Ligada

Será distribuída

Fração de reserva

Parte livre → cruza membranas (endotélio vascular para o compartimento extracelular.

Parte Ligada → fração de reserva, se ↓ a [ ]

plasmática da forma livre, a forma ligada vai se desligando e tornando disponível para a D, M e E. Droga – PP → Não tem ação farmacológica.

É medida em %. EX: Fenilbutazona 95% na forma ligada 5% na forma livre → O grau de ligação proteica depende: afinidade, [ ] sanguínea da droga e [ ] de PP.

LIGAÇÃO PROTÉICA :  A albumina é a proteína mais importante para a ligação de fármacos: se liga a fármacos ácidos e a poucas bases;  Β-globulina: se liga a substâncias básicas. “a redução da ligação protéica de uma droga em consequência de doenças (hipoalbuminemia) ou de deslocamento por outra droga, aumenta sua fração livre (quantidade da droga acessível aos locais de ação)” Ex: Se a ligação protéica de uma droga é 98% e sofre uma redução para 96%, então sua fração livre duplicará de 2% para 4%.

Hipoproteinemia → ↓ Ligação a PP → aumentando a Forma livre (podendo até ser tóxica) Maior afinidade → desloca uma droga que tem menos afinidade. EX: Duas drogas administradas juntas (afinidade pela mesma prot. GLOBULINA) → Droga X : Afinidade pela globulina 30% → Droga Y: Afinidade pela globulina 90% Droga Y irá deslocar a droga X → a [ ] plasmática da droga X livre, reduzindo tempo de duração do efeito deste fármaco. Fenilbutazona desloca anticoagulantes cumarínicos  seu efeito anticoagulante.

II) Tecido de depósito Drogas com afinidade a alguns tipos de tecidos → ligação reversível Ex:  Tecido ósseo – Tetraciclina e Ca+2 (metais pesados)  Depósitos Celulares – Quinacrina (agente antimalárico): ligase ao núcleo  Tecido Adiposo - Depósito de substâncias altamente lipofílicas: barbitúricos, diazepam, tiopental (70%)  Tecido Conjuntivo – ligação aos mucopolissacarídeos  Depósitos menores: Humor aquoso, endolinfa, líquidos articulares  Líquido luminar da tireóide – depósito de iodo  Arsênico e queratina (cabelo e unha)

Metabolização ou Biotransformação Drogas após efeito terapêutico → biotransformadas e excretadas. Fígado → órgão primário responsável pelo metabolismo das drogas. → reações enzimáticas. → metabólitos inativos, mas as vezes transformam em metabólitos ativos ou até mais ativo que a droga original (pró-fármaco)

Reações

Inalterados MAIS POLARES HIDROSSOLÚVEIS EXCREÇÃO

Ativos/ inativos

Metabólito é o termo utilizado em Farmacologia e Metabólito Bioquimica, em especial na farmacocinética, para um produto do metabolismo de uma determinada molécula ou substância. O organismo metaboliza substâncias por diversas vias, principalmente no fígado, gerando metabólitos que podem ser: Inativos: não mantêm nenhuma atividade relacionada Inativos: à substância original. Ativos: mantêm atividade relacionada à substância Ativos: original. Algumas vezes os metabólitos são até mais potentes.

BIOTRANSFORMAÇÃO O metabolismo é governado por sistemas enzimáticos existentes em vários tecidos: Fígado, Rins, Pulmões, Pele, Mucosa intestinal, Plasma sanguíneo Rim: - Sistema microssomal; - Fluxo sangüíneo abundante.

Intestino: -CYP3A4: metabolismo; -Pode impedir uso por via oral de drogas.

Pulmões: -Local primário para o metabolismo de substâncias endógenas. Exemplo: Prostaglandinas.

Enzimas: MAO (monoamina oxidase), citocromo P-450, esterases (acetilcoilnesterase)

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

Fármaco

Fase 1

Derivado

Oxidação Redução Hidrólise Enzimas do sistema P-450 microssomais do fígado – geralmente insere uma hidroxila (OH) no fármaco.

Fase 2 Conjugado Conjugação

Os grupos mais comumente adicionados incluem: glicuronato, sulfato, glutationa e acetato. Inativação e tornar o fármaco mais hidrossolúvel para ser eliminado.

EXEMPLO: Aspirina

Ácido salicílico

Glicuronídio

METABOLISMO DAS DROGAS Representação esquemática

Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.

Em geral, resultam em inativação da droga.

Exceção: Pró-drogas PRÓ-DROGA Codeína Prednisona

METABÓLITO ATIVO Morfina Prednisolona

REAÇÕES DE FASE 1

Fornecem um grupo funcional à droga:

- Oxidação - Redução - Hidrólise

Aumenta polaridade

Preparam a droga para sofrer a reação de fase II.

REAÇÕES DE FASE 2

-Conjugação Resultam em compostos inativos

Ligação de um grupamento químico à droga: Hidrossolubilidade

Enzimas P450 CITOCROMO P450

Pico de absorção em 450 A, quando combinada, no seu estado reduzido, com o monóxido de carbono

-Hemoproteína – família de enzimas; -Principal catalisador das reações de biotransformação das drogas; - Retículo endoplasmático liso de vários tecidos.

