Citoquinas En Ar-taller
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- Pages: 18
20/04/2009
CITOQUINAS El Lenguaje de las Células del Sistema Inmune
Citoquinas El Lenguaje de las Células del del Sistema Inmune
Generalidades • • • • • •
Glicoproteínas de bajo peso molecular Accion biológica a bajas concentraciones Autocrinas - Paracrinas Sinergismo Antagonismo Pleiotropismo
Propiedades de las Citoquinas • Secreción auto-limitada • Acción redundante y/o pleiotrópica • Influencia en otras citoquinas: – – – –
Antagonismo Inhibición Adición Sinergia
• Unión a receptores específicos de membrana en las células blanco. Acción paracrina o autocrina*. • Respuesta celular: Activación Factores de transcripción
Expresión de genes
Efecto Biológico
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000 Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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20/04/2009
Nomenclatura de las Citoquinas • • • •
Linfoquinas Monoquinas Interleuquinas Quimioquinas
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000 Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
Clasificación de las Citoquinas • Según su papel en la respuesta inflamatoria • Según la fase de la respuesta innata • Según su función biológica: -
-
Hematopoyéticas Crecimiento y diferenciación Quimiotácticas Inmunoreguladoras Pro-inflamatorias Anti-inflamatorias Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6 Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
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Clasificación Funcional de las Citoquinas Familia
Miembros
Hematopoyéticas
SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF
Crecimiento y diferenciación
PDGF, EGF, FGF, IGF, TGFβ, VEGF
Inmunorreguladoras
TGFβ, IFNγ, IL-2, 4, 5, 7, 9, 18
Proinflamatorias
IL-1α, IL-1β, TNFα, LT, IL-6, LIF, IL-17
Antiinflamatorias
IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13
Quimiotácticas
IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
Patrones de Linfoquinas • • • • •
Th0: IL-12, IFNγ, Il-4 Th1: IL-2, INFγ, TNFαβ, IL-12 Th2: IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 Th3: IL-4, IL-10 y TGFβ Th17 Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2type cytokine production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55 Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Las células presentadoras determinan la activación y diferenciación de los linfocitos T hacia distintas subpoblaciones
Interacción Celular de las TReg
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Consideraciones Fisiopatológicas de la AR • • • •
Etiología desconocida Enfermedad autoinmune Multifactorial HLA-DRB1*: 70-74 Epítopo reumatoideo
Anaya JM, Correa PA, Mantilla RD, Jimenez F, Kuffner T, McNicholl JM. Rheumatoid arthritis in african colombians from Quibdo. Semin Arthritis Rheum 2001; 31: 191-198 Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22
Consideraciones Fisiopatológicas de la AR • Activación linfocitaria: - Señal 1: presentación antigénica - Señal 2: coestimulación
• Antígeno artritogénico: - Citrulina - Colágeno tipo II - Glicoproteina 39 del cartílago humano
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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Papel de las Principales Citoquinas en la Artritis Reumatoide
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1. Citoquinas pro-inflamatorias
Citoquinas Proinflamatorias • TNFα, IL-1, IL-6 • Pacientes con AR vs controles sanos y otros tipos de artritis • Efectos: -
Metaloproteinasas Reclutamiento celular: MAC, IL-8 Respuesta de fase aguda: PCR* Manifestaciones sistémicas Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38 Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
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Interleuquina-1 • • •
Familia IL-1: IL-1α, IL-1β, IL-18 IL-1Ra Gen de la IL-1 Fuentes celulares
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13 Buchs N, Giovine FS, Silvestri T, Vannier E, Duff GW, Miossec P. IL-1B and IL-1RA gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid arthritis: interaction with their plasma levels. Genes Immun 2001; 2: 222-8
Interleuquina-1 • • • •
Homología entre agonistas menor del 30% Formas de membrana y secretada ICE Receptores: IL-1RI / IL-1RII - Expresión - Afinidad
