Esclerodermia(4 Dic 06)eva

ESCLEROSIS SISTEMICA La esclerosis sistémica (ES), también denominada esclerodermia es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida, caracterizada por cambios vasculares, escleróticos y fibróticos que afectan fundamentalmente a piel y a otros órganos (tubo digestivo, pulmones, corazón y riñones). En la piel, la dermis profunda es sustituida por tejido colágeno, por lo que se endurece y adquiere una consistencia de coraza.

Además de la ES, existen otros cuadros dentro de la esclerodermia. Estos son: a) formas de esclerodermia localizada (solo existe afectación cutánea) como la morfea (cuadros de esclerodermia muy localizados, que pueden tener distinta morfología y tamaño, no suele haber alteración autoinmune ni repercusión en otros órganos) y la esclerodermia lineal (alteración en forma de línea similar a una cicatriz).

Fig1. Esclerodermia lineal en golpe de sable. Placa indurada, cubiertas atrófica con depresión de planos profundos, de distribución lineal, afectando a cuero cabelludo

Fig2.

Morfea.

Esclerodermia

localizada.

Placas

induradas

de piel brillante con áreas hiperpigmentadas rodeadas de un halo inflamatorio eritematoso.

b) Síndromes esclerodermiformes: (fascitis eosinofílica, esclerodermia de Buschke, porfiria, enfermedad injerto contra huésped, síndrome del aceite tóxico...) Existen tres grandes grupos de ES, aunque los más importantes son los dos primeros: I) ESCLEROSIS SISTÉMICA CUTÁNEA DIFUSA (forma clásica). Se caracteriza porque la afectación cutánea es simétrica y a veces generalizada, se localiza tanto en tronco como en extremidades. Las complicaciones viscerales suelen tener una aparición temprana y ser rápidamente progresiva. II) ESCLEROSIS SISTÉMICA CUTÁNEA LIMITADA (síndrome CREST, es el acrónimo de las manifestaciones clínicas que aparecen). Esta variante se caracteriza por: Calcinosis, Raynaud, hipomotilidad Esofágica, eSclerodactilia y Telangiectasias. A diferencia de la anterior, la lesión cutánea está limitada a las partes acras (cara, pies o manos) y nunca afecta al tronco. El fenómeno de Raynaud suele ser la única alteración precoz. III) SD. DE OVERLAP O DE SUPERPOSICIÓN. Se denomina así cuando un enfermo presenta criterios de ES y otra enfermedad del tejido conectivo. Ejemplos: Sd de sjogrn+ artritis reumatoide; LES +esclerodermia; esclerodermia+ polimiositis.

Epidemiología Es una enfermedad rara con una incidencia aproximada de 5-10 casos nuevos por cada millón de habitantes y año (inferior a la artritis reumatoide o el lupus). Es mas frecuente en mujeres que

en varones, con una relación 4:1. La edad de comienzo habitual es entre los 40-50 años, pero puede aparecer a cualquier edad, incluso en la infancia. Puede estar presente en cualquier etnia, aunque es algo más frecuente en la negra.

Patogenia Es casi desconocida. La predisposición genética es poco importante (no relación con el HLA). Existen diversos factores ambientales (polvo de sílice, cloruro de vinilo, silicona, síndrome de aceite tóxico…) que producen un cuadro clínico similar a la de la esclerosis sistémica. Actualmente sabemos que por un mecanismo autoinmune, se produce una lesión de las células endoteliales, que causa obliteración de la íntima y que conduce a una isquemia y disfunción del órgano irrigado. Por otra parte también existe una hiperactivación de los fibroblastos, que sintetizan gran cantidad de colágeno, especialmente en la piel. Los tres hallazgos histológicos más característicos de la lesión esclerodérmica son: - Proliferación de la íntima con depósito de tejido conectivo (PAS positivo, mucoproteína, colágeno y elastina) - Adelgazamiento de la media - Fibrosis de la adventicia (disminución de la luz).

Fig3. Corte de piel en el dedo de la mano con esclerodermia y fenómeno de Raynaud. Tiene gran engrosamiento fibroso de la dermis algunos restos de anexos cutáneos atróficos y epidermis atrófica. En la hipodermis arteria de tipo muscular con hiperplasia de la íntima y acentuada estenosis del lumen.

