Errores Innatos Del Metabolismo

Errores innatos del metabolismo – Diagnóstico radiológico. Aníbal J. Morillo, M.D. Radiólogo Institucional Departamento de Imágenes Diagnósticas Fundación Santa Fe de Bogotá La serie APUNTES de PONDO ® es una compilación de índole educativa, con la que se pretende divulgar información relacionada o no con la radiología y ciencias afines o disímiles. Se basa en referencias bibliográficas, conferencias, esquemas y experiencia (que no siempre es sinónimo de vejez). Cualquier laxitud en las normas de autoría se cobija en la intención docente y sin ánimo de lucro de esta información. Sin embargo, se han hecho ingentes esfuerzos para dar un adecuado reconocimiento a las fuentes utilizadas, plagiadas o modificadas. Aunque los APUNTES de PONDO® son de uso y divulgación libre, se recomienda abstenerse de utilizar las fotografías, figuras, esquemas y tablas con fines diferentes a los de la formación personal, ilustración o diversión, para evitar la propagación de violaciones flagrantes a los derechos de autor. La ciencia está en permanente evolución. La lectura de la serie APUNTES de PONDO® debe ser crítica y complementada con otras fuentes de información. El autor no se hace responsable por el contenido o veracidad de esta información o por las consecuencias derivadas de conductas o decisiones tomadas con base en los APUNTES de PONDO ®.

Los errores innatos del metabolismo (EIM) pueden corresponder a deficiencias enzimáticas, usualmente manifestadas como acúmulo anormal de metabolitos, cuyos niveles producen efectos tóxicos. También se presentan como desórdenes funcionales, endocrinos o de otro tipo. Su diagnóstico puede ser difícil, y por constituir síndromes, su evaluación suele ser compleja y debe ser multidisciplinaria. Las imágenes diagnósticas ofrecen una importante herramienta en su estudio, pero en muchos casos sus manifestaciones pueden ser inespecíficas, por lo que es indispensable la correlación con los hallazgos del examen físico y con las pruebas de laboratorio, definitivas para determinar el tipo de error del metabolismo que se examina. Hay tres organelos intracelulares que pueden dar como resultado los diferentes errores del metabolismo, pues su función es la de almacenar o producir enzimas que se encuentran involucradas en diversos procesos bioquímicos. Estos son los lisosomas, los peroxisomas y las mitocondrias.

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Los lisosomas son pequeñas estructuras con membranas, que contienen enzimas hidrolíticas intracitoplásmicas, especialmente en las células fagocíticas (leucocitos, macrófagos, microglia).

Ilustración 1. Lisosomas

Los lisosomas ayudan en la digestión de las partículas fagocitadas. Las enzimas lisosómicas son sintetizadas en el citoplasma y luego transportadas a las cisternas del retículo endoplásmico, en donde se «empacan» en forma de lisosomas primarios por el aparato de Golgi. El déficit de una enzima lisosómica lleva al depósito de metabolitos, que puede clasificarse según el material anormalmente depositado en los lisosomas. Muchos de estos desórdenes involucran al SNC, por compromiso directo o secundario al compromiso de estructuras meníngeas o esqueléticas

axiales. Los depósitos

anormales pueden ser lípidos, carbohidratos o mucopolisacáridos. Los peroxisomas son pequeños organelos intracelulares, de 0.15 a 1.5 micras, con una membrana de capa única que rodea a una matriz. La matriz contiene enzimas respiratorias para la oxidación de ácidos grasos de cadenas largas y monoinsaturados.

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Ilustración 2. Peroxisomas

Como mínimo, los peroxisomas tienen una oxidasa para la formación de peróxido de hidrógeno y una catalasa para descomponerlo, pero puede contener más de 40 enzimas. Entre sus funciones están la oxidación de ácidos dicarboxílicos, la transaminación de aminoácidos, la síntesis de ácidos biliares y de fosfolípidos. Las enfermedades peroxisomales pueden presentarse por disminución en su número o función, con la consiguiente deficiencia de una o varias enzimas. Las mitocondrias son estructuras citoplásmicas parecidas a hilos, de escasamente una micra de diámetro y longitud variada. Contienen la codificación de ADN para la producción de un sinnúmero de enzimas polipeptídicas, involucradas en la cadena respiratoria, necesarias para la formación de ATP. Controlan el ciclo de Krebs, además del complejo de deshidrogenasa de ácido pirúvico para la descarboxilación oxidativa derivada de glucosa y glicógeno, así como la vía metabólica para la conversión de ácidos grasos

libres

a acetil CoA, producto que entra al ciclo de Krebs para su

oxidación en CO2 y la formación de ATP.

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Ilustración 3. Mitocondria.

La disfunción mitocondrial puede dar lugar a infinidad de alteraciones bioquímicas, que no necesariamente están relacionadas desde el punto de vista clínico. Muchos órganos y sistemas pueden verse afectados, como las glándulas endocrinas (enanismos, hipoparatiroidismo, hipotiroidismo), el sistema hematopoyético (anemia normocrómica), miocardio (bloqueos, cardiomiopatías), ojos (retinopatía pigmentaria) o hígado (alteración funcional).

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Ilustración 4. Ciclo de Krebs.

El compromiso en el metabolismo aerobio del ácido pirúvico resulta en la conversión anaerobia a lactato y la transaminación a alanina. Estas tres sustancias pueden detectarse en muestras séricas; la espectroscopía por RM puede detectar los niveles elevados de ácido láctico en el cerebro, hallazgo inespecífico que puede ayudar en el diagnóstico diferencial de algunas de estas entidades. Nota Histórica: el ciclo del ácido tricarboxílico fue descubierto por Sir Hans Adolf Krebs, un judío, hijo del reconocido otorrinolaringólogo, Georg Krebs. Hans Krebs participó además en el descubrimiento del ciclo de la úrea. Por su descripción del ciclo del ácido cítrico, recibió el premio Nobel de fisiología y medicina en 1953, premio que compartió con el descubridor de la coenzima A, Fritz Albert Lipman.

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Ilustración 5. Sir Hans Adolf Krebs (Der). Fritz Albert Lipmann (Izq).

Los EIM tienen muchas formas de presentación. Aunque suelen tener manifestaciones sistémicas, pueden afectar diferentes órganos en forma aislada, de acuerdo al tipo de metabolito acumulado o al desorden endocrino o funcional presente. El compromiso sistémico puede ser generalizado o focal. Según el compromiso de los órganos blanco afectados, éstos pueden tener alteraciones en su forma,

apariencia, desarrollo o

función. Las alteraciones morfológicas incluyen los cambios en el tamaño o configuración de los órganos afectados, algunos de los cuales pueden identificarse mediante varios métodos de diagnóstico por imagen. Estos patrones de compromiso de diferentes órganos son los que se evalúan para poder llegar a un diagnóstico diferencial mediante imágenes. Algunos EIM no se asocian a alteraciones macroscópicas sino puramente funcionales, por lo que pueden no tener representación imaginológica. Los estudios de imágenes pueden dividirse de acuerdo al órgano o sistema a evaluar. De acuerdo a las manifestaciones clínicas de cada entidad, se deben estudiar los huesos y tejidos blandos, las vísceras, los vasos sanguíneos o el SNC. El desarrollo de

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técnicas como la espectroscopía por RM permite además la evaluación bioquímica de estas alteraciones. Los métodos de diagnóstico en EIM incluyen la radiografía simple, los estudios angiográficos y los estudios como ecografía, escanografía y RM. Con estos métodos se pueden analizar las alteraciones generales de los órganos o sistemas comprometidos. Los cambios en la forma se refieren a las alteraciones en el tamaño, longitud o morfología general, como es el caso del compromiso óseo y de algunas visceromegalias. Los cambios en la apariencia de los órganos afectados se refieren a las manifestaciones imaginológicas relacionadas con la densidad, ecogenicidad o señal de los mismos. Las alteraciones en el desarrollo corresponden al compromiso en la formación de las estructuras involucradas en el proceso de metabolismo anormal, como pueden ser las alteraciones en los patrones de crecimiento y madurez, que pueden manifestarse en las estructuras óseas y en otros órganos en los que se esperan cambios asociados a la aparición de los caracteres sexuales secundarios. En cuanto a las alteraciones fisiológicas, algunas de ellas tienen manifestaciones morfológicas detectables mediante estudios imaginológicos, mientras que para otras son necesarios estudios más avanzados, como la

mencionada técnica de

espectroscopía por resonancia magnética, con la que se hacen análisis bioquímicos que permiten identificar los metabolitos anormales presentes en los tejidos examinados, en forma no invasiva. Los detalles de la técnica de espectroscopia por resonancia magnética se salen del alcance de esta revisión. Para una introducción a este tema, se recomienda la lectura del capítulo de Espectroscopia Básica, de la Serie APUNTES de PONDO ®.