• Señalización intracelular Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13 Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
Interleuquina-1 • Efectos biológicos: - Redundancia con TNF - Inmunidad innata e inflamación Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
IL-1 (α y ß)
Fosfolipasa A tipo 2
Oxido Nítrico Sintetasa Inducible (iNOS)
- Expresión de moléculas de adhesión - Angiogénesis Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13
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Interleuquina-1 - Respuesta de fase aguda - Cascada inflamatoria: TNF, IL-8, IL-6, IL-1, MCP-1 - Fiebre, hipotensión, pérdida de peso - Otros
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13 Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
IL-1 en AR • • • • • •
Aumenta ICAM-1 y CD62E Producción de MMP Osteoclastogénesis Inhibe síntesis de MEC Neovascularización: VEGF Manifestaciones sistémicas Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16 Udagawa N, Kotake S, Kamatani N, Takahashi N, Suda T. The molecular mechanism of osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 281-9
IL-1 en AR • Induce expresión de genes para colagenasas en condrocitos y osteoblastos in vitro • Macrófagos y fibroblastos de tejidos reumatoides secretan espontáneamente IL-1α y β in vitro • AR vs OA y controles sanos • Relación IL-1/IL-1Ra alterada • Modelos animales Dinarello C, Wolff S. The role of interleukin-1 in disease. N Engl J Med 1993; 328: 106-13 Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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IL-6 en AR • Síntesis y fuentes celulares • Correlación de niveles séricos con FR y PCR • Incrementa resorción ósea
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38 Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
IL-15 en AR • • • •
Cascada inflamatoria: IL-1, TNF, IL-6 Quimiotáctico para células T CD45R0+ Factor mitogénico células T* CD8 y NK 60% de pacientes con AR vs OA
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102 Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
IL-16 en AR • Se ha detectado en el líquido sinovial de pacientes con AR • Quimioatrayente de células T CD4 • Inhibe la presentación antigénica?
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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IL-17 en AR • Cascada inflamatoria: IL-6, IL-8, G-CSF, MCP-1 • Resorción ósea junto con TNF • IL-17 en biopsias de pacientes con AR • IL-17R en otros tipos de artritis
Bezooijen RL, Wee-Pals L, Papapoulos SE, Lowik C. Interleukin 17 synergises with tumour necrosis factor α to induce cartilage destruction in vitro. Ann Rheum Dis 2002; 61: 870-6 Honorati MC, Meliconi R, Pulsatelli L, Cane S, Frizziero L, Facchini A. High in vivo expression of interleukin-17 receptor in synovial endothelial cells and chondrocytes from arthritis patients. Rheumatology 2001; 40: 522-7
IL-18 en AR • Miembro de IL-1F • Cascada inflamatoria: TNFα, IL-1β, IFNγ, GM-CSF, IL-8, MIP-1α • Sinergismo con IL-12 e IL-15
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102
IL-19 en AR • Miembro de la familia de IL-10 • Induce citoquinas inflamatorias • Implicada en apoptosis y producción de radicales oxígeno
Liao YC, Liang WG, Chen FW, Hsu JH, Yang JJ, Chang MS. IL-19 Induces production of IL-6 and TNFα and results in cell apoptosis through TNFα. J Immunol 2002; 169: 4288-97
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IL-4 IL-10 IL-11 IL-15 IL-16
TGFβ β IL-6
IFNγγ
IL-17
TNFα α
GM-CSF
IL-18
IL-1
IL-8
IL-13
IL-1RA sIL-R1
sTNF-R
IL-18BP
Anti-inflamatorias
Pro-inflamatorias
2. Citoquinas anti-inflamatorias
IL-10 en AR • • • • •
Inhibe IL-1, IL-6 y TNFα Aumenta IL-1Ra Inhibe proliferación de células T in vitro Detiene degradación del cartílago articular Disminuida en AR
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6 Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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IL-4 en AR • • • • •
Inhibe la respuesta Th1 Inhibe producción de IL-6 e IL-8 Aumenta IL-1Ra Disminuye resorción ósea Disminuida o ausente en tejido sinovial
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