Manifestaciones clínicas El inicio del cuadro suele ser insidioso y con síntomas muy inespecíficos (debilidad, artralgias, pérdida de peso). 1.- AFECTACIÓN VASCULAR. El fenómeno de Raynaud es la forma de presentación más frecuente, aparece en un 95% de pacientes en el curso de la enfermedad y puede ser la única alteración evidente durante muchos años (precede 10 – 20 años a la esclerodermia). (Cuando esta afectación aparece aislada, sin asociaron a enfermedades del tejido conectivo, se denomina Enf. De Raynaud (más frecuente); se denomina Fenómeno de Raynaud cuando está asociado a otras enfermedades, sobre todo enfermedades del tej. conectivo). La enfermedad y fenómeno de Raynaud se basan en un trastorno vaso-espático funcional que afecta a pequeñas arterias y arteriolas de las extremidades, específicamente en las manos (arterias digitales). Su inicio se basa en el frío y ciertos estímulos emocionales. Se divide en tres fases: a. Vasoconstricción intensa (tanto arterias como venas). Se produce palidez o isquemia (blanco) y, si es muy intensa la vasoconstricción, puede producirse gangrena o necrosis (úlceras), aunque lo normal es que sea transitorio y no se llegue a la necrosis. En angiografía se ve como debido al

espasmo no se visualizan los pequeños vasos.

b. Cianosis. Se reendotelizan las venas (azul). c. Rubefacción (enrojecimiento): por la recuperación de la irrigación (rojo).

El examen del pliegue ungueal de los dedos (que puede visualizarse con un oftalmoscopio y una gota de aceite de inmersión sobre el pliegue ungueal) permite visualizar un patrón peculiar en los pacientes con esclerodermia. En los sujetos sanos, las asas capilares adoptan una forma semejante a las horquillas del pelo, dispuestas en paralelo con una densidad de 10-17 asas/mm, mientras que en la ES, existe una desestructuración de dichas asas, con aumento de su grosor y con áreas avasculares. Fig4. Capilaroscopia

2.- AFECTACIÓN CUTÁNEA. (es la más característica) El engrosamiento cutáneo sigue a la aparición de fenómeno de Raynaud entre semanas a varios años. Las lesiones cutáneas se desarrollan de forma secuencial entres fases: a) Fase edematosa (inicial). Con aparición de un edema indoloro sin fóvea, bilateral y simétrico que suele afectar en primer lugar a los dedos de las manos (se van perdiendo los pliegues cutáneos). b) Fase fibrosa. Aparece varias semanas después y existe induración y engrosamiento progresivo de la piel que se hace tensa y es difícil pellizcarla. Esta esclerosis de la piel, produce una disminución progresiva de la elasticidad y de la movilidad de las articulaciones subyacentes (la mano va adoptando forma de garra). En la cara se produce un afilamiento de la nariz con disminución de la apertura bucal y aparición de surcos labiales peribucales, que le dan un aspecto característico. Fig.5.Fascies esclerodérmica: Borramiento de casi todos los pliegues faciales. Puede haber aparición de telangiectasias, zonas

extensas de alopecia …arrugas perilabiales y engrosamiento del frenillo lingual (por acúmulo de colágeno),que puede condicionar la pérdida de dientes. Fig5. Fig6. Manos edematosas que han perdido los pliegues cutáneos.

c) Fase atrófica. Sigue una tercera fase en la que la piel a los largo de años, sufre una atrofia progresiva. Otras manifestaciones cutáneas son: Telangiectasias en cualquier parte del cuerpo, zonas de hiper o hipopigmentación, calcificaciones subcutáneas de tamaño variable. Algunos pacientes presentan ulceraciones isquémicas en las puntas de los dedos que dejan una cicatriz puntiforme típica, denominada en "mordedura de rata". El examen microscópico de la piel esclerodérmica, muestra un engrosamiento originado por un aumento de las fibras colágenas en la dermis reticular y la existencia de infiltrados mononucleares alrededor de los vasos. 3.- ALTERACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS. En estadios precoces son característicos la existencia de artralgias y mialgias. En fases avanzadas hay limitación de la movilidad articular que es más pronunciada en pequeñas articulaciones de manos y muñecas. Esta limitación es debida al engrosamiento cutáneo y a la fibrosis de los tendones y vainas sinoviales. Pueden detectarse roces tendinosos (frecuente en la forma de ES difusa).

