Enfermedad De Pompe

Pompe, Enfermedad de Sinónimos: Cardiomegalia Glucogénica Difusa Glucogenosis Generalizada Glucogenosis, Tipo II Glucogenosis Cardiaca Maltasa Acida, Déficit de Alfa 1,4 Glucosidasa, Déficit de Glucosidasa Lisosomal, Déficit de

Código CIE-9-MC: 271.0 Vínculos a catálogo McKusick: 232300 300257

Centros de interés para el diagnóstico de esta enfermedad Prestaciones y aspectos sociales

Descripción en lenguaje coloquial: La enfermedad de Pompe es una enfermedad metabólica hereditaria extremadamente rara, incluida dentro de los errores innatos del metabolismo, que pertenece al grupo de las glucogenosis, enfermedades producidas por depósito o acúmulo de glucógeno (sustancia que se forma en el organismo para almacenar la energía que proviene de los hidratos de carbono). Las glucogenosis son trastornos hereditarios que afectan a la formación y utilización del glucógeno, dando lugar a concentraciones o estructuras anormales del mismo. El glucógeno es un polisacárido formado por moléculas de glucosa unidas entre sí de una forma especial que confiere a la molécula una estructura arbórea, que permite acumular millones de moléculas de glucosa. El glucógeno se sintetiza y almacena en los tejidos hepático y muscular; los niveles pueden variar notablemente en ambos tejidos, como consecuencia de la alimentación y de los estímulos hormonales. En el hígado su misión es mantener la glucemia y alcanza una concentración de 70 mg/g de tejido, superior a la del músculo, 15 mg/g de tejido, dónde se utiliza para la obtención de energía durante la contracción muscular.

El glucógeno se sintetiza fundamentalmente en el tejido hepático a partir de la glucosa, una vez dentro de los tejidos la glucosa se transforma en glucógeno mediante una cadena de reacciones enzimáticas. La glucosa, mediante una hexocinasa, se transforma en glucosa-6-fosfato, que a su vez se convierte en glucosa-1-fosfato mediante otra enzima, la fosfoglucomutasa. La glucosa-1fosfato se transforma en uridindifosfato glucosa y posteriormente, se van añadiendo restos de glucosa, por acción de la glucógeno sintetasa. Finalmente mediante la enzima ramificante se completa la estructura normal del glucógeno. La degradación del glucógeno se lleva a cabo mediante dos sistemas enzimáticos: la fosforilasa y la enzima desramificante. La fosforilasa libera glucosa-1-fosfato. La enzima desramificante es una proteína bifuncional: su actuación incluye dos pasos, en el primero, deja un único resto de glucosa unido a la cadena central, en el segundo paso la degrada a glucosa libre. Esta degradación del glucógeno se traduce en la formación de glucosa libre en un 8-10% y de glucosa-1-fosfato en un 90%. La glucosa-1-fosfato es convertida en glucosa-6-fosfato por acción de la fosfoglucomutasa. Para poder ser liberada al torrente sanguíneo y de este modo mantener la glucemia, la glucosa-6-fosfato debe ser desfosfatada a glucosa mediante la enzima glucosa-6-fosfatasa. En el músculo, la glucosa-1-fosfato y la glucosa-6fosfato entran en la glucólisis para la obtención de ATP durante la contracción muscular. La regulación del metabolismo del glucógeno en el hígado se produce a través de la concentración de glucosa extracelular; el hígado actúa como dador o receptor de glucosa, para mantener la glucemia, dependiendo de los niveles de glucosa extracelulares y las enzimas fosforilasa y sintetasa son más importantes en este mecanismo de regulación. Hormonas como el glucagón activan la glucogenólisis a través de una serie de reacciones en cascada que utilizan el AMPc para la activación de la fosforilasa y la inhibición de la sintetasa y la insulina activa la síntesis de glucógeno. Las glucogenosis pueden clasificarse en diferentes categorías, en función de su mecanismo fisiopatológico o de producción según los defectos enzimáticos identificados y a veces, en función de características clínicas diferenciadas: 1.- de fisiopatología hepática hipoglucémica: incluye las glucogenosis tipos Ia, Ib, III, VI; 2.- de fisiopatología muscular: incluye las glucogenosis tipos V, VII y los defectos de la glucólisis que no causan acumulación de glucógeno; 3.- de fisiopatología peculiar, como las glucogenosis tipos II y IV. En cuanto a la nomenclatura se suelen nombrar indistintamente siguiendo la