IL-13 en AR • Homología del 30% con IL-4 • Suprime secreción de IL-1 y TNF por mononucleares in vitro • Similar actividad a IL-4
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
3. Citoquinas inmunoreguladoras
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TGFβ β en AR • Inhibe células T, proliferación de fibroblastos y producción de MMP • Es fibrogénico y angiogénico
Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22 Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
IFNγγ en AR • Actividad biológica • Bajos niveles en la membrana sinovial • Sus efectos biológicos no son bloqueados con anticuerpos monoclonales
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
4. Quimioquinas
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Generalidades • Quimiotaxis • 50 quimioquinas y 18 receptores • Clasificación: - CXC, CC, CX3C y C - Inflamatorias y de llegada
• Th1: CCR2, CCR5, CXCR3 • Th2: CCR3, CCR4, CCR8 • Acoplados a proteina G Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6
Quimioquinas en AR • Niveles elevados de IL-8, ENA-78, MCP-1, RANTES, MIP-1α en líquido sinovial • AR vs OA • Fuentes celulares • Infiltrado celular en AR • Agregados linfoides con centros germinales: BCA-1 Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6 Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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IL-8 en AR • • • • •
Principal quimioatrayente de PMNs Activador de neutrófilos Recluta basófilos y linfocitos Angiogénico El bloqueo de IL-8 en modelos animales de artritis previene la enfermedad inducida por IL-1 o LPS Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
Otras Quimioquinas en AR • • • -
CTAP-III Quimioatrayente para fibroblastos Estimula síntesis de MEC MIP-1α αyβ Quimioatrayentes de monocitos y PMNs ENA-78 Quimiotáctica neutrófilos Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
Otras quimioquinas en AR • • -
GRO-α α Quimiotácticos para PMNs Factor de crecimiento de fibroblastos MCP-1 Quimoatrayente y activador de macrófagos, DCs, mastocitos y basófilos
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Otras Quimioquinas en AR • RANTES - Quimiotáctico para macrófagos, células T, eosinófilos, mastocitos y basófilos - Causa liberación de histamina - Regula expresión de integrinas en linfocitos T
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
5. Factores de crecimiento y diferenciación, y estimuladores de colonias
Factores de Crecimiento en AR • PDGF - Reparación tisular y quimiotaxis
• GM-CSF - Factor de crecimiento mieloide - Activa sinoviocitos tipo A - Aumenta expresión de HLA II
• VEGF - Angiogénico y quimiotáctico Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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AR: Th1 vs Th2? • • • •
Estado de actividad de la enfermedad Tiempo de evolución Tratamiento Esquema terapeútico
Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2-type cytokine production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55 Rojas C, Restrepo J, Cortés M, et al. Citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en suero y líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea activa, en remisión y osteoartritis. Rev Colomb Reumatol 1998; 5: 182-92
AR: Th1 vs Th2? • Nódulo reumatoideo: INFγ, TNFα, IL-1β, IL-18, IL-15, IL-10. • AR se asoció a reducción de 40-50% en la prevalencia de desordenes atópicos
Heissian P, Highton J, Kean A, Sun CK, Chin M. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggest that it is a Th1 granuloma. Arthritis Rheum 2003; 48:334-8 Roon JA, Bijlsma JW. Th2 mediated regulation in RA and the spondyloarthropaties. Ann Rheum Dis 2002; 61: 951-4
Implicaciones Terapeúticas • • •
Terapia dirigida a citoquinas inflamatorias Terapia anti-TNF Terapia anti-IL-1 Terapia con citoquinas antiinflamatorias Otros blancos terapeúticos Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16 Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22 Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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CITOQUINAS El Lenguaje de las Células del Sistema Inmune
Citoquinas El Lenguaje de las Células del del Sistema Inmune
Generalidades • • • • • •
Glicoproteínas de bajo peso molecular Accion biológica a bajas concentraciones Autocrinas - Paracrinas Sinergismo Antagonismo Pleiotropismo
