פרק – 17תרכובות קרבוניליות I הקבוצה הקרבונילית -פחמן מחובר בקשר כפול לחמצן ,היא ככל הנראה הקבוצה הפונקציונלית החשובה ביותר בקרב תרכובות אורגניות .תרכובות המכילות קבוצות קרבוניליות ,הנקראות תרכובות קרבוניליות ,נפוצות מאוד בטבע. קבוצה אצילית מורכבת מקבוצה קרבונילית המחוברת לקבוצה אלקילית או לקבוצה ארילית. למתמירים שמחוברים לקבוצה האצילית השפעה מרובה על הריאקטיביות של תרכובות קרבניליות. תרכובות קרבוניליות מתחלקות לשתי משפחות: (1בתרכובות קרבניליות מסוג Iמחוברת הקבוצה האצילית לאטום או לקבוצה שניתן להחליפם בקבוצה אחרת .חומצות קרבוקסיליות ,אציל הלידים ,אנהידרידים ,אסטרים ואמידים שייכים לקבוצה זו .כל התרכובות הללו בעלות קבוצה ) -OH, -Cl, (-Br, -O(CO)R, -OR, -NH2, -NHR, -NR2 שיכולה להיות מוחלפת בנוקלאופיל .אציל-הלידים, אנהידרידים ,אסטרים ואמידים ניקראים גם תולדות של חומצה קרבוקסילית ,מאחר והם נבדלים מחומצה קרבוקסילית רק בסוג הקבוצה שהחליפה את קבוצת ה OH -בחומצה הקרבוקסילית. (2בתרכובות קרבוניליות מסוג IIמחוברת הקבוצה האצילית לאטום או לקבוצה שלא ניתן להחליפם בקבוצה אחרת .אלדהידים וקטונים שייכים למשפחה זו .לא ניתן להחליף את המימן -Hוהקבוצה האלקילית או הארילית ) –Rאו (–Arשל אלדהידים וקטונים בנוקלאופיל. בפרק 10ראינו כי הנטייה של קבוצה להתחלף באחרת תלויה בבסיסיות היחסית של שתי הקבוצות -ככל שהבסיסיות של קבוצה חלשה יותר ,יכולת העזיבה שלה טובה יותר .בסיסים חלשים הינם קבוצות עוזבות טובות משום שבסיסים חלשים אינם טובים בשיתוף האלקטרונים שלהם כמו בסיסים חזקים .בטבלה 17.1ערכי pKaשל החומצות הצמודות של הקבוצות העוזבות של תרכובות קרבוניליות שונות .שימו לב שהקבוצות האציליות של סוג Iמחוברות לבסיסים חלשים יותר מאשר הקבוצות האציליות של סוג ) .IIככל שה pKa -נמוך יותר ,כך החומצה חזקה יותר והבסיס הצמוד חלש יותר( המימן -Hשל אלדהיד והקבוצה הארילית או אלקילית ) -Arאו (-Rשל קטון בסיסיים מידי כדי להיות מותמרים בקבוצה אחרת. בפרק זה נילמד על תרכובות קרבוניליות מסוג .Iנראה כי תרכובות אלו עוברות ריאקציות התמרה מאחר והן בעלות קבוצה אצילית המחוברת לקבוצה שניתן להחליפה בנוקלאופיל .ריאקציות של אלדהידים וקטונים מצויות בפרק .18היות ואלדהידים וקטונים בעלי קבוצת אציל המחוברת לקבוצה שלא ניתן להחליפה בנוקלאופיל ,הם אינם עוברים ריאקציות התמרה. .1נומנקלטורה א( חומצות קרבוקסיליות בנומנקלטורה הסיסטמתית ,שמה של חומצה קרבוקסילית מתקבל ע"י החלפת סיומת " "eב ."oic acid" -לדוגמא ,האלקאן החד-פחמני methaneהופך לחומצה הקרבקסולית החד פחמנית .methanoic acid
1
חומצות קרבוקסיליות המכילות 6או פחות פחמנים נקראות בד"כ בשמם הרגיל .השמות שנבחרו בעבר תיארו תכונה ספציפית של התרכובת ,בעיקר את מקורה. -Formic acidניגזרת מהמילה ” "formicaשמשמעותה "נמלה" בלטינית )החומצה נמצאת בנמלים ,דבורים וחרקים עוקצים אחרים(. -Acetic acidניגזרת מהמילה ” ,"acetumשמשמעותה "חומץ" בלטינית )נמצאת בחומץ.(... בנומנקלטורה רגילה ,מיקומו של מתמיר מתואר ע"י אות יוונית ,המוענקת לכל פחמן בשרשרת מלבד לפחמן הקרבונילי .הפחמן הסמוך לפחמן הקרבונילי הוא פחמן ,αהפחמן הסמוך לפחמן αהוא פחמן ,βוכן הלאה. בנומנקלטורה הסיסטמתית ,מיקומו של מתמיר מתואר ע"י מספר .הפחמן הקרבונילי של החומצה הקרבוקסילית הוא תמיד .C-1 הקבוצה הפונקציונלית של חומצה קרבוקסילית קרויה הקבוצה הקרבוקסילית .חומצות קרבוקסיליות בהן הקבוצה הקרבוקסילית מחוברת לטבעת מקבלות את שמן ע"י הוספת " "carboxylic acidלשם התרכובת.