Las alteraciones radiológicas más notables son la reabsorción de las falanges distales y la existencia de calcificaciones subcutáneas.

Fig7. Rx de manos. Calcificación de partes blandas.

La mayoría de pacientes presentan una miopatía crónica indolora y casi asintomática, con atrofia discreta proximal, ligera elevación de enzimas musculares que no mejora con esteroides. 4.- MANIFESTACIONES DIGESTIVAS. Aumento de la capa de colágeno de forma difusa. El esófago es la porción del tubo digestivo que se afecta con mayor frecuencia (80% de los pacientes). La disfagia a sólidos y la pirosis son síntomas habituales, aunque la mitad de los enfermos suelen estar asintomáticos. También se produce falta de poder contractil y ensanchamiento del esófago, asociados a RGE. El esofagograma y en especial la manometría esofágica permiten la detección precoz de esta complicación. Cuando se afecta el intestino delgado, puede producirse un cuadro de malabsorción con diarrea, distensión abdominal y pérdida de peso. En ocasiones hay sobrecrecimiento bacteriano secundario a la hipomotilidad intestinal. La afectación del colon generalmente se limita a un estreñimiento pertinaz y a la existencia de pseudodivertículos de boca ancha observados en el enema opaco y que se localizan en el borde antimesentérico (el tejido muscular es sutituido por un capa fibroblástica).

En el estomago hay una menor afectación. Fig8. Esófago de esclerodermia con tercio inferior y medio engrosado, rígido, con mucosa blanquecina en partes con aspecto empedrado.

5.- MANIFESTACIONES PULMONARES. (las que producen mayor mortalidad) Las dos principales alteraciones de la ES son la alveolitis intersticial (que da lugar a fibrosis intersticial) y la hipertensión pulmonar con o sin fibrosis pulmonar concomitante (con un peor pronóstico). La alveolitis intersticial tiene un inicio insidioso y cuando se detectan las manifestaciones clínicas y radiológicas suelen estar avanzada. Se relaciona más con la esclerosis localizada. Se realiza su valoración mediante: -Clínica: la disnea de esfuerzo y la tos son los síntomas más frecuentes. -Rx seriadas: el patrón radiológico típico es un infiltrado bilateral y simétrico en los 2/3 inferiores. -Test de difusión: la reducción de la capacidad de difusión de CO permite detectar formas en estadío inicial. -El TAC de alta resolución y el lavado broncoalveolar mediante fibroscopia aportan una mayor sensibilidad y especificidad diagnóstica, aunque solo pueden realizarse en centros especializados.

Fig9. Alveolitis intersticial. Patrón de vidrio esmerilado que afecta a ambos campos pulmonares.

La hipertensión pulmonar puede tener un inicio súbito y no guarda relación con el grado de fibrosis pulmonar. Se relaciona más con la esclerosis difusa y tiene un peor pronóstico . Su diagnóstico se realiza mediante cateterismo cardiaco o por ecocardiografía que tiene la ventaja de ser una técnica incruenta (también se puede realizar por Angio RM cada año para ver la presión pulmonar). Otros tipos de afectación pulmonar son: neumonitis por aspiración secundaria a regurgitación esofágica crónica y ocasionalmente pleuritis con o sin derrame. El carcinoma broncoalveolar y el broncogénico aparecen con mayor frecuencia en estos enfermos. 6.- AFECTACIÓN CARDÍACA. Suele ser frecuente, aunque ocasiona poco síntomas y para detectarla con precocidad son preciso pruebas especiales. La afectación miocárdica es debida a la existencia de áreas localizadas de necrosis que son sustituidas por tejido fibroso, con una imagen típica de "necrosis miocárdica en banda" (sería como un pequeño fenómeno de Raynaud a nivel del corazón, con pequeños episodios de isquemia transitoria: espasmos coronarios). Cuando aparece la clínica de insuficiencia cardiaca puede ser por

lesión miocárdica primaria (fibrosis miocárdica masiva) o ser secundaria a la afectación pulmonar (cor pulmonale). La fibrosis también puede afectar al tejido de conducción causando diferentes tipos de bloqueos y arritmias que pueden ser causa de muerte súbita. Por tal motivo es útil la práctica de ECG y de monitorización con Holter en los enfermos con ES. La pericarditis sintomática es poco frecuente, aunque cuando se realizan ecografías rutinarias se encuentran con frecuencia pacientes con pequeños derrames pericárdicos crónicos.

