Enfermedad De Wilson. Sis

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE COAHUILA Facultad de Medicina, Unidad Torreón CLINOPATOLOGÍA DE GASTROENTEROLOGÍA DR. LUIS IGNACIO GURZA MORALES PRESENTA: YESSICA MIREYA MORENO AZPILCUETA CARRERA MÉDICO CIRUJANO GENERAL

DEFINICIÓN Trastorno autosómico recesivo causada por mutación en el gen ATP7B, cuyo producto es una ATPasa transportadora de cobre ligada a membrana.

DEFINICIÓN Disminución de la incorporación de Cu a la ceruloplasmina a nivel hepático y la consiguiente disminución de su excreción biliar.

Acumulación de Cu en hígado, cerebro, riñón y córnea.

HISTORIA 1912- K. Wilson describe la “degeneración hepatolenticular” como trastorno familiar con deterioro neurológico progresivo + hepatopatía crónica. Kayser y Fleisher observan el depósito corneal. 1947- Se establece el papel del cobre. 1985- Frydman: HAR (cromosoma 13). 1993- Se identifica el gen responsable.

INCIDENCIA 1/30,000 recién nacidos vivos. No diferencias entre razas ni sexos. CONSIDERACIÓN GENÉTICA EL RIESGO DE LA ENFERMEDAD EN LOS HIJOS DE UN PACIENTE AFECTADO ES DE 1 EN 200.

METABOLISMO DEL COBRE CU DIETA >> NECESIDADES METABÓLICAS Ingesta Cu (1.5 -4 mg/día) 60% absorción intestinal Unión a albúmina Orina (5-

Otros tejidos (12%)

15%)

HIGADO

METABOLISMO DEL COBRE En el hígado  Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d). Unión a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina. Metalotioneínas unen Cu de forma atóxica.

METABOLISMO DEL COBRE Apoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina CERULOPLASMINA proteína transportadora de Cu proteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía crónica, estrógenos exógenos).

METABOLISMO DEL COBRE COBRE Necesario para síntesis de enzimas esenciales. Formación tejidos de unión. (CRECIMIENTO!!)

DEFECTO GENÉTICO: ETIOPATOGENIA Gen ATP 7B (Cr 13q)  Prot ATP 7B (transporta Cu dentro del hígado). Localización-Función: 1. Perinuclear: unión Cu a apoceruloplasmina. 2. Membrana plasmática: excreción Cu. Múltiples mutaciones.

PREGUNTA NO. 1 En la enfermedad de Wilson: A La herencia es autosómica dominante y el gen de la enfermedad se localiza en el cromosoma 22 B La herencia es autosómica recesiva y el gen de la enfermedad se ha localizado en el cromosoma 19 C La herencia está ligada al cromosoma X D La herencia es autosómica recesiva y el gen de la enfermedad se ha localizado en el cromosoma 13 E Ninguna de las anteriores

PREGUNTA NO.2 Indique en qué cromosoma se encuentra el gen responsable de la enfermedad de Wilson: A Cromosoma 7 B Cromosoma 11 C Cromosoma 13 D Cromosoma 18 E Cromosoma 19

PATOGENIA Mutación gen ATP 7B  ATP 7B defectuosa. Defecto unión Cu a apoceruloplasmina: Niveles de ceruloplasmina plasmática ↓ Defecto de la secreción biliar de Cu: Acumulación de Cu en hígado

PATOGENIA El exceso de Cu en el hígado  1º. Unión a metalotioneínas en citoplasma hasta exceder su capacidad. 2º. Depósito en lisosomas y producción de radicales libres. 3º. Daño en hepatocito (disfunción mitocondrial).

PATOGENIA Depósito de Cu excede capacidad hepatocito  salida de Cu a la sangre  daño de otros órganos (cerebro, riñón, córnea).

PREGUNTA NO. 3 Un trastorno genético autosómico recesivo del metabolismo del cobre, caracterizado por degeneración hepatolenticular, es: (A) la enfermedad de Wilson (B) el síndrome de Reye (C) la colangitis esclerosante primaria

PATOGENIA (ALGORITMO)

PREGUNTA NO. 4 INDIQUE CON CUÁL DE LAS SIGUIENTES PATOLOGÍAS SE ASOCIA FRECUENTEMENTE LA COLANGITIS ESCLEROSANTE: a) b) c) d)

PANSEROSITIS TUBERCULOSA. COLITIS GRANULOMATOSA. ENFERMEDAD DE WILSON. SEUDOMIXOMA PERITONEAL.

e) PANCRETITIS NECROSANTE.