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Ilustración 6. Ejemplo de Espectroscopía por RM.

Las primeras tres manifestaciones generales de la enfermedad metabólica (forma apariencia, desarrollo) pueden ser muy inespecíficas, aunque existen entidades que tienen patrones imaginológicos bastante típicos. La combinación de cambios morfológicos, de desarrollo y de comportamiento de los tejidos con los diferentes métodos de diagnóstico por imagen, pueden orientar hacia un diagnóstico diferencial del tipo de compromiso metabólico, pero siempre debe acompañarse de la información clínica y paraclínica para poder llegar a una aproximación diagnóstica y a un esquema de manejo de estos pacientes. El aspecto más importante de las técnicas nuevas de resonancia magnética, es la posibilidad de ser más específicos en cuanto al metabolito o metabolitos que se encuentran presentes en forma anormal. Sin embargo, la posibilidad de identificar

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mediante imágenes los cambios funcionales de la enfermedad metabólica no hace parte de las técnicas convencionales de resonancia magnética. Sólo algunos de los equipos de RM que existen en el país tienen disponibilidad de estas técnicas; en el momento de esta revisión, el costo de su implementación es muy alto como para contar con dicha posibilidad en forma rutinaria. La radiología convencional es de gran utilidad para la evaluación de las estructuras óseas. Los errores innatos del metabolismo pueden manifestarse como alteraciones en la forma o en la densidad de los huesos. Algunas de ellas, especialmente las de carácter endocrino, se asocian a anormalidades en el crecimiento y maduración esquelética.

Varias de las anormalidades fenotípicas de los errores innatos del

metabolismo pueden tener apariencia similar a la de muchas de las displasias esqueléticas, con deformidades y alteraciones en el desarrollo que pueden ser típicas, tanto para las displasias como para algunas de las entidades de origen metabólico. De igual manera,

las manifestaciones de ambos tipos de enfermedades pueden ser

tempranas (desde el nacimiento) o tardías, incluso con formas de aparición en la edad adulta. Como regla general, cuando existen anormalidades en la forma, tamaño y estructura, de acuerdo a la edad, se debe sospechar displasia. Algunos de estos casos serán debidos a EIM, por lo que su abordaje diagnóstico puede ser similar. Las manos suelen ser estructuras fáciles de examinar, y deberían estar incluidas en toda evaluación que busca hacer diagnóstico diferencial entre displasias y anormalidades metabólicas. Su evaluación además permite hacer una aproximación a la edad ósea del paciente, información que en algunos casos puede ser crucial. Es suficiente con una proyección frontal para la mayoría de los huesos largos, algunos de los cuales pueden incluirse en una sola proyección, de acuerdo a la edad o tamaño del paciente. La radiografía de pelvis también es un excelente estudio para determinar alteraciones en el desarrollo óseo. La inclusión de los muslos y rodillas puede hacerse de acuerdo a las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

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La columna vertebral tiene que ser estudiada en estos casos. La columna cervical puede hacerse en proyección lateral, posiblemente incluyendo al cráneo, lo cual es útil para evaluar las relaciones de la unión cráneo cervical, que también pueden encontrarse alteradas de manera típica en algunas de estas entidades. Como mínimo, se recomiendan cinco estudios radiográficos simples como abordaje diagnóstico inicial: 1.Cráneo lateral, que puede incluir la columna cervical. 2.Columna lateral (Toracolumbar, preferiblemente incluyendo la unión lumbosacra. 3.Pelvis AP,que puede incluir los muslos. 4.Piernas AP (o rodillas en placa grande). 5.Mano (por lo menos una), pero pueden ser comparativas. En el caso de neonatos o de lactantes menores, se puede utilizar una proyección corporal total, «cuerpograma» o «nenegrama», idealmente en proyecciones frontal y lateral. Si se considera necesario, se pueden tomar proyecciones específicas de las extremidades. La osteogénesis imperfecta es un EIM que pone de presente algunas de las dificultades que existen en el estudio de estas entidades, como lo es la falta de una nomenclatura homogénea para su clasificación. Existen unos 40 sinónimos para esta entidad, que incluyen la enfermedad de Ekman (por su primera descripción), la de Lobstein (por su primera descripción detallada), la osteopsatirosis y varios epónimos, (van der Hoeve, Vrolik, etc.)

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Nota Histórica: Olof Jacob Ekman, nacido en Estocolomo, describió la asociación entre las escleróticas azules y la fragilidad de los huesos; el anatomista Johann Georg Christian Friedrich Martin Lobstein, además de haber descrito detalladamente la osteogénesis imperfecta, tenía una colección de artículos arqueológicos, era un experto historiador y tenía una gran afición por la numismática. Jan van der Hoeve (1878-1952) fue el oftalmólogo holandés, médico militar y luego profesor de la Universidad Gröningen,

a quien se le atribuye el concepto de que las facomatosis

eran entidades congénitas con manifestaciones en diversos tejidos. El Luterano Willem Vrolik fue el hijo del también médico Gerardus Vrolik. Inició sus estudios de medicina en Ámsterdam, los continuó en Utrecht y los terminó en París. Fue profesor de anatomía en la Universidad de Gröningen, donde también enseñó historia natural, fisiología, anatomía, zoología y medicina forense. También es ampliamente reconocido por sus estudios anatómicos sobre el chimpancé. Son características la osteoporosis y la presencia de fracturas múltiples, el acortamiento de los huesos, los acetábulos planos, con fémures «en acordeón» y la angulación de las tibias. La osteogénesis imperfecta es una entidad de transmisión autosómica dominante, que también puede presentarse como mutación espontánea. Se caracteriza por una inadecuada formación del tejido óseo, con un defecto en la producción del colágeno que lleva a fragilidad ósea. Una de las manifestaciones más comunes son las fracturas, que pueden llegar a los cientos antes de la pubertad. El tipo IV se caracteriza por la aparición de dichas fracturas especialmente después de la pubertad, mientras que la tipo II, que corresponde a un 10% de los casos, se asocia a una alta mortalidad perinatal. La más común es la tipo I, típicamente asociada a la tonalidad azul de las escleróticas y a alteraciones en la audición.

Ilustración 7. Osteogénesis imperfecta.

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La edad ideal para el diagnóstico suele ser antes del cierre de los cartílagos de crecimiento, pues una vez cerrados puede ser demasiado tarde, ya que

algunas

displasias pueden no identificarse en ese momento. En algunos casos las manifestaciones radiográficas aparecen tardíamente, es decir, un «cuerpograma» o un estudio radiográfico simple de cráneo, columna y extremidades que resulte normal no excluye esta entidad.

Ilustración 8. Osteogénesis imperfecta neonatal.

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Ilustración 9. Osteogénesis imperfecta.

En la mucopolisacaridosis más común, la Enfermedad de Morquio, el depósito anormal se manifiesta con grandes alteraciones morfológicas en los huesos, con compromiso pélvico bastante característico, dado por unos acetábulos muy angulados y la desaparición gradual de las cabezas femorales. En las manos, hay una gran irregularidad de las metáfisis del radio y cúbito, con afilamiento proximal de los metacarpianos y acortamiento de los mismos.

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Ilustración 10. Luis Morquio, de Uruguay.

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Ilustración 11. Enfermedad de Morquio.

Nota Histórica: Luis Morquio nació en Montevideo, Uruguay en 1867. Estudió medicina en su país, y luego hizo un doctorado cuya tesis versó sobre el tratamiento de la fiebre tifoidea. Se especializó en pediatría en París; a su regreso a Uruguay, Morquio mantuvo sus relaciones académicas con sus colegas en Francia, país que le otorgó el rango de Oficial de la Legión de Honor en 1930. En forma simultánea con la

descripción del síndrome por Morquio, el radiólogo James Frederick Brailsford, de

Birmingham, Inglaterra, describió un caso similar. Durante muchos años, se utilizó en forma indiscriminada el epónimo «síndrome de Morquio-Brailsford» para casi cualquier asociación entre enanismo y alteraciones en la alineación de la columna. La elevada excreción de mucopolisacáridos en orina sólo se descubrió después de la muerte de ambos. Los estudios radiográficos simples deben incluir aquellos huesos en los que se puedan esperar mayores manifestaciones, tanto para el compromiso de origen metabólico como para las displasias. Es común que muchas de estas entidades involucren los centros de crecimiento o los extremos óseos cercanos a ellos. El abordaje diagnóstico puede hacerse en forma similar al que se describe en las displasias óseas, que incluye cuatro pasos: 1. Aproximación anatómica general. 2. Hallazgos específicos generalizados. 3. Hallazgos específicos focales. 4. Complicaciones ortopédicas.

