Clase Ca Colon Familiar

Sindromes familiares de carcinoma colorrectal

En general debemos sospechar CARCINOMAS FAMILIARES cuando: • un cancer ocurre a edad mas temprana que lo esperable • se desarrollan tumores multiples en un mismo organo o mas de un tipo de tumor • historia familiar de tumoes similares en uno o mas parientes de primer grado • familias con alta incidencia de tumores

CARCINOMA COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPOSICO -AUTOSOMICO DOMINANTE - ALTA PENETRANCIA ( 80 %) - 2-6% DE ADENOCARCINOMAS COLONICOS

ALTERACIONES EN GENES REPARADORES DEL ADN

MSH2

40 – 50%

MLH1

20 – 30%

PMS1, PMS2 or MSH6 5 % 30 % de familias con criterios clinicos HNPCC no presentan mutaciones.conocidas.

¿ Como distinguimos el Sme Lynch (HNPCC) del Ca colon esporadico?

-EDAD + TEMPRANA (48 a. casos de 20 a); - compromiso de COLON DERECHO, proximales a ANGULO ESPLENICO (70%); -TUMORES SINCRONICOS (2 o mas tumores de aparicion simultanea) -TUMORES METACRONICOS (otro tumor 6 meses despues).

Riesgo de tumores exrtracolonicos -CARCINOMA DE ENDOMETRIO (42% de afectados) -CARCINOMAS DE: OVARIO, ESTOMAGO, INTESTINO DELGADO, HEPATOBILIAR, PELVIS ENAL Y URETER.

Otros Sindromes

Sme Muir-Torre HNPCC con tumores sebaceos benignos o malignos y cutaaneos (epitelioma basocelular, carcinoma epidermoide)

Sme Turcot HNPCC

+

Glioblastoma Multiforme

CRITERIOS DE AMSTERDAM • Por lo menos 3 parientes con carcinoma colorrectal, 1 de ellos familiar en primer grado • Afectacion de 2 o mas generaciones • Al menos un caso diagnosticado antes de los 50a. • Exclusion de Sme FAP

Modificaciones a Crit. Amsterdam - NO incluia los tumoes extracolonicos - en 1998 se incluyen los tumores de endometrio intestino delgado uréter pelvis renal

Guia deBethesda (NIH) • Individuos comprendidos por criterios de Amsterdam • Pacientes con tumores relacionados con HNPCC ( Ca colon sincronico-metacronico o extracolonicos relacionados) • Pacientes con Ca colorrectal y familiar con Ca colorrectal u otro cancer asociado a HNPCC, o adenoma de colon diagnosticado antes de los 40 a y Ca antes de los 45 a. • Pacientes con Ca colorrectal de tipo mucrosecretor o indiferenciado en colon derecho, antes de los 45 a. • Pacientes con Ca colorectal en anillo de sello antes de 45 a. • Pacientes con adenomas antes de 40 a.

DIAGNOSTICO Presentan INESTABILIDAD DE MICROSATELITES (IMS)

- IMS: 90% de HNPCC y 15 % de Ca colon esporadico. - Luego de demostrar criterios CLINICOS de INCLUSION + - > IMS + - > estudio para detectar MUTACION GERMINAL:

¿En qué consiste la inestabilidad de los microsatélites? • Microsatélites: secuencias de ADN de longitud variable constituídads por uno o dos nucleótidos que se repiten • Se hallan repartidos por todo el genoma (en todos los cromosomas) •pueden encontrarse dentro o fuera de los genes. Ej microsatélite mononucleotídico: (G)10 ( 10 Guaninas repetidas) Secuencias repetidas de 3, 4 o 5 nucleótidos: se consideran microsatélites.

Fallas en sistemas de reparación del ADN: entonces no reparará los errores producidos durante la replicación (fenotipo de error replicativo, RER+). Polimerasas de ADN: durante la replicación “patinan “ sobre las secuencias repetitivas (microsatélites), generando que la hebra replicada varíe en el número de repeticiones del microsatélite con respecto al molde. En la hebra hija sobran nucleótidos que no tienen con quien aparearse generan un bucle o error de apareamiento.

• Normalmente este error replicativo es reparado por los sistemas de reparación de errores de apareamiento • las dos hebras quedarían perfectamente apareadas conservando la longitud original del microsatélite

• en los pacientes con HNPCC esto no ocurre debido a que las proteínas que cumplen estas funciones están alteradas por mutaciones heredadas

MSH2

Pacientes con MUTACIONES GERMINALES - ALTO

RIESGO de Carcinoma Colorrectal (70-90%)

- Riesgo mayor en VARONES (80 to 90 %) que en MUJERES (40 – 60%)

-Estudio de los familiares

CONTROL en FAMILIARES de afectados Aplicables a pacientes con sospecha de ser portadores o portadores comprobados de la mutación: • COLONOSCOPIA cada 1-3 años (inicio: 25 a); • COLONOSCOPIA ANUAL luego de 40 a. (DISMINUYE INCIDENCIA en 62%) y MORTALIDAD en 65%) • 14 años mas de vida (Tto + efectivo que el de HTA) • COLECTOMIA total o subtototal si en controles aparecen ADENOMAS O CARCINOMA • ESTUDIO ANUAL para detección de CARCINOMA ENDOMETRAL Luego de los 25 a-35 a.

OTRAS SUGERENCIAS: • analisis citologico de orina DESDE LOS 25 A. • Control dermatologico anual • Control endoscopico de tracto GI superior

PEUTZ JEGHERS

FAP