ב( אציל-הלידים אציל-הלידים הינם תרכובות בהן החליף אטום הלוגן את קבוצת ה OH -של חומצה קרבוקסילית .אציל הלידים מקבלים את שמם ע"י החלפת " "ic acidב "yl bromide" -או " ."yl chlorideעבור חומצות שמסתיימות ב "carboxylic acid" -מחליפים סיומת זו ב."carbonyl chloride" - O O
C Cl
C Br
cyclopentanecarbonyl chloride
O
CH3 CH3CH2CHCH2
3-methylpentanoyl bromide β-methylvalerylbromide
C Cl
H3C
ethanoyl chloride acetyl chloride
ג( חומצות אנהידרידיות: הוצאת מים משתי מולקולות של חומצה קרבוקסילית יוצרת חומצה אינהידרידית .אינהידריד = פירושו" -בלי מים" .אם שתי המולקולות שיוצרות את האנהידריד זהות ,האנהידריד יהיה אנהידריד סימטרי .אם שתי המולקולות שונות ,האנהידריד יהיה אנהידריד מעורב .אנהידירידם סימטרים מקבלים את שמם ע"י החלפת סיומת " "acidב "anhydride"-בשם החומצה .אנהידירים מעורבים מקבלים את שמם ע"י ציון R שמותיהן של שתי החומצות בסדר אלפבתי ולאחריהם "."anhydride
O
O
C
C O
ד( אסטרים אסטר הוא תרכובת בה החליפה קבוצת ORאת קבוצת OHבחומצה הקרבוקסילית .שם האסטר מתחיל בשמה של הקבוצה 'R שמחוברת לחמצן הקרבוקסילי ,ולאחריה שמה של החומצה ,כאשר " "ic acidמוחלף ב."ate" -
מלחים של חומצות קרבוקסיליות מקבלים את שמם באותו אופן .הקטיון נרשם קודם ואחריו מופיע שם החומצה ,כאשר ”“ic acid הוחלף ב.“ate” -
2
R
אסטרים ציקלים קרויים לקטונים .בנומנקלטורה סיסטמתית ,הם נקראים " ."2-oxacycloalkanonesשמותיהם הרגילים ניגזרים מהשמות הרגילים של חומצה קרבוקסילית )אשר מציינים את אורך השרשרת הפחמנית( ,ואות יוונית שמציינת לאיזה פחמן מחובר הפחמן הקרבונילי .לכן ,לקטונים עם טבעת מרובעת הינם ”) "β- lactonesהחמצן הקרבונילי מצוי על פחמן ,(βלקטונים עם טבעת מחומשת הינם " ,"γ- lactonesולקטונים עם טבעת משושה הינם "."δ-lactones
ה( אמידים לאמיד קבוצת NH2, NHR, NR2במקום קבוצת OHשל חומצה קרבוקסילית .אמידים מקבלים את שמם ע"י החלפת סיומת " ic "acidאו " "oic-acidבמילה " ."amideעבור חומצות שמסתיימות ב "amide" , “carboxylic acid” -מוחלף ב."ylic acid" -
אם המתמיר מחובר לחנקן ,שם המתמיר מצוין ראשון )אם יש יותר ממתמיר אחד ,הם מצויינים בסדר אלפבתי( ,ולאחריו שם האמיד .כל שם של מתמיר מקבל אות Nלפניו ע"מ לציין שהמתמיר מחובר לחנקן. O
O
C NCH2CH3
C
CH3CH2CH2CH2
CH3CH2
NH
CH3
N-cyclohexylpropanamide
N-ethyl-N-methylpentanamide