Propiedades de las Citoquinas • Secreción auto-limitada • Acción redundante y/o pleiotrópica • Influencia en otras citoquinas: – – – –
Antagonismo Inhibición Adición Sinergia
• Unión a receptores específicos de membrana en las células blanco. Acción paracrina o autocrina*. • Respuesta celular: Activación Factores de transcripción
Expresión de genes
Efecto Biológico
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000 Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Nomenclatura de las Citoquinas • • • •
Linfoquinas Monoquinas Interleuquinas Quimioquinas
Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000 Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
Clasificación de las Citoquinas • Según su papel en la respuesta inflamatoria • Según la fase de la respuesta innata • Según su función biológica: -
-
Hematopoyéticas Crecimiento y diferenciación Quimiotácticas Inmunoreguladoras Pro-inflamatorias Anti-inflamatorias Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6 Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
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Clasificación Funcional de las Citoquinas Familia
Miembros
Hematopoyéticas
SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF, G-CSF, M-CSF
Crecimiento y diferenciación
PDGF, EGF, FGF, IGF, TGFβ, VEGF
Inmunorreguladoras
TGFβ, IFNγ, IL-2, 4, 5, 7, 9, 18
Proinflamatorias
IL-1α, IL-1β, TNFα, LT, IL-6, LIF, IL-17
Antiinflamatorias
IL-1Ra, IL-4, IL-10, IL-13
Quimiotácticas
IL-8, MIP-1α, MIP-1β, MCP-1, RANTES Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
Patrones de Linfoquinas • • • • •
Th0: IL-12, IFNγ, Il-4 Th1: IL-2, INFγ, TNFαβ, IL-12 Th2: IL-4, 5, 6, 9, 10, 13 Th3: IL-4, IL-10 y TGFβ Th17 Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2type cytokine production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55 Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Las células presentadoras determinan la activación y diferenciación de los linfocitos T hacia distintas subpoblaciones
Interacción Celular de las TReg
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Consideraciones Fisiopatológicas de la AR • • • •
Etiología desconocida Enfermedad autoinmune Multifactorial HLA-DRB1*: 70-74 Epítopo reumatoideo
Anaya JM, Correa PA, Mantilla RD, Jimenez F, Kuffner T, McNicholl JM. Rheumatoid arthritis in african colombians from Quibdo. Semin Arthritis Rheum 2001; 31: 191-198 Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22
Consideraciones Fisiopatológicas de la AR • Activación linfocitaria: - Señal 1: presentación antigénica - Señal 2: coestimulación
• Antígeno artritogénico: - Citrulina - Colágeno tipo II - Glicoproteina 39 del cartílago humano
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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Papel de las Principales Citoquinas en la Artritis Reumatoide
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1. Citoquinas pro-inflamatorias
Citoquinas Proinflamatorias • TNFα, IL-1, IL-6 • Pacientes con AR vs controles sanos y otros tipos de artritis • Efectos: -
Metaloproteinasas Reclutamiento celular: MAC, IL-8 Respuesta de fase aguda: PCR* Manifestaciones sistémicas Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38 Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
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Interleuquina-1 • • •
Familia IL-1: IL-1α, IL-1β, IL-18 IL-1Ra Gen de la IL-1 Fuentes celulares
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13 Buchs N, Giovine FS, Silvestri T, Vannier E, Duff GW, Miossec P. IL-1B and IL-1RA gene polymorphisms and disease severity in rheumatoid arthritis: interaction with their plasma levels. Genes Immun 2001; 2: 222-8
Interleuquina-1 • • • •
Homología entre agonistas menor del 30% Formas de membrana y secretada ICE Receptores: IL-1RI / IL-1RII - Expresión - Afinidad
• Señalización intracelular Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13 Dinarello CA, Moldawer LL. Proinflammatory and anti-inflammatory citokines in rheumatoid arthritis. Amgen Inc. 1999
Interleuquina-1 • Efectos biológicos: - Redundancia con TNF - Inmunidad innata e inflamación Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
IL-1 (α y ß)
Fosfolipasa A tipo 2