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Con los estudios radiográficos simples, el primer paso es la aproximación anatómica, con la que se pretende establecer el patrón de compromiso. Ejemplos de combinaciones son la craneodiafisiaria, espondilometafisiaria o las metaepifisiarias. En segundo lugar, se evalúan los hallazgos específicos generalizados, como la osteoporosis, osteoesclerosis, fracturas, engrosamiento perióstico y periostitis. Las exostosis, defectos radiolúcidos múltiples, el compromiso de varios huesos, calcificaciones de tejidos blandos y la evaluación de la edad ósea también hacen parte de este paso diagnóstico.

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Ilustración 12. Enfermedad de Morquio.

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Los hallazgos radiográficos simples del raquitismo tienen una representación similar en RM, en la que se puede demostrar compromiso metafisiario

radiocubital distal o

femoral distal y medial en la rodilla.

Ilustración 13. Raquitismo en carpo. Ilustración 14. (Página siguiente) Raquitismo en rodillas.

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Como se mencionó, las alteraciones en la edad ósea son fáciles de evaluar en los estudios de las manos, en los que se debe hacer un análisis de los patrones de desarrollo epifisiario, además de la longitud del segundo metacarpiano, índice que ha demostrado utilidad en el diagnóstico etiológico de los retardos en la maduración esquelética. Una sencilla relación entre la edad ósea calculada de acuerdo al análisis comparativo del desarrollo epifisiario con los conocidos patrones de referencia de Greulich y Pyle y la edad ósea calculada de acuerdo a la longitud del segundo metacarpiano, puede orientar hacia causas de baja talla que puedan ser constitucionales o relacionadas con panhipopituitarismo. Otra entidad que produce importante retardo en el desarrollo óseo es el hipotiroidismo. El tercer paso en el abordaje diagnóstico de las alteraciones esqueléticas es el análisis de hallazgos específicos focales, como la

forma de los cuerpos vertebrales, la

presencia de cuernos iliacos y la apariencia de las epífisis metacarpianas y de dedos.

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Ilustración 15. Enfermedad de Morquio.

En el cuarto paso, se estudian las posibles complicaciones ortopédicas: cifosis, escoliosis, hiperlordosis, luxación atlantoaxial, estenosis del canal espinal, luxación o displasia de cadera, osteonecrosis, curvatura de piernas, seudoartrosis, malformaciones de codos, manos y pies, así como los cambios degenerativos tempranos. Ejemplo: en un estudio de la unión cráneo cervical se demuestra craneomegalia, con leve engrosamiento de la bóveda craneana, y además hay hipoplasia de la odontoides

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y luxación atlanto axial. Estos hallazgos se acompañan de manifestaciones en otros huesos: las manos muestran marcada hipoplasia del carpo, con metacarpianos cortos, de epífisis rudimentarias. Las epífisis de las bases de las falanges son también hipoplásicas, y las falanges distales tienen forma de «bala». Hay luxación de las caderas; el isquion y el pubis tienen contornos irregulares, existe

ensanchamiento

iliaco. Dicho patrón de compromiso sistémico sería compatible con una mucolipidosis.

Ilustración 16. Mucolipidosis II.

Otro ejemplo de análisis de patrones de compromiso es un caso de marcada deformidad de los antebrazos por fracturas, con alteraciones en la densidad ósea, y un hallazgo clínico característico de escleras azules, en la osteogénesis imperfecta.

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Ilustración 17. Esclerótica azul de la osteogénesis imperfecta.

En otro caso hipotético, se puede demostrar una importante reabsorción trabecular, que le da una apariencia «espumosa» a los metacarpianos, con patrón «apolillado». Los agujeros nutricios de las falanges se aumentan de tamaño, hay expansión de algunos huesos, que puede manifestarse en los fémures como la deformidad en frasco de Erlenmeyer. En el mismo caso hipotético también hay reacción perióstica, con apariencia «en encaje». Pueden presentarse fracturas con colapso femoral y ensanchamiendo de las cavidades medulares de los huesos tubulares. Un estudio de RM puede mostrar la

típica disminución en la señal de la médula ósea, con

engrosamiento de las placas de crecimiento, con o sin compromiso epifisiario.

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Ilustración 18. Frasco de Erlenmeyer.

Ilustración 19. Emil Erlenmeyer.

Nota Histórica: La deformidad de Erlenmeyer constituye un doble epónimo, pues se refiere a su vez al epónimo con el cual se denomina a un frasco utilizado en el laboratorio de química. Richard August Carl Emil Erlenmeyer, químico alemán, hijo de un pastor evangelista, fue profesor en las universidades de Heidelberg y Munich. Fue el primero en sintetizar la tirosina, guanidina, creatina y creatinina, y es conocido por su invento de un frasco de vidrio de forma troncocónica, en el cual se podían manipular soluciones con seguridad y precisión, con menor riesgo de evaporación. Uno de sus alumnos más famosos fue Alexander Borodin, más conocido por su afición como compositor que por su profesión de químico. (Su ópera El Príncipe Igor quedó inconclusa, y fue terminada por los compositores Rimsky-Korsakov y Glazunov) La deformidad en Erlenmeyer se observa, entre otros errores innatos del metabolismo, en las enfermedades de Gaucher y Niemann-Pick.

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Ilustración 20. Phillipe C. Gaucher.

Es común que en la RM de la rodilla se demuestren extensos infartos óseos. Esta presentación imaginológica es característica de la enfermedad de Gaucher.

Ilustración 21. Infartos óseos en la enfermedad de Gaucher.

Nota Histórica: Phillipe Charles Ernest Gaucher (1854-1918) nació en Champfleury, Francia. Hijo de un arquitecto, pasó su infancia con su tío, médico general. Recibió entrenamiento militar en hospitales de las fuerzas armadas en París. Se volvió experto en enfermedades venéreas, hasta el punto de considerar que diversas afecciones, como la apendicitis, varias enfermedades congénitas y la poliomielitis eran debidas a enfermedades venéreas. Fue médico Jefe del Hospital Villemin durante la

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Primera Guerra Mundial, durante la cual organizó un fondo de auxilio para las víctimas de la guerra. El gobierno francés le hizo un reconocimiento a su labor caritativa, otorgándole el título de Oficial de la División Militar de la Legión de Honor. Gaucher falleció a los 73 años de edad, por una neumonía. Cada una de estas alteraciones tiene varios diagnósticos diferenciales, con los que se puede ir aproximando el diagnóstico. Quizá lo más importante es contar con la información clínica que contextualice el caso y permita diagnosticar otras causas de lesiones óseas múltiples, como es el caso de niños maltratados, cuya apariencia puede simular lesiones óseas y deformidades de origen displásico. Por ello, además de los cuatro pasos descritos en el abordaje diagnóstico de los estudios radiográficos simples para la evaluación del compromiso óseo, se debe comenzar con un abordaje clínico, que incluye una evaluación de la historia del paciente, la incidencia familiar de su compromiso clínico, y el estudio de posibles patrones hereditarios. Si hay enanismo, se debe tener su relación con la longitud de las extremidades. Un ejemplo puede ser el de un

enanismo de miembros cortos, con

platiespondilia.

Ilustración 22. Enanismo Tanatofórico.

En un enanismo tanatofórico, las

costillas son cortas y presentan ensanchamiento

costocondral. Los huesos iliacos son pequeños, con acetábulos horizontales. Hay ensanchamiento metafisiario en los huesos largos y los fémures tienen una forma característica, descrita como de «teléfono francés».

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Otros aspectos clínicos que se deben conocer son los patrones de compromiso de la piel y los anexos, y la presencia de alteraciones en la cara (orejas, nariz, dientes, presencia de miopía, alteraciones en labios o paladar). Igualmente, debe conocerse el compromiso de articulaciones, la presencia de contracturas o signos de laxitud, luxaciones articulares y anomalías de manos y pies, y también las alteraciones en la marcha. Para la evaluación del compromiso visceral, se utilizan estudios como la ecografía, la escanografía (TC) y la RM, estudios que en algunos casos se usan en forma complementaria. Estas técnicas se aplican en la evaluación de órganos sólidos intra abdominales, usualmente como método para determinar aumento en su tamaño, como en los casos de renomegalia por enfermedad de depósito, que constituye un hallazgo inespecífico.

Ilustración 23. Renomegalia.

En algunas oportunidades se pueden encontrar cambios más específicos, como las alteraciones en la densidad o señal del hígado, demostradas, respectivamente, en TC y RM, en casos de depósito anormal de hierro por hemocromatosis.