אמידים ציקליים נקראים לקטמים .הנומנקלטורה שלהם זהה לזו של לקטונים .הם ניקראים ”“2-azacycloalkanones בנומנקלטורה הסיסטמתית )" "azaמציין אטום חנקן( .בשמם הרגיל ,אורך השרשרת הפחמנית מצוין ע"י השם הרגיל של החומצה הקרבוקסילית ,ואות יוונית מציינת לאיזה פחמן מחובר החנקן. O
O
O
α NH
NH
NH
γ 2-azacyclobutanone β-propiolactam
α
β
β
δ γ
2-azacyclopentanone γ-butyrolactam
2-azacyclohexanone δ-valerolactam
ו( ניטרילים ניטרילים הם תרכובות שמכילות קבוצה פונקציונלית .C≡Nניטרילים נחשבים לתולדות של חומצה קרבוקסילית )כמו כל התרכובות הקרבוניליות מסוג (Iמאחר והם מגיבים עם מים ליצירת חומצות קרבוקסיליות. בנומנקלטורה הסיסטמתית ,שמם של ניטרילים מתקבל ע"י הוספת " "nitrileלשם ההורה האלקני .שימו לב שהפחמן המחובר בקשר משולש לחנקן נספר בסך הפחמנים היוצרים את השרשרת הפחמנית הארוכה ביותר. בנומנקלטורה רגילה ,ניטרילים מקבלים את שמם ע"י החלפת " "ic acidשל החומצה הקרבוקסילית ב ."onitrile" -הם יכולים להיקרא גם כאלקיל ציאנידים :ציון שם הקבוצה האלקילית שמחוברת לקבוצה C≡Nולאחריו ”.“cyanide CH3
N
CHC
CH2
propenenitrile acrylonitrile
3
N
CH3CHCH2CH2CH2C
5-methylhexanenitrile δ-methylcapronitrile isohexyl cyanide
N
C
benzenecarbonitrile benzonitrile phenyl cyanide
N
CH3C
ethanenitrile acetonitrile methylcyanide
.2מבנים של חומצות קרבוקסיליות ותולדות של חומצת קרבוקסילית לפחמן הקרבונילי בחומצות קרבוקסיליות ותולדות של חומצה קרבוקסילית יש היברידיזציה .sp2הוא משתמש בשלושת אורביטלות sp2ליצירת קשרי σלחמצן הקרבונילי ,לפחמן ,αולמתמיר .Yשלושת האטומים המחוברים לפחמן הקרבונילי נמצאים באותו מישור ,וזוויות הקשר ביניהם שוות בקירוב ל- .120° לחמצן הקרבונילי גם היברידיזצית .sp2אחת מאורביטלות sp2יוצרת קשר σעם הפחמן הקרבונילי, ושתי אורביטלות sp2האחרות מכילות זוג אלקטרונים לא קושר .אורביטלת Pשנותרה בחמצן הקרבונילי חופפת עם אורביטלת Pשנותרה בפחמן הקרבונילי ליצירת קשר .π לאסטרים ,חומצות קרבוקסיליות ואמידים יש 2תורמים רזונטיבים עיקריים .התורם הרזונטיבי השני של אציל כלורידים וחומצות אנהידריד הרבה פחות חשוב .התורם הרזונטיבי השני חשוב יותר לאמיד מאשר לאסטר או לחומצה הקרבוקסילית היות וחנקן טוב יותר בשיתוף האלקטרונים שלו מאשר חמצן .