Oxido Nítrico Sintetasa Inducible (iNOS)
- Expresión de moléculas de adhesión - Angiogénesis Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13
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Interleuquina-1 - Respuesta de fase aguda - Cascada inflamatoria: TNF, IL-8, IL-6, IL-1, MCP-1 - Fiebre, hipotensión, pérdida de peso - Otros
Dinarello C.A. The IL-1 family and inflammatory diseases. Clin Exp Rheumatol 2002; 20: s1-s13 Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Cellular and molecular immunology, Saunders, fourth edition, 2000
IL-1 en AR • • • • • •
Aumenta ICAM-1 y CD62E Producción de MMP Osteoclastogénesis Inhibe síntesis de MEC Neovascularización: VEGF Manifestaciones sistémicas Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16 Udagawa N, Kotake S, Kamatani N, Takahashi N, Suda T. The molecular mechanism of osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 281-9
IL-1 en AR • Induce expresión de genes para colagenasas en condrocitos y osteoblastos in vitro • Macrófagos y fibroblastos de tejidos reumatoides secretan espontáneamente IL-1α y β in vitro • AR vs OA y controles sanos • Relación IL-1/IL-1Ra alterada • Modelos animales Dinarello C, Wolff S. The role of interleukin-1 in disease. N Engl J Med 1993; 328: 106-13 Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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IL-6 en AR • Síntesis y fuentes celulares • Correlación de niveles séricos con FR y PCR • Incrementa resorción ósea
Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38 Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
IL-15 en AR • • • •
Cascada inflamatoria: IL-1, TNF, IL-6 Quimiotáctico para células T CD45R0+ Factor mitogénico células T* CD8 y NK 60% de pacientes con AR vs OA
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102 Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6
IL-16 en AR • Se ha detectado en el líquido sinovial de pacientes con AR • Quimioatrayente de células T CD4 • Inhibe la presentación antigénica?
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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IL-17 en AR • Cascada inflamatoria: IL-6, IL-8, G-CSF, MCP-1 • Resorción ósea junto con TNF • IL-17 en biopsias de pacientes con AR • IL-17R en otros tipos de artritis
Bezooijen RL, Wee-Pals L, Papapoulos SE, Lowik C. Interleukin 17 synergises with tumour necrosis factor α to induce cartilage destruction in vitro. Ann Rheum Dis 2002; 61: 870-6 Honorati MC, Meliconi R, Pulsatelli L, Cane S, Frizziero L, Facchini A. High in vivo expression of interleukin-17 receptor in synovial endothelial cells and chondrocytes from arthritis patients. Rheumatology 2001; 40: 522-7
IL-18 en AR • Miembro de IL-1F • Cascada inflamatoria: TNFα, IL-1β, IFNγ, GM-CSF, IL-8, MIP-1α • Sinergismo con IL-12 e IL-15
Liew FY, Mcinnes IB. Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response. Ann Rheum Dis 2002; 61: ii100-ii102
IL-19 en AR • Miembro de la familia de IL-10 • Induce citoquinas inflamatorias • Implicada en apoptosis y producción de radicales oxígeno
Liao YC, Liang WG, Chen FW, Hsu JH, Yang JJ, Chang MS. IL-19 Induces production of IL-6 and TNFα and results in cell apoptosis through TNFα. J Immunol 2002; 169: 4288-97
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IL-4 IL-10 IL-11 IL-15 IL-16
TGFβ β IL-6
IFNγγ
IL-17
TNFα α
GM-CSF
IL-18
IL-1
IL-8
IL-13
IL-1RA sIL-R1
sTNF-R
IL-18BP
Anti-inflamatorias
Pro-inflamatorias
2. Citoquinas anti-inflamatorias
IL-10 en AR • • • • •
Inhibe IL-1, IL-6 y TNFα Aumenta IL-1Ra Inhibe proliferación de células T in vitro Detiene degradación del cartílago articular Disminuida en AR
Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res 2001; 45: 101-6 Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
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IL-4 en AR • • • • •
Inhibe la respuesta Th1 Inhibe producción de IL-6 e IL-8 Aumenta IL-1Ra Disminuye resorción ósea Disminuida o ausente en tejido sinovial
Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
IL-13 en AR • Homología del 30% con IL-4 • Suprime secreción de IL-1 y TNF por mononucleares in vitro • Similar actividad a IL-4
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
3. Citoquinas inmunoreguladoras