7.- AFECTACIÓN RENAL. Cuando se presenta lleva asociado un mal pronóstico, siendo la causa más importante de mortalidad en estos enfermos. Se produce por una fibrosis y oclusión de las arterias sobre todo de la periferia del riñón (corteza). La complicación más importante es la "crisis renal esclerodérmica" que se caracteriza por la aparición brusca de una hipertensión arterial maligna (con encefalopatía, papiledema y afectación multiorgánica). Suele asociarse con hemólisis microangiopática, y fracaso renal oligoanúrico que evoluciona rápidamente. Esta complicación se veía sobre todo antes de la aparición de los IECAS. Aparece con mayor frecuencia en la forma de ES difusa y suele estar desencadenada por una deplección brusca de volumen sanguíneo (hemorragias, diuréticos, deshidratación, cirugía...). Sin tratamiento evoluciona en menos de un mes a insuficiencia renal aguda con una tasa de supervivencia al año inferior al 10%, incluso con hemodiálisis. Hasta la introducción de los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA), el único tratamiento eficaz era la nefrectomía bilateral. La alteración histológica más característica es la lesión de las arterias arcuatas e interlobulares, que muestran hiperplasia de la íntima a veces con necrosis fibrinoide de pequeñas arteriolas aferentes junto con trombosis. Por tal motivo, en todo enfermo con esclerodermia es preciso un control periódico de la TA y de la función renal. Se puede observar el desarrollo de cuadros como: - Proteinuria discreta. - Insuficiencia renal aguda y progresiva. - HTA grave. - … 8.- OTRAS ALTERACIONES. Las manifestaciones neurológicas son infrecuentes y tardías. La neuralgia del trigémino es la manifestación más frecuente, mientras que la afectación del SNC es excepcional. Se ha encontrado una mayor asociación con otros trastornos autoinmunes, especialmente con el síndrome de Sjögren y en menor proporción con la tiroiditis de Hashimoto y la cirrosis biliar primaria.

Datos de laboratorio Los datos de laboratorio a excepción de los anticuerpos antinucleares (ANA) son totalmente inespecíficos: • La VSG suele estar elevada. • En la mitad de los casos existe hipergammaglobulinemia de banda ancha (LES). • Cuando existe anemia, suele ser secundaria a la inflamación crónica, aunque también puede ser debida a causas renales o digestivas. La anemia autoinmune es infrecuente. • Un 30% de los pacientes puede tener positivo el factor reumatoide. Los ANA son positivos en un 30-90% (según el substrato antigénico utilizado, el más sensible es el de células Hep-2). Mediante técnicas de inmunofluorescencia el patrón mas característico es el nucleolar y moteado. Existen dos autoanticuerpos que son más específicos de esta enfermedad: - Los ac. anticentrómeros, que están presentes casi de forma exclusiva en los pacientes con ES localizada (tipo CREST).

- Los Ac. anti-topoisomerasa (denominados también anti Scl-70), son muy específicos de ES en especial de la forma difusa, si bien solo aparecen en un pequeño porcentaje de pacientes. Los anticuerpos anti-DNA suelen ser negativos, al igual que no existe consumo del complemento.