numeración romana, con el nombre del defecto enzimático o utilizando el nombre propio, por razones históricas. En conjunto, la prevalencia de las glucogenosis es de 1 por cada 20.00025.000 nacidos vivos, siendo más frecuentes los tipos I, II, III y IV. La enfermedad de Pompe está causada por un déficit congénito (presente en el nacimiento) de la enzima lisosomal alfa glucosidasa ácida lisosómica, también conocida como maltasa ácida. Es el primer error metabólico congénito lisosomal del que se tiene referencia y fue el holandés Johannes C. Pompe quien describió, en 1932, el primer caso de Mal o Morbo de Pompe en una niña de 7 meses de edad que falleció bruscamente por una miocardiopatía hipertrófica. Si bien se debe a Pompe la observación de las vacuolas de glucógeno en todos los tejidos examinados, tuvieron que pasar unos 20 años más para conocer las bases metabólicas de la enfermedad. A principio de los años 60, De Duve identificó las vacuolas descritas por Pompe como unas organelas celulares independientes, los lisosomas y en 1963 Hers demostró la ausencia de alfa glucosidasa ácida en hígado, corazón y músculo estriado y los grupos de Lejeune y Louvain demostraron casi simultáneamente que la producción de la enzima y el acúmulo de glucógeno patológico tenía lugar dentro de los lisosomas. Se estima una frecuencia de 1/40.000 a 1/150.000 nacidos vivos, sin que se conozca preferencia étnica ni de sexo. La acumulación progresiva de glucógeno se produce prácticamente en todas las células del organismo, aunque las alteraciones funcionales son más evidentes en el corazón, músculo esquelético y sistema nervioso. Existen dos formas clínicas, en función de la edad de comienzo y el pronóstico: 1.- forma mortal infantil o forma clásica o glucogenosis tipo IIa, que afecta a los lactantes, es muy grave ya que resulta mortal alrededor de los dos años de edad y se debe a una alteración estructural de la enzima. 2.- forma juvenil tardía o del adulto es mucho menos frecuente y más leve y se debe a un déficit enzimático que es detectable desde el nacimiento. Existe una variante rara, llamada glucogenosis tipo IIb, de etiología (estudio de las causas de las enfermedades) desconocida con acúmulo intralisosomal de glucógeno, en la cual la actividad enzimática de la alfa glucosidasa ácida es normal; se manifiesta por una gran cardiomegalia, afectación musculoesquelética leve y suele asociar retraso mental. En la forma clásica, los niños aparentemente normales al nacer, suelen tener cardiomegalia (aumento del tamaño del corazón) mínima con anomalías electrocardiográficas y aumento de glucógeno en diferentes tejidos, sobre todo

el hígado y la piel. Generalmente las primeras manifestaciones clínicas aparecen entre el primero y el quinto mes de vida. La afectación muscular se manifiesta como: hipotonía (tono anormalmente disminuido del músculo) progresiva con afectación de los músculos respiratorios, que produce disnea (dificultad en la respiración), cianosis (coloración anormal azulada-violeta de piel y mucosas) y neumonías de repetición. Suele acompañarse de macroglosia (lengua anormalmente grande) y afectación visceral con gran cardiomegalia (aumento del tamaño del corazón) y hepatomegalia (hígado anormalmente grande) ligera o moderada. El desarrollo mental es normal, sin embargo la hipotonía y las alteraciones del sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal), contribuyen a dar la falsa impresión de deficiencia mental. En la forma infantil tardía o del adulto, las manifestaciones clínicas son de carácter mas leve y los primeros síntomas aparecen más tarde, después de la primera infancia o en cualquier etapa de la vida adulta. Suele debutar con debilidad muscular proximal (más cerca de un centro tronco o línea media), acompañada de afectación del tronco, afecta más a la cintura pelviana, musculatura paraespinal y diafragma. En la tercera parte de los casos debuta con fracaso respiratorio, sin hepatomegalia ni cardiomegalia. El diagnóstico de sospecha se establece mediante los hallazgos clínicos y la presencia de alteraciones de las pruebas funcionales respiratorias y electrocardiográficas: con PR corto, QRS de alto voltaje, signos de Wolf Parkinson White e hipertrofia (desarrollo exagerado de un órgano) ventricular izquierda. La ecocardiografía y la angiocardiografía (radiografía de los vasos tras la inyección de un liquido opaco a los rayos X) demuestran un importante engrosamiento del tabique interventricular y del ventrículo izquierdo, con obstrucción al flujo de salida del ventrículo izquierdo e hipertensión pulmonar (aumento de la presión en los vasos pulmonares). El hemograma (resultado del estudio cualitativo y cuantitativo de los elementos formes de la sangre) es normal, pero los leucocitos (glóbulos blancos de la sangre) están cargados de glucógeno, lo que se manifiesta con la tinción de Schiff. Las determinaciones de glucosa, lactato y piruvato séricos, así como la respuesta de la glucemia (niveles de glucosa en sangre) al glucagón y la eliminación urinaria de catecolaminas son normales y los niveles de CPK están elevados. Los hallazgos anatomopatológicos suelen reforzar el diagnóstico: en la biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) muscular se observa una miopatía (degeneración de los músculos) vacuolar franca que dificulta enormemente la identificación del tejido y con cierta frecuencia la presencia de una substancia basófila, que parece ser un mucopolisacárido