חנקן פחות אלקטרונגטיבי מחמצן ולכן הוא טוב יותר בנשיאת מטען חיובי. .3תכונות פיזיקליות של תרכובות קרבוניליות התכונות החומציות של חומצות קרבוקסיליות הוסברו בפרקים 1ו .7 -נקודות הרתיחה ויתר התכונות הפיזיקליות של תרכובות קרבוניליות רשומות בנספח Iבספר. להלן היחס בין נקודות הרתיחה של תרכובות קרבוניליות: קטון ~ אלדהיד ~ אציל כלוריד ~ אסטר >> ניטריל > חומצה קרבוקסילית > אמיד נקודות הרתיחה של אסטר ,אציל כלוריד ,קטון ואלדהיד נמוכות יותר מנקודות הרתיחה של אלכוהול בעל משקל מולקולרי דומה, מאחר ומולקולות של תרכובות קרבוניליות אלו אינן יכולות ליצור קשרי מימן אחת עם שניה .נקודות הרתיחה של תרכובות קרבוניליות גבוהות יותר מנקודות רתיחה של אתרים הודות לקבוצה הקרבונילית הפולרית. לחומצות קרבוקסיליות נקודות רתיחה גבוהות יחסית משום שהן יוצרות קשרי מימן בין מולקולרים. לאמידים נקודות הרתיחה הגבוהות ביותר ,מאחר והם בעלי אינטרקציות דיפול-דיפול חזקות ,וזאת הודות לתורם הרזונטיבי בעל מטענים מופרדים שתורם באופן משמעותי למבנה הכללי של התרכובת .אם החנקן של האמיד מחובר למימן ,קשרי מימן יווצרו בין המולקולות .נקודת הרתיחה של ניטריל דומה לזו של אלכוהול היות ולניטריל יש אינטרקציות דיפול-דיפול חזקות. תולדות חומצה קרבוקסילית מסיסים בממסים כגון אתר ,אלקאנים כלוריים ופחממנים ארומטים .כמו אלכוהולים ואתרים, תרכובות קרבוניליות עם פחות מארבעה פחמנים מסיסים במים. אסטרים ,אמידים -N,Nדי מותמרים ,וניטרילים משמשים בקביעות כממסים מאחר והם פולרים אך אינם מכילים קבוצות אמינו/הידרוקסיל ריאקטיביות .ראינו כי ) dimethylformamide (DMFהוא ממס פולרי אפרוטי נפוץ. .5כיצד תרכובות קרבוניליות מסוג Iמגיבות הריאקטיביות של תרכובות קרבוניליות נובעת מהפולריות של הקבוצה הקרבונילית -חמצן יותר אלקטרונגטיבי מפחמן .הפחמן הקרבונילי ,אם כן הוא אלקטרופיל ,כך שניתן לשער בבטחה כי הוא יותקף ע"י נוקלאופילים. כאשר נוקלאופיל תוקף פחמן קרבונילי של תולדת חומצה קרבוקסילית ,קשר πבקשר פחמן-חמצן נשבר ונוצר תוצר ביניים. תוצר הביניים קרוי תוצר ביניים טטראהדרלי היות ופחמן (sp2) trigonalהופך לפחמן טטראהדרלי ) .(sp3בד"כ ,תרכובת עם פחמן sp3המחובר לאטום חמצן תהיה בלתי יציבה אם אותו פחמן sp3מחובר גם לאטום אלקטרונגטיבי אחר. 4
תוצר הביניים הטטראהדרלי ,על כן ,אינו יציב משום ש Y -ו Z -הינם אטומים אלקטרונגטיבים .זוג אלקטרונים לא קושר על החמצן יוצר מחדש את קשר ,πואילו – Yאו – Zמתנתק מהמולקולה עם האלקטרונים הקושרים שלו.