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Ilustración 24. Hemocromatosis. Aumento en la densidad hepática en TC.

En la hemocromatosis también hay manifestaciones clínicas evidentes, como la alteración en la pigmentación cutánea, y anormalidades en otros órganos y sistemas, como puede ser el compromiso del miocardio y del páncreas, así como el compromiso óseo y la ausencia de aumento en los depósitos de hierro en el bazo.

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Ilustración 25. Pigmentación cutánea anormal en hemocromatosis.

Ilustración 26. Hemocromatosis. Compromiso miocárdico.

El patrón de distribución del depósito anormal de hierro visceral puede diferenciar entre hemocromatosis y hemosiderosis. En la hemocromatosis puede haber depósitos anormales de hierro en tejidos como el miocardio y el páncreas, con una obvia disminución en la señal de estos órganos en todas las secuencias de RM.

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Ilustración 27. Hemocromatosis. Aumento en los depósitos de hierro en el hígado (L) y páncreas (P), sin compromiso en la señal del bazo (S).

Ilustración 28. Hemocromatosis. Marcada disminución en la señal hepática en RM.

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Ilustración 29. Hemocromatosis. Disminución en la señal del miocardio (flechas).

En el caso de la hemosiderosis, que puede ser de origen transfusional, es característico el compromiso esplénico, que lo diferencia de la hemocromatosis.

Ilustración 30. Hemosiderosis transfusional. Baja señal hepática (L) y esplénica (S), sin compromiso del páncreas (P).

Ilustración 31. Hemosiderosis.

Se pueden encontrar otras manifestaciones, como las alteraciones en la ecogenicidad o densidad, u otros hallazgos secundarios a cambios fisiológicos, como calcificaciones

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o formación de cálculos. En otra enfermedad de depósito se puede demostrar aumento difuso en el tamaño del bazo, fácilmente demostrado con ecografía. Algunos de estos cambios son inespecíficos incluso en la patología macroscópica, como en los casos de galactosemia, que incluye la hepatomegalia entre sus manifestaciones.

Ilustración 32. Manifestaciones clínicas de la galactosemia.

El objetivo en EIM es evaluar el tamaño y apariencia de los órganos, así como su posible infiltración por sustancias anormalmente depositadas. Los estudios vasculares no se utilizan comúnmente en EIM, pero hay algunas entidades que se asocian a alteraciones trombóticas que pueden requerir de este tipo de exámenes. Para la evaluación vascular se pueden utilizar métodos como la angiografía, pero cada vez más se utilizan técnicas no invasivas, como la evaluación Doppler, la escanografía y la RM, cuyas técnicas angiográficas permiten evaluar en forma adecuada la presencia de permeabilidad vascular, principal objetivo en los casos de EIM. El compromiso del SNC se evalúa en forma definitiva mediante RM. Aunque la TC puede demostrar algunos patrones de compromiso cerebral, la mayor resolución de contraste de la RM para la evaluación general del SNC hace que éste sea el método de elección en la mayoría de los casos de EIM. Sólo en aquellos casos en los que se

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pretende identificar calcificaciones, puede tener mayor utilidad la TC, pues muchas calcificaciones pueden no ser detectadas en RM. Sin embargo, la presencia de calcificaciones no suele ser el único aspecto a evaluar, por lo que dicha información no es crucial en la mayoría de los casos. Además de evaluar las alteraciones en la señal del tejido nervioso, hay algunos patrones de compromiso que pueden ser característicos de un EIM dado. En un futuro, ojalá cercano, cuando las técnicas avanzadas se encuentren más ampliamente disponibles, el papel de la RM en la identificación de metabolitos, mediante estudios bioquímicos con espectroscopía, será una aplicación adicional que aportará aún más información en el estudio de los EIM. (Aunque se menciona como una aplicación futurista, es evidente que los estudios de espectroscopía ya se han establecido como un método definitivo en la evaluación de las ateraciones bioquímicas, son fundamentales en el estudio de los EIM, y son cada vez más comunes, incluso en nuestro medio. Quizá se trate de un ejemplo de lo que se describe clásicamente como «respirar por la herida», pues es sabido que al momento de hacer estos apuntes, no cuento con dicha tecnología [la esperanza es lo último que se pierde, lo cual, en mi caso, aplica más que literalmente].)

Se han descrito cuatro patrones de compromiso general del SNC: 1. Compromiso predominante de sustancia gris. 2. Compromiso predominante de sustancia blanca. 3. Compromiso difuso de ambas. 4. Sin compromiso evidente del SNC. Si es la sustancia gris la que presenta mayor compromiso, esto suele deberse a alteraciones lisosomales. El término leucodistrofia agrupa, en forma general, a las entidades que involucran a la sustancia blanca. El compromiso de sustancia gris y blanca se relaciona con desórdenes peroxisomales y mitocondriales. La cosa se complica: Los defectos lisosomales incluyen cuatro tipos principales de depósitos anormales, a saber: 1. Lipidosis 2. Mucopolisacaridosis 3. Mucolipidosis 4. Glicogenosis.

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Las leucodistrofias se consideran como un grupo aparte, que puede tener origen en defectos lisosomales o peroxisomales. Las lipidosis o enfermedades de depósito de lípidos son raras, y no todas tienen claramente identificado el déficit enzimático que las produce. Algunas de las lipidosis incluyen: Gaucher, Niemann – Pick, Gangliosidosis, lipofuscinosis, Fabry y Farmer. No todas tienen compromiso del SNC. En la enfermedad de Gaucher se ha identificado un patrón de heterogeneidad genética, con herencia autosómica recesiva. El gen del glucocerebrósido se localiza en la región q21 del cromosoma 1. La glucocerebrosidasa es la enzima requerida para la hidrólisis de glucosilceramida a glucosa y ceramida. Su ausencia o déficit se asocia a depósitos de glucocerebrósido insoluble en las células retículoendoteliales del hígado, bazo, y médula ósea.

Ilustración 33. Depósitos anormales en médula ósea. Enfermedad de Gaucher.

Rara vez, se presenta la enfermedad por deficiencia de saposina, un cofactor necesario para catalizar la función de la glucocerebrosidasa. De las tres formas conocidas (1 a 3), dos tienen compromiso neuropático (2 y 3). La enfermedad de Niemann – Pick tiene por lo menos cinco subtipos. Se asocia a disminución en la actividad de esfingomielinasa, con acúmulo de esfingomielina y colesterol en los liposomas de todos los tejidos. Los subtipos A y C comprometen el SNC, con depósitos en las neuronas y células fagocíticas de la sustancia blanca, las meninges y plexos coroideos. La enfermedad de Niemann – Pick también tiene manifestaciones sistémicas, como el compromiso pulmonar intersticial.

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Ilustración 34. Enfermedad de Niemann-Pick. Compromiso pulmonar. Acúmulo celular de esfingomielina.

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Nota Histórica: Ludwig Pick fue profesor de patología en Berlín, y ganó su reputación internacional por sus estudios de la histopatología de la enfermedad ginecológica. Era músico, y ejecutaba el mismo instrumento de cuerdas que Holger Werfel Scheuermann (sí, ¡el chelo!). Ludwig Pick Se interesó por la descripción del patólogo alemán Albert Niemann (hijo de un conocido tenor y una famosa actriz), quien describió un caso de un niño judío con

linfadenopatías y

hepatoesplenomegalia, con hallazgos que para Niemann eran similares a los de la enfermedad de Gaucher. Pick coleccionaba casos «atípicos» de dicha enfermedad, hasta que describió, siempre mencionando a Niemann, un nuevo síndrome. Debe anotarse que la demencia presenil, enfermedad que no tiene relación alguna con la enfermedad de Niemann-Pick, fue descrita por un Pick diferente: Arnold, profesor de psiquiatria de la Universidad de Praga, sin parentesco alguno con su homónimo, Ludwig. Hay dos tipos de gangliosidosis, la GM1 o enfermedad de Norman – Landing, por deficiencia de betagalactosidasa, que lleva al depósito de gangliósido en los lisosomas de neuronas cerebrales y cerebelosas, y en otros órganos. Tiene un subtipo 1, conocido como seudoHurler, con marcado compromiso del SNC y desenlace letal temprano (muerte a los 2 años de edad). El tipo 2 tiene aparición más tardía, menor compromiso, pero también tiene desenlace fatal, aunque éste ocurre hacia los 10 años de edad. La GM2 tiene varios subtipos, que incluyen las enfermedades de Tay-Sachs y Sandhoff, ambas por déficit de hexosaminidasa. En la enfermedad de Tay-Sachs (déficit de hexosaminidasa A) se ha descrito como típico el aumento en la densidad de los tálamos, probablemente relacionada con depósitos de calcio. En RM se ha visto aumento en la señal en secuencias T2 en los núcleos caudados y putamen.