ácido. En el hígado, la lesión se manifiesta en los hepatocitos (células del hígado) y en las células de Kupffer (células grandes en forma de estrella que se encuentran en el hígado y pertenecen al revestimiento endotelial de los vasos sanguíneos) y habitualmente las vacuolas de glucógeno, son regulares y redondas, con un aspecto más parecido a una gota de grasa, que en cualquier otro tipo de glucogenosis. Las neuronas pueden encontrarse muy hinchadas y en las preparaciones habituales no es posible distinguirlas de las que se observan en el caso de enfermedad de Niemann Pick o de Tay Sachs; en la enfermedad de Pompe no hay acumulación de glucógeno en los núcleos. Para el diagnóstico de confirmación se requiere biopsia muscular o cutánea, ya que la aplicación de técnicas inmunohistoquímicas en el músculo y en cultivo de fibroblastos y en hígado permiten además de la observación al microscopio electrónico de lisosomas anormales cargados de glucógeno, la comprobación de la ausencia o disminución de la actividad enzimática de la alfa glucosidasa ácida y contrariamente un aumento de la actividad de fosfatasa ácida en el hígado. Es posible realizar diagnostico prenatal mediante amniocentesis (procedimiento obstétrico mediante el cual se extrae una pequeña cantidad de liquido amniótico para su posterior análisis) o biopsia de las vellosidades coriónicas, en las que se determina la actividad enzimática. El diagnóstico diferencial en el adulto debe hacerse con la distrofia de cinturas o la polimiositis. El pronóstico de la forma clásica es malo y la gran mayoría de los niños fallecen antes de los dos años, por neumonías de repetición e insuficiencia cardiaca y respiratoria. Las formas infantil tardía o del adulto tienen una evolución lenta con afectación de músculo e hígado pero sin cardiomegalia, por lo que son de mejor pronóstico y de severidad muy variable en función de la cuantía del déficit enzimático. Los niños presentan retraso psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental), dificultades para caminar y para la deglución, posteriormente al igual que los adultos debilidad muscular proximal y progresiva con afectación de los músculos respiratorios, que conduce irreversiblemente a una insuficiencia respiratoria severa de evolución fatal en el curso de unos 20 años. No existe tratamiento curativo de la enfermedad. Como en cualquier enfermedad lisosomal el tratamiento sustitutivo con enzima recombinante es prometedor y los ensayos clínicos que se están llevando a cabo en la forma clásica permiten vislumbrar una eficacia en la eliminación del glucógeno acumulado en corazón, músculo esquelético y sistema nervioso. En las formas más leves suele ser útil una dieta rica en proteínas y medidas de mantenimiento ventilatorio nocturno. Se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo. El gen de la alfa

glucosidasa ácida se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q25.2q25.3). La glucogenosis tipo IIb, tiene un patrón de herencia diferente y múltiple, habiéndose descrito casos de herencia ligada al cromosoma X.

Autores y fecha de última revisión: Drs. M. Izquierdo, A. Avellaneda; Febrero-2004

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