Esclerosis sistémica cutánea difusa Vs Esclerosis sistémica cutánea limitada (CREST) (este cuadro lo he añadido al Word, pero se dijo en clase) ES DIFUSA

ES LIMITADA (CREST)

Esclerodactilia

-

+++

Afectación proximal

+++

-

Hipertensión pulmonar

++

+/-

Fibrosis pulmonar

+

++

Manif. Digestivas

+++

++

Manif. Cardiacas

++

-

Manif. Renales

++

-

Auto-Ac

Scl-70

Anticentrómeros

Diagnóstico Las personas que desarrollan un fenómeno de Raynaud, en especial cuando este aparece en edades tardías tienen mayor probabilidad de presentar una ES. En este subgrupo de población es útil un seguimiento con la realización de una capilaroscopia del lecho ungueal y la determinación sérica de anticuerpos antinucleares (especialmente ac. anticentrómeros y anti Scl70). Con dicho despistaje se puede detectar a más del 95% de pacientes destinados a desarrollar una ES. En un paciente con Raynaud es necesario realizar: • •

Anamnesis y exploración física. Capilaroscopia (consiste en mediante una lupa y ayudados por una gota de aceite, visualizar las pequeñas asas vasculares que hay debajo de la cutícula ungueal). • Analítica general. • Inmunología. Para el diagnóstico se han establecido una serie de criterios mayores y menores, y son necesarios la presencia de un criterio mayor o de dos menores: - Criterio mayor: Esclerosis cutánea proximal en los dedos. - Criterios menores: Esclerodactilia, calcicosis, telangiectasia, rebsorción digital dorsal …

Diagnóstico diferencial Se incluyen: 1) Enfermedad de Raynaud. Cuando tras varios años de observación no se demuestra la

asociación con otra enfermedad. 2) Otras conectivopatías (LES, dermatomiositis, artritis reumatoide...) 3) Formas de esclerodermia localizada. La histología de la piel es idéntica a la ES pero no existen alteraciones viscerales. 4) Escleredema . Es una alteración rara, autolimitada, que cursa con induración de la piel y que a menudo es secundaria a una infección bacteriana. No suele existir Raynaud ni síntomas sistémicos. 5) Fascitis eosinofílica. Se caracteriza por engrosamiento que suele ser localizado, de la piel, fascia y tejido subcutáneo. Cursa con dolor e inflamación de la porción distal de las extremidades. A diferencia de la ES, suele tener una instauración brusca (después de ejercicio físico intenso o prolongado), no hay Raynaud ni otras manifestaciones extracutáneas y la histología difiere de la esclerodermia en que las lesiones están focalizadas en la fascia muscular, siendo poco aparentes en músculo o tejido subcutáneo y piel. Suele existir eosinofilia en sangre periférica y tienen una buena respuesta a los esteroides a dosis bajas.

Pronóstico Es muy variable. Algunos pacientes con afectación fundamentalmente cutánea permanecen estables o incluso experimentan regresión espontánea del proceso. El grupo de pacientes con ES difusa son los de peor pronóstico, al ser más frecuente las complicaciones viscerales, se calcula que a los 5 años del inicio, entre el 35-70% han fallecido por esta causa. Las manifestaciones pulmonares, cardiacas y renales son las que determinan el pronóstico.

Son factores de mal pronóstico: - Peor estado general. - Existencia de complicaciones pulmonares - Complicaciones renales - Complicaciones cardíacas - Afectación cutánea extensa - Inicio de la enfermedad en varones > 65 años El tratamiento farmacológico ha mejorado el pronóstico de la crisis renal esclerodérmica y en la actualidad la HT pulmonar es la complicación con un peor pronóstico. Se estima que la mortalidad a los 2 años del diagnóstico de la HT pulmonar es del 50-60% en los pacientes no tratados.

Tratamiento No existe un tratamiento curativo (específico), por lo que la terapéutica se basa en el reconocimiento y tratamiento de las distintas complicaciones orgánicas que van surgiendo a lo largo de la enfermedad:

a) Fenómeno de Raynaud. Deben evitarse estímulos vasoconstrictores (frío, estrés, nicotina). Tto. Farmacológico: - Los usados más frecuentemente son los antagonistas de los canales del calcio como la Nifedipina (esta tiene como efecto secundario que empeora el espasmo esofágico), Amilodipino o el Diltiazen, son eficaces para reducir la frecuencia e intensidad de las crisis de Raynaud, se suelen asociar también antiagregantes. - También se han utilizado otros fármacos con efectos vasodilatadores como el Losartan, la nitroglicerina en gel, la fluoxetina o el prazosin, aunque estos tienen más efectos secundarios,por ej. cefalea.