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Ilustración 35. Gangliosidosis por enfermedad de Tay-Sachs.

Nota Histórica: Waren Tay estudió medicina en Londres. Trabajaba en áreas tan diversas como la oftalmología, dermatología y pediatría. Además de sus contribuciones a la oftalmología, tradujo varios textos médicos al inglés. Tay describió un caso de un niño con deficiencia neurológica progresiva y cambios retinianos simétricos. Bernard Sachs, nacido en Baltimore, EE.UU, de padres bávaros, inició sus estudios de psicología en la Universidad de Harvard, y completó sus estudios de medicina en Estrasburgo. Antes de regresar a los Estados Unidos, recibió entrenamiento de Charcot en París. Además de ser coleccionista de arte, Sachs describió, casi seis años después de Tay, una forma de retardo mental asociado a ceguera temprana, con desenlace fatal y presentación familiar. En la enfermedad de Sandhoff (hexosaminidasas A y B), el compromiso del SNC es similar, con mayores depósitos de gangliósidos en hígado y bazo. juveniles hay más compromiso medular que cerebral.

En sus formas

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La enfermedad de Fabry es un desorden ligado a X, por deficiencia de alfagalactosidasa A, con depósitos anormales de ceramida, di y trihexósido.

El

compromiso de vasos pequeños en el SNC puede manifestarse como infartos múltiples, con o sin representación clínica o con manifestaciones como crisis convulsivas o demencia. Es típica la manifestación cutánea de la enfermedad de Fabry, conocida como angioqueratomatosis.

Ilustración 36. Angiokeratoma corporis diffusum, manifestación típica de la enfermedad de Fabry.

Nota Histórica: Para algunos, Anderson debió ser honrado con el epónimo de la enfermedad de Fabry, pues fue quien hizo la más completa descripción de dicha enfermedad; sin embargo, el dermatólogo alemán Johannes Fabry fue quien se llevó todo el reconocimiento. Las mucolipidosis son un grupo de alteraciones asociadas a depósitos anormales de mucopolisacáridos y lípidos como resultado de un déficit enzimático que afecta ambas vías catabólicas. Hay varios subtipos de mucolipidosis, la más común es la 2, o enfermedad de células I, conocida como enfermedad de Leroy. Su presentación clínica es similar al síndrome de Hurler y su diagnóstico se basa en el aumento de betaglucoronidasa y aril sulfatasa A en los glóbulos blancos y de sialo-oligosacáridos en la orina. Algunos de sus hallazgos radiográficos son inespecíficos e incluyen osteopenia, cambios erosivos corticales, con engrosamiento de huesos craneales y orbitarios. Otras mucolipidosis tienen presentaciones clínicas similares, con compromiso

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en el desarrollo mental y alteraciones esqueléticas y craneofaciales, como la manosidosis, la fucosidosis y la sialidosis. Estas tres últimas entidades se han clasificado también como glicoproteinosis, y todas pueden presentar importante atrofia cerebral y/o cerebelosa. El heterogéneo grupo de deficiencias en las enzimas involucradas en la síntesis, depósito y degradación de glicógeno corresponde a las glicogenosis, que se manifiesta con disfunciones hepática, cardiaca, muscular o del sistema nervioso central.

Ilustración 37. Edgar Von Gierke.

La tipo I corresponde a la enfermedad de von Gierke, con varios subtipos, de acuerdo a la deficiencia enzimática específica, entre las que se incluyen la de glucosa 6 fosfatasa, glucosa 6 fosfato translocasa y de

fosfotranslocasa. Además de episodios de

hipoglicemia y acidosis, la enfermedad de von Gierke se caracteriza por una hepatomegalia masiva.

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Nota histórico-semántica: La partícula honorífica von se escribe en minúsculas, excepto cuando inicia una frase. Edgar von Gierke es reconocido en el mundo del alpinismo por su hazaña de haber escalado, sin compañía, el pico del monte Matterhorn.

Ilustración 38. El Matterhorn, con sus imponentes 4478 m de altura.

Aunque se manifiesta con crisis convulsivas, no suele haber hallazgos significativos en las imágenes del SNC. La glicogenosis tipo II es la enfermedad de Pompe, con deficiencia de alfa D glucosidasa ácida. Tiene compromiso por atrofia de los músculos paraespinales, pero sus principales manifestaciones son debidas al compromiso miocárdico. Como se mencionó, la enfermedad de von Gierke también se asocia a depósitos anormales de glicógeno en el hígado.

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Nota Histórica: El patólogo Johannes Pompe es considerado como un héroe holandés de la Segunda Guerra Mundial. Durante la ocupación alemana, mantuvo un radio secreto en su laboratorio en Ámsterdam. En abril de 1945, poco antes de la liberación de Holanda por los aliados, Pompe participó en la voladura de una estratégica línea de ferrocarril, por lo cual fue arrestado y ejecutado.

Ilustración 39. Glicogenosis hepática por enfermedad de von Gierke.

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Ilustración 40. Glicogenosis

Ilustración 41. Enfermedad de von Gierke.

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Las mucopolisacaridosis son producidas por deficiencias enzimáticas relacionadas con el metabolismo de glicosaminoglicanos. El depósito anormal de mucopolisacáridos en varios órganos y sistemas se asocia a las características clínicas de gargolismo,

Ilustración 42. Gargola bruxellensis.(Gárgola de la plaza central de Bruselas) © AJ Morillo.

con enanismo, deformidades craneofaciales y espinales.

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La clasificación de las mucopolisacaridosis es compleja, tiene varios subtipos con denominaciones

eponímicas, algunas de las cuales comparten deficiencias

enzimáticas, lo cual hace que su diagnóstico bioquímico sea difícil. Mucopolisacaridosis Epónimo

Tipo

Depósito

Déficit enzimático

Hurler

IH

DS, HS

alfa L Iduronidasa

Hurler-Scheie

IH/S

DS, HS

alfa L Iduronidasa

Scheie

I/S

DS, HS

alfa L Iduronidasa

Hunter

II

DS, HS

iduronato sulfatasa

Sanfilippo

IIIA

HS

heparan sulfato sulfaminidasa

Sanfilippo

IIIB

HS

alfa N acetil D glucosaminidasa

Sanfilippo

IIIC

HS

glucosamina N acetil transferasa

Sanfilippo

IIID

HS

Nacetil glucosamina 6 sulfatasa

Morquio

IVA

KS

Nacetil galactosamina 6 sulfatasa

Morquio

IVB

KS

keratin sulfato galactosidasa

Maroteaux-Lamy

VI

DS

galactosamina 4 sulfatasa

Sly

VIII

CS, DS, HS

beta glucuronidasa

(DS = dermatan sulfato, HS = heparan sulfato, KS = keratan sulfato, CS = condroitin sulfato)

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Ilustración 43. Enfermedad de Hurler. Escafocefalia.

Entre las manifestaciones de la enfermedad de Hurler se encuentran la deformidad del cráneo por escafocefalia. Existe un importante retardo en la mielinización, manifestado como aumento difuso en la señal de la sustancia blanca. Se puede presentar ventriculomegalia y adelgazamiento del cuerpo calloso, además de otros cambios atróficos, como el característico aumento en el espacio subaracnoideo interhemisférico. Puede haber engrosamiento meníngeo – dural, especialmente en la región de la unión craneocervical, en donde puede tener manifestaciones compresivas sobre el tejido

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nervioso bulbar. La presencia de depósitos anormales se comporta como un compromiso sistémico, con obvias manifestaciones en varios órganos blanco. La enfermedad de Hurler no es una excepción a esta norma, y tiene representación radiográfica en el sistema osteoarticular, con cambios típicos en las manos, así como en la columna y pelvis.

Ilustración 44. Enfermedad de Hurler. Compromiso de mano y (página siguiente) pelvis y columna.