Famílias do CITOCROMO P450: CYP3A, CYP2C, CYP2D6, CYP1A2, CYP2E1

CYP3A4: Menor biodisponibilidade oral das drogas. Principal forma Metabolismo constitutiva Intestinal. no fígado humano.

1) Fármacos indutores enzimáticos indutores das enzimas microssomais

→ Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga. → Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos. → Aumenta a depuração plasmática da droga (↓ a [ ] plasmática da droga) → Diminui a meia-vida sérica da droga.

2) Fármacos inibidores enzimáticos inibidores das enzimas microssomais

→ Diminui a velocidade de produção de metabólitos. → Diminui a depuração total. → Aumenta a meia vida da droga plasma. → Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total. → Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos. → Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem ativos.

• Indutores Enzimáticos: aumentam a atividade e quantidade das enzimas metabolizadoras. Diminuem a T1/2 dos fármacos, diminuem a [ ] plasmática da droga, fracasso terapêutico. • Inibidores Enzimáticos: inibem ou diminuem a quantidade enzimas metabolizadoras. Aumentam a T1/2, aumentam [ ] plasmática da droga. Promovem Toxicidade relativa.

Enzimas P450

Alimentos indutores e inibidores das P450: INIBIDORES • INDUTORES Chá-preto • Repolho; Camomila • Brócolis; Cravo • Couve-flor; Gengíbre • Tabagismo; Alcaçuz • Orégano; Suco de • Carne grelhada toranja •

Enzimas P450

Fármacos indutores e inibidores das P450 Inibidores Indutores Cetoconazol Carbamazepina Fluoxetina Rifampina Cimedidina Fenobarbital Eritromicina Fenitoína Isoniazida  Ritonavir 

Alguns fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos Morfina  morfina-6-glicuronídeo (metabólito ativo); Cortisona  hidrocortisona (metabólito ativo); Prednisona  prednisolona (metabólito ativo); Enalapril  Enalaprilate (metabólito ativo); Ciclofosfamida  mostarda de fosforamida (metabólito ativo)  acroleína (tóxico); Diazepam  Nordiazepam (metabólito ativo)  Oxazepam (tóxico); Paracetamol  n-acetil-benzoquinonamina (tóxico); Halotano  ácido trifluoracético (tóxico); Metoxiflurano  fluoreto (tóxico). Variabilidade biológica ? Inibição ou indução das enzimas do sistema P450 ?

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO DAS DROGAS

genéticos FATORES fisiológicos farmacológicos

Excreção Processo pelo qual uma substância sai do organismo Diversas vias  Rins: mais importante  Pelo trato digestivo: fezes e bile  Pulmões: principal no caso de gases (Anestésicos gasosos) •Outras secreções: suor (sulfas, álcool, ácido salicílico), saliva, lágrima e leite (álcool, AAS, cloranfenicol, contraceptivos, diazepam)

Excreção Urinária Fármacos são excretados pelos rins da mesma forma que os produtos de metabolismo endógenos Filtração glomerular  Excreção tubular por difusão passiva  Secreção tubular passiva

Substâncias básicas são melhor excretadas em pH ácidos e as ácidas em pH mais alcalino  Intoxicação por fenobarbital ou AAS administra-se bicarbonato de sódio para alcalinizar o pH e facilitar sua excreção

Filtração Glomerular Movimenta as drogas do sangue para a urina. Drogas ligadas a proteínas não são filtradas

Reabsorção Tubular Drogas lipossolúveis se movimentam novamente para o sangue. (drogas polares ou ionizadas permanecem na urina)

Secreção Tubular Bomba tubular para ácidos orgânicos e Bases movimenta as drogas do sangue para urina.

Drogas básicas → mais rapidamente excretada na urina ácida Drogas ácidas → mais rapidamente se a urina for alcalina.

Fatores que influenciam a Eliminação renal •Ligação às proteínas plasmáticas •Débito cardíaco •Idade •Função do órgão •Características fisico-químicas: pH, pka, lipossolubilidade, peso molecular

Tempo de meia vida (t ½) é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela metade

PERÍODO DE LATÊNCIA ⇒ tempo entre a administração até o aparecimento do primeiro efeito

EFEITO MÁXIMO ⇒ geralmente atingido quando a concentração da droga chega ao máximo

Ateracões Fisiologicas do Envelhecimento que interferem na farmacocinetica Absorcão: • ↓ da producão de ácido gástrico • aumento do pH gástrico • ↓ da motilidade gastrointestinal • ↓ do fluxo sanguíneo • ↓ da superfície de absorcão

Distribuicão: • ↓ massa muscular total • aumento gordura corpórea • ↓ proporcão de agua • ↓ da albumina plasmática • alteracão relativa da perfusão tissular

Metabolismo: • ↓ massa hepática • ↓ fluxo sanguíneo hepático • ↓ capacidade metabólica hepática

Excrecao: • ↓ do fluxo sanguineo renal • ↓ funcão tubular renal

“Meu filho, guarde consigo a sensatez e o equilíbrio, nunca os perca de vista; trarão vida a você e serão um enfeite para o seu pescoço. Então você seguirá o seu caminho em segurança, e não tropeçará; quando se deitar não terá medo, e o seu sono será tranquilo.” (Provérbios 3:21, 22 e 23) 51