- La utilización de análogos de la Prostaciclina por vía intravenosa, se reserva para casos de isquemia grave. - El Bosentan (un inhibidor selectivo de los receptores de endotelina en los vasos) está indicado en el tratamiento de las ulceras digitales refractarias asociadas a un Raynaud grave. Tto. No Farmacológico: a. La simpatectomía selectiva de las arterias digitales puede ser necesaria en el caso del fracaso de las medidas médicas.

b. En el caso de la oclusión de las arterias radial o cubital, puede estar indicada la microcirugía. b) Manifestaciones cutáneas. Además de medidas generales (cremas hidratantes, masaje cutáneo, ejercicio…). La D-penicilamina por su acción inhibidora de la síntesis de colágeno, puede ser eficaz en fases iniciales, cuando solo se hallan presentes las manifestaciones cutáneas. Como efectos secundarios produce discrasia sanguínea y proteinuria. La colchicina probablemente también tenga un efecto preventivo (aunque según dijo el profesor es frustrante, puesto que ninguno es exitoso). Se están haciendo ensayos con Ac anti-TNF.

c) Manifestaciones digestivas. A nivel esofágico el mejor tratamiento consiste en la prevención de la esofagitis péptica (medidas antirreflujo) y el uso de antiácidos, anti-H2 u Omeprazol. El estreñimiento por hipomotilidad intestinal debe prevenirse con dieta rica en fibras y evitar analgésicos opiáceos. Los ciclos cortos con antibióticos orales son eficaces cuando existe sobrecrecimiento bacteriano. d) Complicaciones pulmonares. No existe ningún tratamiento para la fibrosis pulmonar establecida. i. En estadios precoces si se demuestra alveolitis inflamatoria, esta justificado el tratamiento con esteroides a dosis altas asociado o no a inmunosupresores (ciclofosfamida ii. Cuando se descubre hipertensión pulmonar están indicados los antagonistas del calcio para prevenir la constricción de los vasos pulmonares y puede ser útil el uso temporal de esteroides. El tratamiento con anticoagulantes y con prostaciclina intravenosa con reservorio (un potente vasodilatador) se ha utilizado con resultados variables. Recientemente se ha demostrado la utilidad de los inhibidores de los receptores de endotelina (Bosentan). En los casos con afectación pulmonar avanzada la única opción terapéutica es el trasplante pulmonar. e) Complicaciones cardiacas. La insuficiencia cardíaca, arritmias y pericarditis, se tratan con las medidas habituales, evitando los diuréticos siempre que sea posible. f) Complicaciones musculoesqueléticas. Las mialgias y los síntomas articulares se controlan con antiinflamatorios no esteroideos. Los esteroides sólo se utilizan en casos con debilidad muscular o signos evidentes de miositis. g) Complicaciones renales. Los IECA (captopril y análogos) son los fármacos de elección en la afectación renal de la esclerodermia, permiten controlar la hipertensión y mejoran la función renal, pudiendo en muchos casos suprimir la diálisis. Gracias al uso de este tipo de fármacos no se suele dar el cuadro de crisis renal esclerodérmica.

(A partir de aquí no venía nada en el Word del profesor, pero sí que se explicó en clase, aunque muy rápida y brevemente).

ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO (EMTC) Está formada por un grupo de enfermedades que presentan características clínicas de: a. Lupus. b. Polimiositis. c. Esclerodermia. Junto a esto, suele existir la presencia de ANA (+) y dentro de estos, sobre todo son positivos los grupos antígenos extraíbles (anti- ribonucleoproteínicos).

Epidemiología Es relativamente frecuente.

Clínica -

-

Artritis. Edema de manos. Raynaud. Miositis. Enf. Pulmonar. Sd. Sjögren. Afectación renal. …

Laboratorio •

ANA.

Pronóstico Con el tiempo parece que se decantan hacia presentar las características de: - Lupus: en ¼ de los casos. - Esclerodermia: en ¼ de los casos. - Características mixtas: el resto.

Tratamiento En función de los órganos afectados. No existe tratamiento específico.

SD.OVERLAP (ENTRECRUZAMIENTO) Se denomina así cuando un enfermo presenta criterios de ES y otra enfermedad del tejido conectivo, por ejemplo: Lupus + Esclerodermia. Esclerodermia + Polimiositis.

Eva García Villalba