ANATOMÍA PATOLÓGICA A nivel celular: 1. Cu ligado a MT de forma difusa (tinción -) 2. Cu en lisosomas (tinción +)

ANATOMÍA PATOLÓGICA A nivel histológico: - Inicio; esteatosis, inclusiones de glucógeno en núcleo, necrosis focal - Fibrosis periportal - Cirrosis micro o macronodular

ANATOMÍA PATOLÓGICA Cambios mitocondriales: - Muy específicos: EN AUSENCIA DE COLESTASIS  PATOGNOMÓNICO

- Dilatación de las cisternas mitocondriales

MANIFESTACIONES CLÍNICAS OFTALMOLÓGICAS

HÉPATICAS

PSIQUIATRICAS

NEUROLÓGICAS OTRAS

CLÍNICA 6-40 años (casos en < 3 y >60 años) * * Mutaciones, penetrancia, ambiente Presentación variable (depende de la edad) Niños – afectación hepática Adultos jóvenes – afectación neurológica Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% neurológicos, 10% tubulopatía o anemia hemolítica

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: HEPATOPATÍA Forma asintomática: Sospechar en niños con transaminasas ↑, hepatomegalia o esteatosis Hepatopatía crónica/Cirrosis: más común - Insuficiencia hepatocelular; ictericia, hipoalbuminemia, alteración coagulación - Signos de HTP; hepatoesplenomegalia, ascitis, hemorragia

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: HEPATOPATÍA Simular H. Autoinmune: Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción cutánea). ↑ Inmunoglobulinas y Ac inespecíficos Evolución desfavorable al tratar con corticoides Hepatitis fulminante: niños o jóvenes Insuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRA Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA , Brb ↑↑

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: NEUROLÓGICAS 2ª-3ª década. Implica salida de Cu del hígado  daño cerebral Afectación hepática (clínica o subclínica) Anillo de Kayser-Fleisher (95%)

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: NEUROLÓGICAS Clínica: - Trastornos movimiento: temblor de reposo, falta coordinación. - Distonía rígida: facies de máscara, alteración marcha. - Trastorno pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. LCR: Niveles de Cu ↑.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: PSIQUIÁTRICAS Acompañando síntomas neurológicos. 20% sólo síntomas psiquiátricos Depresión, alteración de la conducta (disminución rendimiento intelectual, NO del intelecto) Personalidad antisocial, pérdida de la inhibición sexual

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: OFTALMOLÓGICAS Anillo de Kayser-Fleisher: Depósito de cobre en la córnea Ausente en 15-50% hepatopatía Ausente en 5% de neurológica Catarata en girasol: Depósito de Cu en cristalino NO interfieren con la visión

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: OTRAS Anemia hemolítica (Coombs -): crónica o en crisis. Pensar en Wilson en niños con colelitiasis!! Nefropatía:nefrolitiasis Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz

MANIFESTACIONES CLÍNICAS: OTRAS Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte súbita Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, infertilidad Pancreatitis

ESTADIOS Según el curso clínico presenta 4 estadios: Estadio 1: El cobre se acumula en el citosol y los liposomas de los hepatocitos. Paciente asintomático. Estadio 2: Al saturarse los hepatocitos el cobre es liberado a la circulación, redistribuyéndose en todo el organismo. El curso clínico continúa siendo silente. Estadio 3: La acumulación de cobre en todos los tejidos producen cirrosis y disfunción neurológica, oftalmológica y renal. Si se realiza el tratamiento correcto en este estadio y se normalizan los niveles de cobre, se pueden resolver los síntomas. Estadio 4: El daño tisular es irreversible.

PREGUNTA NO.5 Indique la proposición falsa en relación con las demencias: A La corea de Huntington cursa con demencia B Los tumores cerebrales son causa de demencia C Las intoxicaciones crónicas por fármacos hipnóticos no son causa de demencia D La enfermedad de Wilson cursa con demencia E La esclerosis lateral amiotrófica no es causa de demencia

PREGUNTA NO.6 La condrocalcinosis se puede asociar a todas excepto a una de las siguientes entidades:

A Hipofosfatasia B Hipomagnesemia C Hiperparatiroidismo D Hemocromatosis E Hipogonadismo

DIAGNÓSTICO Datos clínicos + analíticos. Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina ↓ = Dx. DEFINITIVO (minoría de casos).