בין אם – Yאו – Zיתנתק תלוי בבסיסיות היחסית שלהם .הבסיס החלש יותר יתנתק מאחר ו :ככל שהבסיס חלש יותר ,כך הוא מהווה קבוצה עוזבת טובה יותר .היות ובסיס חלש אינו טוב בשיתוף האלקטרונים שלו כמו בסיס חזק ,הוא יוצר קשר חלש יותר- אחד שקל יותר לשבור .אם – Zהוא בסיס חלש יותר מ , Y– -אז – Zיתנתק מהמולקולה .במקרה זה ,לא יווצר תוצר חדש. הנוקלאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי ,אך תוצר הביניים הטטראהדרלי מסלק את הנוקלאופיל התוקף ויוצר מחדש את המגיבים. מצד שני ,אם – Yהוא בסיס חלש יותר מ , Z– -אז – Yיתנתק ויתקבל תוצר חדש. ריאקציה זו נקראת התמרה אצילית נוקלאופילית היות ונוקלאופיל )– (Zהחליף את המתמיר )– (Yשהיה מחובר לקבוצה אצילית במגיב .התגובה נקראת גם ריאקצית מעבר אציל acyl transferמשום שקבוצה אצילית הועברה מקבוצה אחת – Yלאחרת –.Z אם הבסיסיות של – Yו Z– -דומה ,חלק מהמולקלות של תוצר הביניים הטטראהדרלי ידחו את – Yואחרים את – . Zכאשר – הריאקציה תסתיים ,הן מגיב והן תוצר יהיו נוכחים בתערובת .הכמויות היחסיות של כל אחד תלויות בבסיסיות היחסית של – Yו- Zוכן בנוקלאופיליות היחסית של – Yו.Z– - שלושה מקרים מיוצגים ע"י :reaction coordinate diagrams (1אם הקבוצה החדשה בתוצר הביניים הטטראהדרלי היא בסיס חלש יותר מהקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית במגיב ,המסלול הקל יותר" -גבעת האנרגיה" הנמוכה יותר -הוא זה בו תוצר הביניים הטטראהדרלי ) (TIמסלק את הקבוצה החדשה ויוצר מחדש את המגיבים ,כך שלא מתרחשת תגובה(a) . (2אם הקבוצה החדשה בתוצר הביניים הטטראהדרלי היא בסיס חזק יותר מהקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית במגיב ,המסלול הקל יותר הוא זה בו תוצר הביניים הטטראהדרלי מסלק את הקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית במגיב ויוצר תוצר מותמר(b) . (3אם לשתי הקבוצות בתוצר הביניים הטטראהדרלי בסיסיות דומה ,תוצר הביניים יכול לסלק כל קבוצה באותה הקלות. במקרה זה תתקבל תערובת של מגיב ותוצר מותמר(c) .
נוכל ,אם כן ,לסכם בכלל אחד את הריאקציות של תולדות חומצה קרבוקסילית: תולדת חומצה קרבוקסילית תעבור התמרה אצילית נוקלאופילית אם הקבוצה החדשה שהתווספה בתוצר הביניים הטטראהדרלי אינה בסיס חלש יותר מאשר הקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית במגיב. נסתכל כעת על תיאור אורביטלות מולקולריות בתגובות של תרכובות קרבוניליות .ראינו בפרק 1שאורביטלת 2pשל חמצן תורמת יותר לאורביטלה המולקולרית π bondingמאחר וחמצן אלקטרונגטיבי יותר מפחמן, והאורביטלה 2pשל פחמן תורמת יותר ל- . π*antibondingמשמעות הדבר היא כי אורביטלת π*antibondingהיא הגדולה ביותר באטום הפחמן ,כך ששם תחפוף אורביטלת nonbondingשל הנוקלאופיל, 5
בה מצויים זוג האלקטרונים הלא קושר .הדבר מאפשר את החפיפה האורביטלית המקסימלית ,וככל שהחפיפה גדולה יותר ,כך היציבות גדולה יותר .כאשר אורביטלה מלאה ואורביטלה ריקה חופפות ,התוצאה היא אורביטלה מולקולרית )במקרה זה, אורביטלה מולקולרית ,σשיציבה יותר משתי האורביטלות החופפות(. .6ראיקטיביות יחסית של חומצות קרבוקסיליות ותולדות חומצה קרבוקסילית ראינו כי ישנם שני שלבים בריאקצית התמרה אצילית נוקלאופילית -היווצרותו של תוצר הביניים הטטראהדרלי וקריסתו של תוצר הביניים הטטראהידרלי .ככל שהבסיס המחובר לקבוצה האצילית חלש יותר ,כך מתרחשים שני שלבי הריאקציה בקלות רבה יותר .במלים אחרות ,הריאקטיביות של תולדת חומצה קרבוקסילית תלויה בבסיסיות של המתמיר המחובר לקבוצה האצילית :ככל שהמתמיר פחות בסיסי ,כך תולדת החומצה הקרבוקסילית יותר ראיקטיבית.