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TGFβ β en AR • Inhibe células T, proliferación de fibroblastos y producción de MMP • Es fibrogénico y angiogénico
Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22 Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
IFNγγ en AR • Actividad biológica • Bajos niveles en la membrana sinovial • Sus efectos biológicos no son bloqueados con anticuerpos monoclonales
Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
4. Quimioquinas
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Generalidades • Quimiotaxis • 50 quimioquinas y 18 receptores • Clasificación: - CXC, CC, CX3C y C - Inflamatorias y de llegada
• Th1: CCR2, CCR5, CXCR3 • Th2: CCR3, CCR4, CCR8 • Acoplados a proteina G Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6
Quimioquinas en AR • Niveles elevados de IL-8, ENA-78, MCP-1, RANTES, MIP-1α en líquido sinovial • AR vs OA • Fuentes celulares • Infiltrado celular en AR • Agregados linfoides con centros germinales: BCA-1 Loetscher P, Moser B. Homing chemokines in rheumatoid arthritis. Arthritis Res 2002; 4: 233-6 Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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IL-8 en AR • • • • •
Principal quimioatrayente de PMNs Activador de neutrófilos Recluta basófilos y linfocitos Angiogénico El bloqueo de IL-8 en modelos animales de artritis previene la enfermedad inducida por IL-1 o LPS Badolato R, Oppenheim JJ. Role of cytokines, acute phase proteins, and chemokines in the progression of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1996; 26: 526-38
Otras Quimioquinas en AR • • • -
CTAP-III Quimioatrayente para fibroblastos Estimula síntesis de MEC MIP-1α αyβ Quimioatrayentes de monocitos y PMNs ENA-78 Quimiotáctica neutrófilos Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
Otras quimioquinas en AR • • -
GRO-α α Quimiotácticos para PMNs Factor de crecimiento de fibroblastos MCP-1 Quimoatrayente y activador de macrófagos, DCs, mastocitos y basófilos
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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Otras Quimioquinas en AR • RANTES - Quimiotáctico para macrófagos, células T, eosinófilos, mastocitos y basófilos - Causa liberación de histamina - Regula expresión de integrinas en linfocitos T
Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
5. Factores de crecimiento y diferenciación, y estimuladores de colonias
Factores de Crecimiento en AR • PDGF - Reparación tisular y quimiotaxis
• GM-CSF - Factor de crecimiento mieloide - Activa sinoviocitos tipo A - Aumenta expresión de HLA II
• VEGF - Angiogénico y quimiotáctico Anaya JM. Artritis reumatoidea. Asociac Colomb Reumatol 1998; 2: 23-37
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AR: Th1 vs Th2? • • • •
Estado de actividad de la enfermedad Tiempo de evolución Tratamiento Esquema terapeútico
Gerli R, Bistoni O, Russano A, et al. In vivo activated T cells in rheumatoid synovitis. Analysis of Th1- and Th2-type cytokine production at clonal level in different stages of disease. Clin Exp Immunol 2002; 129: 549-55 Rojas C, Restrepo J, Cortés M, et al. Citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en suero y líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea activa, en remisión y osteoartritis. Rev Colomb Reumatol 1998; 5: 182-92
AR: Th1 vs Th2? • Nódulo reumatoideo: INFγ, TNFα, IL-1β, IL-18, IL-15, IL-10. • AR se asoció a reducción de 40-50% en la prevalencia de desordenes atópicos
Heissian P, Highton J, Kean A, Sun CK, Chin M. Cytokine profile of the rheumatoid nodule suggest that it is a Th1 granuloma. Arthritis Rheum 2003; 48:334-8 Roon JA, Bijlsma JW. Th2 mediated regulation in RA and the spondyloarthropaties. Ann Rheum Dis 2002; 61: 951-4
Implicaciones Terapeúticas • • •
Terapia dirigida a citoquinas inflamatorias Terapia anti-TNF Terapia anti-IL-1 Terapia con citoquinas antiinflamatorias Otros blancos terapeúticos Choy E, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16 Smith J, Haynes M. Rheumatoid arthritis: a molecular understanding. Ann Intern Med 2002. 136: 908-22 Kuchroo V, Sarventnick N, Halfler D, Nicholson L. Cytokines and autoimmune diseases. Humana Press, 2002; 13: 317-54
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