PENSAR en EW ante individuo de cualquier edad con anomalías hepáticas y neurológicas. Diagnóstico y tratamiento precoz  Buen pronóstico.

DIAGNÓSTICO PRESENTACIÓN CLÁSICA

DIAGNOSTICO Datos analíticos: Ceruloplasmina (mg/dL) Cu sérico (µg/L) Cu urinario (µg/d) Cu hepático (µg/g p.s.)

Normal

EW

20-35

0-20 ↓

700-1520

190-640 ↓

<40

100-1000 ↑

20-50

>200 ↑

BIOPSIA HEPATICA Histología: inespecífica. Evalúa la gravedad. Tinción: + en estadio avanzado SI SUPONE UN RIESGO  POSTPONER

COBRE HEPATICO  250 µg/ g. peso seco  EW (PATRON ORO)  Problemas: Estadio inicial: fiable (distribución difusa) Estadio avanzado: menos fiable (heterogénea)

ANALISIS GENÉTICO Sensibilidad 99%

En países con alta prevalencia para una mutación se realiza análisis genético para diagnóstico de sintomáticos

TRATAMIENTO “ La mayoría tendrán una vida media normal con un tratamiento efectivo” Tto quelante: elimina el exceso de Cu y previene la reacumulación Consigue: - Evolución favorable de asintomáticos - Normaliza función hepática de los presintomáticos - Mejora 50% hepatopatía avanzada Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamiento Comienzo a partir de los 3 años

DIETA  No hay evidencia de que sea necesaria Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hígado, nueces, chocolate y hongos Usar agua destilada si la concentración de Cu es alta

PENICILAMINA ???? Fármaco de 1ª elección en EW Mecanismo: - ↑↑excreción urinaria de Cu (forma quelato soluble) - activa la síntesis de MT (fijador de Cu no tóxico) Dosis: - Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas) - Mantenimiento: 750 mg/día - Asociar piridoxina (25 mg/día)

PENICILAMINA-EFECTOS 2º Aparecen en un 30%!! ¤ Reacciones de hipersensibilidad (10%): - Aparición temprana (1ª semana) - Fiebre, erupción cutánea, adenopatías - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisona ¤ Síntomas neurológicos: - 25 % secuelas  sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdato

PENICILAMINA-EFECTOS 2º ¤ Efectos graves (5%): - Trombopenia, leucopenia, anemia aplásica. - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia.  SUSPENDER. ¤ Reacciones cutáneas: - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa perforante.  SUSPENDER. ¤ Efectos menores (ageusia, malestar G-I, estomatitis).  NO SUSPENDER

TRIENTINA  Terapia de 2ª línea !!!  Menos potente pero igual de efectiva clínicamente Mecanismo: ↑ excreción urinaria de Cu interfiere con la absorción intestinal Dosis: 1-2 g/día (3 tomas-ayunas) Efectos adversos: menor toxicidad - Anemia sideroblástica, ferropenia - Desaparecen los efectos adversos de penicilamina

ZINC Mecanismo: activa síntesis de MT - Enterocito: dismininuye la absorción intestinal - Hepatocito: une Cu de forma atóxica Dosis: 150 mg/día (3 dosis). Separado de quelante. Efectos adversos: gastritis Indicaciones: - Pacientes asintomáticos - Mantenimiento tras detoxificación - Combinado

TETRATIOMOLIBDATO  El quelante más potente Mecanismo: - Forma complejo no tóxico con el cobre (previene su depósito en los tejidos) - Fija el Cu unido a MT Indicaciones: - Deterioro neurológico con penicilamina Problemas: - Menos efectivo que trientina + Zinc y más tóxico - No comercializado

TRANSPLANTE HEPATICO Indicaciones: - Hepatitis fulminante (Índice pronóstico) - Insuficiencia hepática aguda por abandono del tratamiento - Cirrosis descompensada Supervivencia: 79-87% al año

PREGUNTA NO. 7 ¿Cuál de estos enunciados es falso en la enfermedad de Wilson? A Aumento del cobre hepático B Aumento de la eliminación de cobre urinario C En todos los casos la ceruloplasmina está disminuida D Disminución de la concentración total de cobre en suero E Depósitos de cobre en hígado, cerebro, riñones y córnea

PREGUNTA NO. 8 Uno de los siguientes tratamientos no está indicado en la enfermedad de Wilson: A Penicilamina B Cinc C Tacrina D Trientina E Trasplante hepático

Definición Trastorno genético caracterizado por aumento en la absorción intestinal y depósito de hierro en el organismo. Mayoría: mutación gen HFE 80-90% homocigotos para mutación C282Y.