כיצד הבסיס החלש המחובר לקבוצה האצילית מזרז את השלב הראשון של הריאקציה? ראשית ,בסיס חלש הוא בסיס אלקטרונגטיבי יותר .כלומר ,הוא מאכלס טוב יותר את המטען השלילי .אי לכך ,בסיסים חלשים טובים יותר במשיכת אלקטרונים מהפחמן הקרבונילי .משיכת אלקטרונים מגדילה את רגישות הפחמן הקרבונילי להתקפה נוקלאופילית. שנית ,ככל של Y -בסיסיות חלשה יותר ,כך תרומתו של התורם הרזונטיבי עם מטען חיובי על Yקטנה יותר .ככל שתולדת החומצה הקרבוקסילית מיוצבת פחות ע"י רזזונס ,כך היא תהיה ריאקטיבית יותר. בסיס חלש המחובר לקבוצה האצילית ,יזרז גם את השלב השני של ריאקצית התמרה אצילית נוקלאופילית היות וקל יותר להסיר בסיס חלש בעת קריסת תוצר הביניים הטטראהדרלי. ראינו כי בהתמרה אצילית נוקלאופילית ,הנוקלאופיל שיוצר את תוצר הביניים הטטראהדרלי חייב להיות בסיס חזק יותר מהבסיס שכבר מחובר .אי לכך ,תולדת חומצה קרבוקסילית יכולה להפוך לתולדה פחות ריאקטיבית ,אך אינה יכולה להפוך לתולדה יותר ריאקטיבית .לדוגמא ,אציל כלוריד יכול להפוך לאנהידריד מאחר ויון קרבוקסילאט הוא בסיס חזק יותר מיון כלוריד .אנהידריד, לעומת זאת ,אינו יכול להפוך לאציל כלוריד ,היות ויון כלוריד הוא בסיס חלש יותר מיון קרבוקסילאט. .7מנגנון כללי עבור ריאקציות התמרה אצילית נוקלאופילית כל התולדות של חומצה קרבוקסילית עוברות ריאקצית התמרה נוקלאופילית עפ"י מנגנון זהה .אם הנוקלאופיל טעון שלילית, המנגנון יהיה כפי שתואר בחלק 5בפרק זה :הנוקלאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי ליצירת תוצר ביניים טטראהדרלי .כאשר תוצר הביניים הטטראהדרלי קורס ,הבסיס החלש יותר מתנתק.
אם הנוקלאופיל נייטרלי ,למנגנון נוסף שלב .תוצר הביניים הטטראהדרלי מאבד פרוטון ומתקבל תוצר ביניים זהה לזה שנוצר ע"י נוקליאופילים טעונים שלילית .תוצר ביניים טטראהדרלי זה מסלק את הבסיס החלש מבין השניים -הקבוצה החדשה שהתווספה לאחר שאיבדה פרוטון או הקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית במגיב.
שאר החלקים בפרק מתארים דוגמאות ספציפיות של עקרונות כלליים אלו .זכרו כי כל הריאקציות פועלות לפי מנגנון זהה .לכן, תוכלו לקבוע את תוצרי הריאקציה של חומצות קרבוקסיליות או תולדות של חומצות קרבוקסיליות ע"י סקירת/בדיקת תוצר הביניים הטטראהדרלי ושימוש בכלל שעל פיו הבסיס החלש יותר יוסר מהמולקולה. 6
.8ריאקציות של אציל הלידים אציל הלידים מגיבים - עם... יוני קרבוקסילאט אלכוהולים מים אמינים
ליצירת... אנהידרידים אסטרים חומצות קרבוקסיליות אמידים
בכל מקרה הנוקלאופיל התוקף הוא בסיס חזק יותר מיון ההליד העוזב .שימו לב שהן אלכוהולים והן פנולים יכולים להגיב ליצירת אסטרים.