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Nota Histórica: La descripción de la enfermedad de Hurler se debe a la pediatra Gertrud Zach, graduada de la Universidad de Munich. Al casarse con el veterinario Konrad Hurler, ella cambió su apellido y convenció a su marido de obtener el grado de médico. Hija de un médico general, y madre de una médica, Gertrud Hurler fue considerada como una pediatra excepcional por sus colegas. Además de sus actividades clínicas, se dedicó de lleno a un orfanato local. Perdió a su hijo Franz Gustav en la Segunda Guerra Mundial. La descripción original del síndrome que lleva su nombre, la basó en dos casos presentados por su jefe ante la Sociedad de Pediatría de Munich, el profesor von Pfaundler, aunque su nombre nunca fue asociado a este síndrome (¿La alumna supera al maestro?). Dos años antes de la presentación de Hurler, el escocés Charles Hunter había descrito dos casos similares en el Hospital de Winnipeg, en Canadá, país donde se radicó luego de haberse graduado de la Universidad de Aberdeen, y de haber adelantado estudios en Londres y en Berlín. Es posible que, por la interrupción de las comunicaciones durante la Primera Guerra Mundial, Hurler nunca hubiera tenido conocimiento de la descripción de Hunter. Hacia la década de 1960, era común usar el nombre «Hunter- Hurler». Al final, cada uno obtuvo su epónimo: Gertrud Hurler con la mucopolisacaridosis I, Charles Hunter con la MPS-II. El compromiso de la sustancia

blanca puede clasificarse en mielinoclástico y

dismielinizante. El primero se refiere al daño de la mielina normalmente formada, mientras que los procesos dismielinizantes son los relacionados con la enfermedad metabólica. A diferencia de las mielinoclásticas, en las enfermedades dismielinizantes el patrón de compromiso es simétrico, de ambos hemisferios, con bordes difusos, sin compromiso de fibras en U, pero que involucra la sustancia blanca cerebelosa. Se incluyen en este grupo las enfermedades en las que se ha detectado una deficiencia enzimática, como algunas en las que no se ha identificado aún un déficit enzimático específico, como en la enfermedades de Alexander y Cockayne y en las leucodistrofias sudanofílicas. Otras leucodistrofias son la metacromática y la adrenoleucodistrofia, las enfermedades de Krabbe, Canavan y Pelizaeus- Merzbacher. Algunas leucodistrofias son de origen lisosomal, como la metacromática y la de células globoides o de Krabbe.

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Las

leucodistrofias

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que

se

deben

a

alteraciones

peroxisomales

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son

la

adrenoleucodistrofia y la adrenoleucodistrofia neonatal. La más común de las leucodistrofias lisosomales es la metacromática, en la que se ha detectado déficit de aril sulfatasa A. Los sulfátides son importantes constituyentes de la vaina de mielina. Su acúmulo en células gliales y neuronas se manifiesta con una reacción metacromática característica en la tinción histológica. Se clasifica por la edad de aparición en infantil, juvenil y adulta. El compromiso de sustancia blanca es extenso y simétrico. Predomina la alteración de la sustancia blanca central de los centros semiovales sobre la alteración de las fibras más periféricas. No se acompaña de reacción inflamatoria, por lo cual no realza con el medio de contraste. El compromiso es anterior y posterior, y sus hallazgos en RM se correlacionan bastante bien con los hallazgos macroscópicos en el cerebro.

Ilustración 45. Leucodistrofia metacromática. Compromiso macroscópico e infiltración sural (página siguiente).

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La enfermedad de Krabbe se debe a deficiencia de betagalactosidasa de galactocerebrósido, otro componente de la mielina que se acumula en forma anormal, formando las células globoides características de este EIM.

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Ilustración 46. Knud Krabbe, quien sufrió de enfermedad de Parkinson.

Ilustración 47. Células globoides típicas de la enfermedad de Krabbe.

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Ilustración 48. Enfermedad de Krabbe. Hallazgos macroscópicos, TC y RM

Nota Histórica: Knud Krabbe nació en el seno de una familia de médicos en Dinamarca. Su inteligencia fue legendaria: a los tres años de edad, Krabbe hablaba griego; a los diez ¡publicó su primer trabajo científico sobre un tema biológico! Aunque inicialmente se inclinó por la zoología, a último momento se decidió por la medicina. Fue fundador y editor de la revista Acta Psychiatrica et Neurologica Scandinavica, publicó un conocido texto de neurología y un libro, en ocho volúmenes, sobre la anatomía cerebral comparativa.

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La distribución preferencial hacia los núcleos basales en el compromiso por enfermedad de Krabbe se manifiesta en los estudios de especímenes y tiene una representación en los estudios imaginológicos, aunque no es exclusiva de esta enfermedad. De nuevo, por tratarse de un compromiso metabólico sistémico, pueden encontrarse inclusiones anormales en otros órganos blanco, como en las células de Schwann en los nervios periféricos.

Ilustración 49. Enfermedad de Krabbe. Inclusión globoide (flecha) en un nervio sural. Escala de 2 micras.

La producción de galactoesfingosina puede tener efectos tóxicos sobre los oligodendrocitos, así que la producción de mielina en estos casos puede ser defectuosa. Su desenlace suele ser fatal, y se manifiesta desde temprana edad. El compromiso desmielinizante de la sustancia blanca es simétrico y extenso, y no involucra las fibras arcuatas inicialmente. Se ha descrito en la enfermedad de Krabbe

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un aumento en la densidad (TC) de los tálamos y cabezas de los núcleos caudados. El compromiso de la sustancia blanca es de predominio parietal. La leucodistrofia peroxisomal por excelencia es la adrenoleucodistrofia, por déficit de una enzima única, la acilCoA sintetasa. Esta enzima se utiliza para el metabolismo de ácidos grasos de cadena larga, los cuales se incorporan a los ésteres de colesterol. Los síntomas neurológicos pueden estar precedidos de una insuficiencia suprarrenal, Es una entidad ligada a X, por lo que afecta sólo a hombres, con compromiso regresivo en su comportamiento, además de trastornos visuales y auditivos. El compromiso simétrico de la sustancia blanca se inicia en las regiones peritrigonales, y puede tener tres zonas bien definidas, una central que muestra cavitaciones, una intermedia que se asocia a una gran reacción inflamatoria activa y que realza con el medio de contraste, y una periférica de desmielinización sin inflamación. La distribución puede ser similar en otras entidades, como la enfermedad de Krabbe de inicio juvenil tardío, o incluso la adrenoleucodistrofia metacromática en su fase inicial. El compromiso puede extenderse en forma circunferencial a los cuerpos geniculados y tálamos, con extensión hacia los lemniscos laterales y la sustancia blanca cerebelosa. Una leucodistrofia de distribución similar, pero en el sexo femenino debe corresponder a otro tipo de enfermedad. Además de su presentación clásica, la adrenoleucodistrofia puede tener otras presentaciones, como la neonatal y la adrenomieloneuropatía. La enfermedad de Canavan o degeneración espongiforme es otra de las leucodistrofias, en este caso por deficiencia de aspartoacilasa. Tiene predilección por la raza judía, y es de transmisión autosómica recesiva. Se manifiesta con megaloencefalia y aumento en el peso cerebral. La sustancia blanca tiene consistencia de esponja, y, en contraste con otras leucodistrofias, tiene predilección por las fibras en U. Se comprometen más los lóbulos occipitales que los frontales y parietales, los cuales a su vez tienen mayor compromiso que los temporales.

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Ilustración 50. Enfermedad de Canavan.

Ilustración 51. Espectroscopía por RM en la enfermedad de Canavan.

Es común que el globo pálido se encuentre marcadamente afectado, con menor compromiso del mesencéfalo y la médula espinal. Se asocia a un importante deterioro en las funciones neurológicas. La espectroscopía por RM puede identificar específicamente el aumento en el aspartato, lo cual es de utilidad diagnóstica, pues los hallazgos en el parénquima cerebral pueden ser similares a los de otros EIM, como la enfermedad de Hurler. La presentación clásica de la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher se hace en la primera década de la vida. Es una enfermedad recesiva, ligada al cromosoma X y de

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aparición progresiva, con manifestaciones neurológicas que incluyen movimientos anormales, nistagmus y retardo psicomotor. En esta enfermedad se ha encontrado una deficiencia en los lípidos de la mielina, con ausencia de lipofilina, una apoproteína proteolipídica. Muestra atrofia cerebral y cerebelosa, áreas de desmielinización en «parches» y gliosis. La mielina se preserva mejor en las áreas perivasculares, dando el típico patrón de desmielinización de aspecto «atigrado» o de «piel de leopardo».

Ilustración 52. RM en la enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher.

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Ilustración 53. Enfermedad de Pelizaeus- Merzbacher.

En la enfermedad de Alexander no se ha definido el déficit enzimático específico. Corresponde a una leucodistrofia que compromete preferentemente los lóbulos frontales, patrón que puede tener utilidad diagnóstica. Se asocia también a aumento en el peso cerebral. Microscópicamente se encuentra un depósito masivo de fibras de Rosenthal, compuestas de filamentos de proteínas acídicas gliales fibrilares densas, confinadas al citoplasma de los astrocitos. Estas fibras se acumulan alrededor de los vasos sanguíneos, debajo de la superficie pial y alrededor del recubrimiento

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ependimario ventricular. El compromiso perivascular puede producir disrupción de la barrera hematoencefálica, lo que se manifiesta como realce con el medio de contraste.