Proteín a HFE

DEFINICIÓN

CONSIDERACIÓN GENÉTICA

CONSIDERACIÓN GENÉTCA

Causas de sobrecarga de hierro

Hemocromatos is hereditarias

ASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFE

H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1, H. africana

Enfermedades hematológicas Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a. hemolíticas crónicas, a, aplásicas…

Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis,

Sobrecargas de hierro secundarias

Enfermedades hepáticas crónicas Hepatitis B y C, enfermedad hepática alcohólica, EHNA,

Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia

PATOGENIA 1. Mutación C282Y impide la unión de HFE β 2M.

e ot ne mu A

2. Impide transporte hasta la membrana basolateral de la células desideropenia intracelular las criptas Más expresión de DMT-1 y su unión

Epidemiología Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10%

Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀

Clínica Mayoría: ASINTOMÁTICOS Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias…

Hepática Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia, Cirrosis Hepatocarcinoma Potenciación hepatopatía alcohólica

Endocrino Diabetes mellitus. Hipogonadismo: Pérdida líbido, impotencia, osteopenia Hipotiroidismo

Clínica Cutánea: (70%) hiperpigmentación Cardíaca (30%) Miocardiopatía: – Arritmias auriculares y ventriculares – Insuficiencia cardíaca

Articular (20-30%) Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF

rtropatía de 2 y 3 articulación MCF

EXPLORACIÓN FÍSICA

Diagnóstico 1. Pruebas serológicas 2. Estudio genético 3. Biopsia hepática 4. Flebotomía cuantitativa 5. Pruebas de imagen

Diagnóstico 1. Pruebas serológicas: Índice Saturación Transferrina Manifestación fenotípica más temprana

Ferriteninemia Depósitos de hierro Menos S que IST, No Específica Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀ En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática Sideremia

Diagnóstico 2. Estudio genético C282Y/C282Y o C282Y/H63D

Confirmación diagnóstica si sobrecarga férrica por ↑ IST o ferritina, tinciones o biopsia hepática Cribado familiar (único) Cribado poblacional

Diagnóstico 3. Biopsia hepática Diagnóstico: si test genético negativo y para exclusión otras causas hepatopatía Pronóstico: Grado fibrosis, cirrosis

CHH (μmol/g) • Normal: < 25 μmol/g ó < 1400 μg/g • Si > 71 μmol/g : HH o sobrecarga postransfusional Exceso hierro hepático: • Mínimo: ≈ 1,5 g (CHH > 30 μmol/g) • Moderado: 2–5 g (CHH > 100 , ferritina ≈ 500) • Importante > 5 g (CHH > 200, ferritina ≈ 750)

BIOPSIA DE HÍGADO

Diagnóstico 4. Flebotomía cuantitativa Depósitos de hierro: » ♀: 750 mg » ♂: 1000 mg 1 Flebotomía: 200-250 mg de hierro Si no HH  anemia tras 4-5 flebotomías

Sintomático

Familiares 1º grado

Asintomático

Enfermedad hepática no explicada con + ferritina IST en ayunas 1. Alteración de marcadores de alteración de marcadores hierro séricos hierro sérico en analítica rutina DM – 2 con IST <45% 2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia IST >45% • Hepatomegalia y ferritina Ø inexplicada/ atenuación y ferritina elevada hepática en TC • Hipertransaminasemia • Enfermedad cardíaca Genotipo • Disfunción sexual precoz PARAR Artropatía atípica, cardiopatía o disfunción sexual en ♂ precoces C282Y/H63D Heterocigoto C282Y o no C282Y

C282Y/C282Y

< 40 años, ferritina <1000 y GOT/GPTØ Excluir otras enfermedades hepáticas o hematológicas ± biopsia hepática

±

Flebotomía terapeutica

+

> 40 años Y/O ferritina >1000 o GOT/GPT elevadas Biopsia hepática para CHH e histopatología

AASLD, Hepatology 2001; 33:1321

Tratamiento La deplección hierro ANTES de cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la morbimortalidad MEJORA

NO MEJORA

Malestar y fatiga Hiperpigmentación Hipertransaminasemia Dolor abdominal Requerimientos insulina Disfunción cardíaca Hepatomegalia Riesgo 1ª HDA x VE

Artropatía Diabetes ID Hipogonadismo/impotencia Cirrosis Riesgo HCC (30%)

Tratamiento Flebotomías 500 mL Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL

Tratamiento Si contraindicación: Anemia, ICC grave hipoproteinemia: Desferroxiamina » 20-40 mg/kg/d en PC sc o im » Extraen 10-20 mg/día

Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º Cirrosis hepática avanzada: THO

Tratamiento Sobrecargas hierro secundarias Flebotomías Diseritropoyesis o anemia hemolítica: desferroxiamina No siempre útil la ferriteninemia en el seguimiento

TRANSPLANTE HEPÁTICO

Pronóstico Sin tto, la supervivencia 5 años: 18% 10 años: 6%

Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopatía

Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.