כל הריאקציות פועלות ע"פ המנגנון הכללי שתואר בחלק הקודם. בתהליך הפיכת אציל כלוריד לחומצת אנהידריד ,יון הקרבוקסילאט הנוקליאופילי תוקף את הפחמן הקרבונילי של האציל כלוריד. היות ותוצר הביניים הטטראהדרלי שמתקבל אינו יציב ,הקשר הכפול יווצר במהירות מחדש ,תוך שיחרור יון הכלוריד משום שהוא בסיס חלש יותר מיון הקרבוקסילאט. התוצר הסופי הוא אנהידריד.
בתהליך הפיכת אציל כלוריד לאסטר ,האלכוהול הנוקליאופילי תוקף את הפחמן הקרבונילי של האציל כלוריד .מאחר וקבוצת האתר הטעונה חיובית היא חומצה חזקה ,תוצר הביניים הטטראהדרלי מאבד מיד פרוטון .יון הכלוריד מוסר מהמולקולה משום שהוא בסיס חלש יותר מיון אלקוקסיד.
ריאקציה בין אציל כלוריד לבין אמוניה או אמין ראשוני/שניוני יוצרת אמיד ו .HCl -החומצה שנוצרת בריאקציה תתרום פרוטון לאמוניה או לאמין שטרם הגיבו .מאחר ואמינים עם פרוטון עודף אינם נוקליאופילים ,אין הם מגיבים עם אציל כלוריד .הריאקציה, אם כן ,חייבת להתרחש עם כמות כפולה של אמוניה או אמין ביחס לכמות האציל כלוריד כך שיהיה מספיק אמין להגיב עם האציל הליד. היות ואמינים שלישוניים לא יכולים ליצור אמידים, ניתן להשתמש בכמות זהה של אמין שלישוני כגון triethylamineאו pyridineבמקום עודף אמין. 7
.9ריאקציות של חומצות אנהידרידיות חומצות אנהידרידיות אינן מגיבות עם נתרן כלוריד או נתרן ברומיד היות ויון ההליד הוא בסיס חלש מיון הקרבוקסילאט .מאחר ויון ההליד הוא בסיס חלש יותר ,הוא יוסר מתוצר הביניים הטטראהדרלי. חומצה אנהידרידית מגיבה - עם... אלכוהול מים אמין
ליצירת... אסטר וחומצה קרבוקסילית 2כמויות של חומצה קרבוקסילית אמיד ויון קרבוקסילאט
בכל מקרה ,הנוקליאופיל התוקף -לאחר שאיבד פרוטון -הוא בסיס חזק יותר מיון הקרבוקסילאט העוזב. בריאקציה של אמין עם אנהידריד ,יש להשתמש בכמות כפולה של אמיד )או אמין ואמין שלישוני בכמויות שוות( כך שתהיה כמות מספקת של אמין להגיב עם האנהידריד .כל הריאקציות פועלות עפ"י המנגנון הכללי שתואר בחלק 7בפרק זה.
