Departamento Académico de Ciencias Básicas BIOQUIMICA CLASE 15 Luz Huaroto Valdivia Medico Patólogo Clínico – Mg Bioquimica y Nutrición Jefe del Servicio de Inmunología y Microbiología HNDM Profesora Auxiliar de la USMP
CONTENIDO • Síntesis de Colesterol • Regulación de la Síntesis de Colesterol • Síntesis de – Vitamina D – Hormonas esteroideas – Ácidos biliares
HISTORIA •
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Proviene de la palabra griega Chole: bilis y stereos: grasa compacta Poulletier de La Salle en 1769 menciona este lípido como componente de los cálculos biliares.
• Michel Chevreul en 1815 lo denomina Cholesterine.
• Friederich Reinitzer en 1920 describe su estructura (Premio Novel 1927)
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B. Conrad y F. Lynen Novel de 1964 por su descubrimiento relativo al mecanismo de regulación del colesterol y el metabolismo de los ácidos grasos.
• J. Goldstein y M. Brown Premio Novel de 1984 Descubrieron los mecanismos de la regulación del metabolismo del colesterol, fueron los primeros en demostrar que la hipercolesterolemia familiar es consecuencia de un fallo genético en el funcionamiento del receptor LDL.
GENERALIDADES • Solo las células animales utilizan y sintetizan el colesterol. • El colesterol es encontrado en muchos alimentos de origen animal: huevos, quesos, carnes rojas.
El colesterol • El colesterol es miembro de la familia esteroide. • Posee como estructura química central al ciclo pentano fenantreno.
C27 H46 O
El colesterol • Es un lípido anfipático.
Es esencial en membranas y en la superficie de las lipoproteínas. •
El colesterol • Un poco más de la mitad ( 1000 mg/día) del colesterol, se sintetiza en el organismo y el resto es proporcionado por los alimentos. • El hígado sintetiza gran parte del total de colesterol, los intestinos y prácticamente todos los tejidos son capaces de sintetizarlo. • Participa de la síntesis de ácidos biliares, hormonas esteroides y vitamina D.
Colesterol: síntesis • La biosíntesis de colesterol se divide en cinco etapas: ◆ ◆ ◆ ◆ ◆
Formación de isoprenoides por pérdida de CO2 Síntesis de mevalonato Condensación de seis isoprenoides para formar escualeno Cierre del escualeno para formar lanosterol Pérdida de grupos metilo y formación de colesterol
Dos moléculas de Acetil CoA
C H3
CH 3 − CO ~ S − CoA
!
C − CH 2 − CO ~ S − CoA
tiolasa
"
CH 3 − CO ~ S − CoA
O
•Acetoacetil CoA
Acetil CoA
C H3 !
C − CH 2 − CO ~ S − CoA "
•Acetoacetil CoA
+
CH 3 − CO ~ S − CoA
O
HMGCoA sintetasa
CH 3
O
−
OOC − CH 2 − C − CH 2 − C ~ SCoA
O H
B hidroxi metil glutaril CoA
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El B- hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato CH 3
O
−
OOC −CH 2 −C −CH 2 −C ~ SCoA
O
2NADPH+2H
reductasa 2NADP+CoA-SH −
CH3
OOC −CH 2 −C −CH 2 −CH 2 −OH
OH mevalonato
•
El mevalonato en presencia de 2 moléculas de ATP, magnesio y enzimas tipo quinasa genera Isopentenil pirofosfato
CH3 -OOC
OH C
CH2 CH2 mevalonato
CH2 OH CH3 C
Pierde CO2
CH2
CH2 CH2
O-P~P
Isopentenil pirofosfato
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Seis unidades de Isopentenil PP se ligan para formar escualeno, en presencia de transferasas y de NADPH+H y magnesio
CH3 C
CH2
CH2 CH2
X6 O-P~P CH2
escualeno CH2
Síntesis de lanosterol El escualeno por acción de la epoxidasa y de una ciclasa produce lanosterol el que por enzimas de oxido reducción en presencia de NADPH genera colesterol
Escualeno 2,3-Epóxido Ciclasa
Lanosterol
Zimosterol
7-Dehidrocolesterol
Colesterol
Control de la síntesis de colesterol • Glucosa Piruvato Acetil CoA HMGCoA Mevalónico Colesterol
⊕
Insulina ⊕
• La insulina y hormona tiroidea incrementan la actividad de la HMG reductasa. Los glucocorticoides y el glucagon la reducen
Fosfatasa
HMGCoA Reductasa activa
Kinasa
El control de la hidroximetil glutaril CoA reductasa lo realizan tanto el mevalonato como el colesterol. Probablemente inhibiendo la síntesis del mismo.
HMGCoA P Reductasa inact
• En ratas una alimentación de sólo 0,05% de colesterol de los alimentos se acompaña de una producción entre 7080% y una alimentación con 2% de colesterol reduce la producción endógena
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La hidroxi metil glutaril CoA por acción de una reductasa y en presencia de NADPH+H se transforma en mevalonato CH 3
O
−
OOC − CH 2 − C − CH 2 − C ~ SCoA
O
2NADPH+2H
colesterol -reductasa
-
Mevastatina lovastatina
estatinas
2NADP+CoA-SH −
CH3
OOC −CH 2 −C −CH 2 −CH 2 −OH
OH mevalonato
Catabolismo del colesterol •
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El hígado sintetiza los ácidos cólico y quenodesoxicólico. Son C24 derivados del colesterol. La cadena lateral se une a la glicina y la taurina resultando en sales biliares, que son mejores emulsificantes que los ácidos biliares.
COOH
Acido cólico
CO-NH-CH2-COO-
Glicocolato
Ciclo entero hepático de los ácidos biliares Colesterol 0,5g/día
Higado
Acidos biliares Sales Biliares
Vena porta
Conducto biliar Sales biliares acterias B 30g/día
Intestino
Acidos biliares
Heces 0,5g/día
colesterol
CH3 CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
C=O CH3
Enzima de ruptura
pregnenolona
CH3
17 alfa hidroxilasa O
CH3 OH progesterona
OH
C=O CH3
CH3
3B-ol dehidrogenasa
CH3
CH3 OH O
hidroxilasas CH2OH
aldosterona
OH
hidroxilasas
dehidroepiandrosterona CH2OH
C=O CHO
C=O
OH
OH
CH3
CH3 OH
CH3 O O
cortisol