PREGUNTA ¿Qué tipo de miocardiopatía produce inicialmente la hemocromatosis? A Hipertrófica B Dilatada C Restrictiva D Hipertrófica obstructiva E La afectación es fundamentalmente pericárdica y es frecuente el taponamiento Cardíaco

PREGUNTA ¿Cuál es la localización más característica de la afectación articular de la hemocromatosis? A La rodilla B La muñeca C Los tobillos D La segunda y tercera metacarpofalángicas E Las sacroilíacas

PREGUNTA El edema generalizado extremo, con expansión de grado muy manifiesto del espacio de líquido extra­celular dentro de los tejidos subcutáneos, órganos viscerales y cavidades corporales se llama (A) anasarca (B) apoptosis (C) angioedema (D) hemocromatosis (E) hipertecosis

CASO CLÍNICO

CASO CLÍNICO Paciente de 26 años, sexo femenino, refiere presentar desde 3 meses antes de la consulta episodios esporádicos de nauseas, vómitos alimentarios y deposiciones diarreicas con heces semilíquidas, cada vez más frecuentes por lo que consulta, es medicada con hidratación parenteral, Ciprofloxacina y Mebendazol con mejoría parcial de la sintomatología.

CASO CLÍNICO 10 días antes de la consulta, vesículas en borde interno de pie derecho que tienen salida de secreción serosa, con eritema y edema que progresa hasta tobillos y luego compromete el otro miembro inferior, por lo que consulta y es medicada con amoxicilina 1,5 g/día, con cumplimiento irregular de la misma, por lo las lesiones progresan, se rota la medicación a penicilina 2 400 000 UI sin cambios en los síntomas.

CASO CLÍNICO Concomitantemente, se agrega hiperpigmentación, rubefacción en dorso de ambas manos e hipertermia de 39ºC con sensación de cuerpo caliente y escalofríos por lo que consulta y es internada. Como datos de interés refiere pérdida de peso de 10 kg en los últimos 3 meses con orexia conservada. Antecedentes de importancia refiere amenorrea de 3 meses

CASO CLÍNICO Signos Vitales: TA: 100/60 mmHg, FC: 90/min; FR: 16/min; Tº: 37.5º C.

Datos positivos al examen físico: Hiperpigmentación generalizada, lesiones papulares eritematosas múltiples en dorso de manos y ambos pies, no pruriginosas no dolorosas. Máculas hipopigmentadas en codo y rodillas

CASO CLÍNICO Onicomicosis en ambos pies. Edema en MI hasta rodillas godet (++). Conjuntivas pálidas. Anillo de Kayser-Fleischer negativo. Minimental test: 17/30

Exámenes complementarios:

Glóbulos Blancos: 6500/mm3; Hematocrito 31,6%; Hemoglobina 10,5 g/dl, Glucemia 0,61 mg/dl Urea 0,19 mg/dl, Creatinina 0,82 mg/dl, FAL 598 UI/dl, GOT 66 UI/dl, GPT 97 mg/dl, Bilirrubina total 1,6 mg/dl, Proteínas totales 4,2 g/dl, Albúmina 1,8 g/dl, Globulinas 2,4 g/dl, Proteinuria de 24hs: 0,12 mg/dl, Clearance de creatinina 46 ml/min, Tiempo de protrombina 30 seg, Concentración de Protrombina Na+ 139 meq/l, K+ 3,0 meq/l, Serologías: HVB y HVC negativos, triple BAAR negativo, HIV negativo.

CASO CLÍNICO Colagenograma: Ac antiDNA y FAN negativos. Coproparasitológico: negativo. Rx tórax: NORMAL. ECG: ritmo sinusal, FC: 100/min, eje +60º

RESPUESTA Ceruloplasmina: <10 mg/dl (Valores Normales 20-40 mg/dl) Cupruria: 180 mg/24 hs (Valores Normales <40-50 mg/24 hs).