Ilustración 54. Enfermedad de Alexander.

El compromiso periependimario puede producir obstrucción en el acueducto de Silvio. En el síndrome de Cockayne tampoco se ha identificado una deficiencia enzimática específica. Además del retardo mental, hay compromiso por sordera y compromiso ocular, tanto por atrofia óptica como por pigmentación retiniana y cataratas. Puede haber engrosamiento meníngeo. El tejido cerebral se encuentra disminuido de tamaño, hay calcificación de los ganglios basales y un patrón de desmielinización del tipo «atrigrado». Las leucodistrofias sudanofílicas corresponden a un grupo sin defecto enzimático identificado, que se caracterizan por un mismo patrón de tinción histológica, el cual es inespecífico. No tienen otras características imaginológicas, patológicas o bioquímicas que permitan diferenciarlas. El proceso dismielinizante no tiene un patrón que permita clasificarlas en alguno de los arriba descritos, pero es posible que algunas de estas cambien de nomenclatura, una vez se identifiquen características diferentes que permitan un diagnóstico más específico. Los peroxisomas pueden estar disminuidos en número, función o ambos. Puede haber ausencia de peroxisomas, o existir un número normal de ellos pero con disminución en su actividad enzimática, tanto en una como en varias de sus enzimas. Muchos de estos EIM tienen compromiso neurológico, manifestado como alteraciones en la migración neuronal, procesos dismielinizantes y neuropatías craneales y periféricas. Los

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desórdenes peroxisomales incluyen algunas de las leucodistrofias ya mencionadas, como las adrenoleucodistrofias. Un ejemplo de disminución en la función de los peroxisomas, con compromiso de múltiples enzimas es el síndrome cerebro-hepato-renal de Zellweger, en el que hay ictericia y un marcado retardo mental con hipotonía. Las anormalidades cerebrales incluyen alteraciones en la migración neuronal, con corteza engrosada y disminución en el volumen de sustancia blanca. También hay paquigiria y polimicrogiria, con focos de heterotopia periventricular y cortical. Se presentan quistes renales corticales y calcificaciones anormales en el trocánter mayor, cartílagos trirradiados y rótulas, además de facies dismórficas y alteraciones oculares comunes a otras alteraciones peroxisomales. Otro de los desórdenes peroxisomales dados por deficiencia de enzima única es la enfermedad de Refsum, en la que se encuentra deficiencia de la 2 hidroxilasa del ácido fitánico. Al no poderse procesar el ácido fitánico

exógeno, éste se incorpora a la

mielina. Esta incorporación es mayor en los nervios periféricos, en donde el recambio de mielina es más rápido. La mielina anormal es menos viable, lo cual

produce

desmielinización, también mayor en el SN periférico que en el SNC. La sustancia blanca anormal puede demostrarse como de baja densidad en TC o de alta señal en RM (secuencias T2). El compromiso puede ser extenso y es simétrico, involucra también la cápsula interna en su rodilla y brazo posterior, así como las fibras piramidales en pedúnculos y protuberancia. En la enfermedad de Refsum hay además compromiso esquelético, con displasia epifisiaria y alteración en la longitud del segundo metacarpiano. Nota Histórica: Sigvald Refsum es el «decano» de la neurología noruega. El síndrome fue descrito inicialmente como Heredopathia atactica polyneuritiformis en su tesis doctoral. Veinte años después de describirlo, se dilucidaron los trastornos bioquímicos que lo explican, y el mismo Refsum lo llamaba, en una muestra de modestia, «enfermedad de depósito de ácido fitánico» . Además de los desórdenes peroxisomales, las alteraciones mitocondriales pueden afectar tanto la sustancia blanca como la gris. Este patrón de compromiso cerebral

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también se observa en entidades como la galactosemia y en los desórdenes en el metabolismo del cobre, como las enfermedades de Menkes y Wilson. La demostración de acidosis láctica orienta hacia los desórdenes mitocondriales. La RM con espectroscopía puede identificar específicamente este metabolito en forma no invasiva. Estos desórdenes pueden afectar órganos diferentes al cerebro, como las glándulas endocrinas, con déficit de hormona del crecimiento y enanismo, hipoparatiroidismo

e

hipotiroidismo.

El

compromiso

mitocondrial

del

sistema

hematopoyético produce anemias normocrómicas; en el miocardio se producen miocardiopatías y bloqueos; en los ojos se presenta la retinopatía pigmentaria por un desorden mitocondrial; hay también varias disfunciones hepáticas por esta causa. Varias de estas entidades tienen presentaciones clínicas que se superponen, pero se pueden identificar varios síndromes mitocondriales que involucran el SNC: MELAS, MERRF, y los síndromes de Kearns- Sayre y Leigh. MELAS es la sigla que describe la encefalomielopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios seudovasculares (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike events). Se presenta con compromiso neurológico focal en varios episodios, que simula infartos, involucrando

especialmente los aspectos posteriores de ambos

hemisferios.

Ilustración 55. RM en MELAS.

Puede asociarse a convulsiones. Los vasos sanguíneos son normales en los estudios angiográficos. Las lesiones agudas son áreas de encefalomalacia con gliosis y proliferación vascular, y pueden ser reversibles, con desaparición en un período de un

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mes, aunque pueden dejar un foco atrófico. También puede haber compromiso de ganglios basales, con necrosis o calcificación.

Ilustración 56. MERRF.

MERRF es otra sigla, que significa epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers). Además de la epilepsia y la debilidad muscular, puede haber, como en la MELAS, signos generales de citopatía mitocondrial, como baja talla, alteraciones en la conducción cardíaca y deficiencias endocrinas. La sustancia blanca puede estar comprometida por degeneración espongiforme. Cerca de la mitad de los casos tienen estudios de neuroimágenes normales.

Ilustración 57. Degeneración pigmentaria retiniana en el síndrome de Kearns- Sayre.

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El síndrome de Kearns- Sayre es una oftalmoplejía externa progresiva, con degeneración pigmentaria de la retina, bloqueo cardiaco y debilidad de extremidades. Sus manifestaciones clínicas puede ser similares a la MELAS y la MERRF.

Ilustración 58. Síndrome de Kearns - Sayre. Oftalmoplegía externa progresiva.

Se pueden presentar calcificaciones y depósitos férricos en los ganglios basales, con atrofia mesencefálica y cerebelosa, con compromiso de la sustancia blanca supra e infratentorial.

Ilustración 59. Síndrome de Kearns- Sayre.

La encefalomielopatía necrotizante subaguda, conocida como síndrome de Leigh, es una disfunción mitocondrial en estado terminal. Los hallazgos patológicos en el SNC

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son similares a los de otras alteraciones mitocondriales. Hay proliferación vascular en la región gangliobasal, tallo y médula, con compromiso cortical temprano. En RM es característico el compromiso del globo pálido y de núcleos talámicos y subtalámicos, así como en la base de los pedúnculos cerebrales.

Ilustración 60. RM en el síndrome de Leigh.

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Ilustración 61. RM en el síndrome de Leigh

Aunque el edema en la fase aguda es muy marcado, también es notoria la recuperación, dejando pequeñas lesiones residuales que simulan infartos lacunares. La enfermedad de Alpers o poliodistrofia se asocia a deficiencia de citocromo c oxidasa o de cocarboxilasa pirúvica hepática. Produce convulsiones, retardo mental y espasticidad, que progresan a descerebración. Hay degeneración espongiforme cortical con reacción astrocítica. Puede haber depósitos cálcicos y férricos en los ganglios basales. Las imágenes diagnósticas muestran cambios inespecíficos, lesiones focales de sustancia gris y blanca asociadas a edema y atrofia marcada. La enfermedad de Menkes es una entidad rara, ligada al cromosoma X, en la que hay alteraciones en el transporte de cobre. Además de deficiencia de mielina en los centros semiovales y tractos largos a través de la protuberancia, hay importante atrofia cerebral y cerebelosa, con dilatación ventricular.

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Ilustración 62. Enfermedad de Menkes.

Se encuentran higromas y hematomas subdurales, además de cambios óseos, como la reacción perióstica diafisiaria de huesos largos. En los casos de MELAS, pueden ser evidentes los cambios de tipo isquémico. Sin embargo, varias de los EIM de origen mitocondrial se asocian a eventos isquémicos: MELAS, MERRF, Leigh, homocistinuria, etc., por lo que éste no es un hallazgo muy útil en el diagnóstico diferencial. Los desórdenes del metabolismo de aminoácidos incluyen la fenilcetonuria, debida a deficiencia en la hidroxilasa de fenilalanina, presente normalmente en páncreas, hígado y riñones. Este déficit impide la conversión de la fenilalanina, un aminoácido dietario esencial, en tirosina. La tirosina es indispensable para la producción de proteínas. Los ácidos fenilpirúvico y fenilacético que se acumulan son tóxicos cerebrales, por lo que producen defectos en la migración neuronal y retardo y producción defectuosa de mielina. Hay pobre pigmentación, que puede afectar el pelo y el contenido melanótico de algunas neuronas, como las de la sustancia negra. Hay retardo mental y motor con movimientos anormales (temblor) y convulsiones. Los cambios en RM pueden estar confinados a la sustancia blanca profunda peritrigonal, pero pueden extenderse a toda la sustancia blanca periventricular, con atrofia cortical asociada. Estos cambios no se correlacionan con el compromiso intelectual ni con la eficacia de los regímenes

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alimentarios. Otra forma de hiperfenilalaninemia es la llamada «maligna», en la que se presentan convulsiones y retardo mental desde una edad temprana, y se debe a otras deficiencias: de dihidropteridina reductasa o de tetrametilina hidrofolato reductasa, que produce un defecto en la biosíntesis de dihidrobiopterina. En esta forma de depósito anormal de fenilalanina, hay una apariencia característica: pequeñas calcificaciones gangliobasales y de la sustancia blanca subcortical, con atrofia. La homocistinuria se debe a deficiencia de cistatión beta sintetasa. Un tercio de los pacientes tiene apariencia marfanoide. Hay rubor cutáneo malar y luxación del cristalino. Se pueden presentar eventos isquémicos por compromiso arterioesclerótico de los vasos sanguíneos cerebrales. Este compromiso puede ser la manifestación imaginológica más importante, además de lesiones inespecíficas de sustancia blanca. La enfermedad de orina en miel de arce (descrita por John Menkes), debida a la deficiencia de una enzima necesaria para la descarboxilación oxidativa de los cetoácidos producidos durante la degradación de los aminoácidos de cadena, leucina, isoleucina y valina. Esta entidad se manifiesta en el período neonatal, con vómito y pobre desarrollo, seguido de convulsiones y de alteración en el estado de conciencia que puede llegar al coma. Pueden encontrase alteraciones en la migración neuronal, que implica su inicio in útero. Hay marcado edema cerebral y se presentan en forma característica cambios espongiformes de la sustancia blanca cerebelosa,

tallo posterior, pedúnculos

cerebrales y brazos posteriores de las cápsulas internas. Hay marcado retardo en la mielinización, especialmente en los tractos corticoespinales. En los primeros días de vida puede no haber representación imaginológica. Las acidemias son debidas a deficiencias de carboxilasas CoA, que evitan la conversión a ácido succínico y producen cetoacidosis, con excreción de aminoácidos en orina. La metilmalónica y la propiónica pueden presentarse con cuadriparesia temprana y retardo mental. Hay atrofia difusa. En la acidemia metilmalónica, típicamente se ha descrito el compromiso aislado de los globos pálidos, visible tanto en TC como en RM. Estos cambios pueden ser reversibles o persistentes.

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Ilustración 63. Acidemia metilmalónica. Espectroscopía por RM.

La aciduria glutárica se presenta con un cuadro encefalopático agudo progresivo y parálisis espástica. Hay también atrofia,

de predominio frontotemporal, con un

ensanchamiento silviano que se ha denominado en «alas de murciélago». Hay alteración en la señal de la sustancia blanca y compromiso de los núcleos lenticulares y de los caudados. El compromiso gangliobasal puede ayudar en el diagnóstico diferencial, pero sigue siendo un hallazgo inespecífico. Varias entidades metabólicas

presentan esta

distribución, como la hipoxia, la ferrocalcinosis, las enfermedades de Wilson y Leigh, la MELAS, la MERRF, etc.

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La degeneración hepatolenticular o enfermedad de Wilson es una alteración en el metabolismo del cobre, con incapacidad hepática para manejarlo, por lo cual se producen depósitos de Cu en diferentes órganos.

Ilustración 64. Samuel A.K.Wilson.

Nota histórica: Samuel Wilson fue hijo de un clérigo irlandés. Nació en el estado de New Jersey, EE.UU, y estudió en Edimburgo. Se formó como neurólogo en Francia y Alemania y trabajó siempre en el Hospital for Nervous Diseases en Londres. Es posible confundir su nombre, pues a la usanza de la época, unió su segundo nombre a su apellido, para ser conocido como Kinnier Wilson. Sus conferencias eran famosas por su estilo lúcido y por sus presentaciones dramáticas. Wilson disfrutaba de actividades extremas, como el golf, la jardinería y la linguística. Para algunos, fue una persona arrogante e insensible. Se dice que, a uno de sus pacientes con un raro desorden neurológico, le dijo: «¡Asegúrese de hacerme llegar su cerebro cuando usted muera!»

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Ilustración 65. Enfermedad de Wilson (TC).

El compromiso neurológico es variado en cuanto a su gravedad. Es típico el hallazgo del anillo de Kayser Fleischer en el limbo corneano.

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Ilustración 66. Enfermedad de Wilson. Anillo corneano típico.

Hay disfunción hepática con ictericia y disfunción renal.

Ilustración 67. Compromiso hepático macroscópico por enfermedad de Wilson.

Además de las alteraciones en la maduración y densidad óseas, se han descrito anormalidades gangliobasales, con aumento en la densidad en TC o señal anormal en RM. En RM, las alteraciones en la señal pueden ser atípicas (alta señal en T1 a pesar de parecer calcificaciones en TC), lo que se ha atribuido a depósitos cálcicos cuyo

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tamaño molecular tiene efectos paramagnéticos, o a depósitos de cobre. Puede presentarse atrofia selectiva de la cabeza del núcleo caudado y núcleo lenticular, dando dilatación de cuernos frontales. La ferrocalcinosis perivascular familiar o calcinosis estriatopalidodentada,

llamada

enfermedad de Fahr, se puede manifestar con extensas calcificaciones de los núcleos basales y núcleos dentados. Se asocia a rigidez y a deterioro mental. Nota Histórica: Taybi anota que el nombre de Fahr no es apropiado, pues fue Bamberger en 1855 y no Fahr, quien publicó su descripción en 1930, no fue Fahr el primero en describirla, ni tampoco hizo Fahr aportes importantes en la comprensión de esta entidad.

Ilustración 68. Enfermedad de Fahr (TC).

El diagnóstico de los EIM se puede esquematizar como uno de los complejos ciclos metabólicos que se ven afectados en estas entidades, en donde hay muchos factores que se deben tener en cuenta, tanto clínicos como paraclínicos. Definitivamente, las imágenes diagnósticas hacen importantes aportes en el diagnóstico de estas entidades,

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y parecen tener mucho más aplicaciones en el futuro, con el desarrollo de técnicas más confiables de evaluación bioquímica mediante RM.

Pediatría

Tamizaje

Epidemiología

Neurología Clínica

Bioquímica

Nutrición Patología Endocrinología

Genética Consejería

Imágenes diagnósticas

Ilustración 69. Ciclo diagnóstico de los EIM.

Sin embargo, los hallazgos imaginológicos no pueden tomarse en forma aislada, pues muchas entidades tienen presentaciones similares y la gran variedad de desórdenes dificulta su diagnóstico preciso. La nomenclatura de muchas de estas entidades es confusa, y la información clínica no siempre está disponible al momento de hacer el análisis de los hallazgos imaginológicos. No parece posible enfatizar lo suficiente en la relevancia de la información clínica y en la necesidad de llegar a estudios bioquímicos o genéticos complejos o de obtener muestras de tejidos para llegar a un diagnóstico definitivo, como se ha ilustra con las imágenes histológica de las células globoides características de la enfermedad de Krabbe. Muchos de los hallazgos son inespecíficos, por lo que el papel de las imágenes diagnósticas es el de detectar las anormalidades presentes y analizar todos los hallazgos, para que, junto con la información clínica y bioquímica se pueda llegar a un diagnóstico diferencial inicial.

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Muchos de estos pacientes y sus familias requieren del apoyo de equipos multidisciplinarios, lo cual ha hecho surgir grupos de personas con familiares afectados que formulan preguntas y buscan soluciones, información o apoyo.

A menos que se conformen grupos multidisciplinarios, en los que definitivamente debe participar el radiólogo, no se logrará adquirir suficiente experiencia con el abordaje de estos casos, lo que lleva a demoras en su diagnóstico y tratamiento, y a un posible compromiso de su pronóstico.

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