.10ריאקציות של אסטרים אסטרים אינם מגיבים עם יוני הליד או עם יוני קרבוקסילאט ,מאחר ונקוליאופילים אלו הינם בסיסים חלשים יותר מהקבוצה OR- של האסטר. אסטר מגיב עם מים ליצירת חומצה קרבוקסילית ואלכוהול .זוהי דוגמא להידרוליזה -ריאקציה בה מים הופכים תרכובת אחת לשתי תרכובות. אסטר מגיב עם אלכוהול ליצירת אסטר חדש ואלכוהול חדש .זוהי דוגמא לאלכוהוליזה .אלכוהוליזה ספציפית זו נקראת גם טרנסאסטריפיקציה ,היות ואסטר אחד הופך לאסטר אחר. הן הידרוליזה והן אלכוהוליזה של אסטר הינן תגובות איטיות מאד משום ש- א( מים ואלכוהולים הם נוקליאופילים גרועים. ב( לאסטרים קבוצות עוזבות בסיסיות מאד. אי לכך ,תגובות אלו תמיד מזורזות כאשר הן מבוצעות במעבדה .שתי התגובות הללו ניתנות לזירוז ע"י חומצה .בנוסף ,קצב ההידרוליזה מוגבר גם ע"י יון הידרוקסיד ,וקצב האלכוהוליזה מוגבר גם ע"י הבסיס הצמוד של האלכוהול המגיב ).(RO- אסטרים מגיבים גם עם אמינים ליצירת אמידים. ריאקציה של אמין שהופך תרכובת אחת לשתי תרכובת נקראת אמינוליזה. שימו לב שלאמינוליזה של אסטר נדרשת רק כמות אקוויוולנטית אחת של אמין ,בניגוד לאמינוליזה של אציל הליד או חומצת אנהידריד ,בה נדרשות שתי כמויות אקוויוולנטיות .זאת מאחר והקבוצה העוזבת של אסטר ) (RO-בסיסית יותר מאמין ,כך שיון האלקוקסיד תופס את הפרוטון שנוצר בריאקציה ולא האמין. 8
הריאקציה של אסטר עם אמין אינה איטית כמו הריאקציה של אסטר עם מים או עם אלכוהול ,מכיוון שאמין הוא נוקליאופיל טוב יותר .הדבר בהחלט חשוב היות וקצב הריאקציה של אסטר עם אמין אינו מזורז ע"י שימוש בחומצה ,ב OH- -או ב .RO- -ניתן לדחוף אמינוליזה של אסטר לסיום ע"י שימוש בעודף אמין או ע"י זיקוק האלכוהול בזמן שהוא נוצר. בפרק 7ראינו כי פנולים הינם חומצות חזקות יותר מאלכוהולים .אי לכך ,יוני פנוקסיד ) (ArO-הינם בסיסים חלשים יותר מיוני אלקוקסיד ) ,(RO-ולכן אסטרים פנולים ריאקטיבים יותר מאסטרים אלקילים. .11הידרוליזת אסטר בזירוז חומצה ראינו כי אסטרים עוברים הידרוליזה איטית מאחר ומים הם נוקליאופיל גרוע ולאסטרים קבוצות עוזבות בסיסיות למדי .קצב ההידרוליזה מזורז ע"י חומצה או .OH-במנגנונים הבאים ,שימו לב לתכונה שנכונה עבור כל הריאקציות האורגניות: .1בריאקציה המזורזת ע"י חומצה ,כל התוצרים ותוצרי הביניים האורגניים טעונים חיובית או נייטרלים .תוצרים ותוצרי ביניים טעונים שלילית אינם נוצרים בתמיסות חומציות. .2בריאקציה המזורזת ע"י ,OH-כל התוצרים ותוצרי הביניים האורגניים טעונים שלילית או נייטרלים .תוצרים ותוצרי ביניים טעונים חיובית אינם נוצרים בתמיסות בסיסיות. א .הידרוליזת אסטר רגילה בשלב הראשון במנגנון של הידרוליזת אסטר בזירוז חומצה ,מתחבר פרוטון לחמצן הקרבונילי .החמצן הקרבונילי קולט פרוטון מאחר והוא אטום בעל צפיפות האלקטרונים הגדולה ביותר ,כפי שניתן לראות בתורמים הרזונטיבים. בשלב השני של המנגנון ,הנוקליאופיל H2Oתוקף את הקבוצה הקרבונילית הטעונה חיובית .כתוצאה מכך מתקבל תוצר ביניים טטראהדרלי עם פרוטון עודף ) (Iשמצוי בש"מ עם צורתו הנייטרלית ) .(IIהמטען החיובי יכול להסתפח לקבוצת OHאו לקבוצת ORבתוצר הביניים הטטראהדרלי .IIהיות ולקבוצות OHו OR -יש בסיסיות דומה ,שני תוצרי הביניים OH) Iטעון חיובית( או OR) III טעון חיובית( נוצרים] .מפרק 1אנו יודעים כי הכמויות היחסיות של שלושת תוצרי הביניים תלויות ב pH -של התמיסה וערכי pKaשל תוצרי הביניים החומציים[. כאשר תוצר ביניים Iקורס ,הוא מסלק H2Oולא CH3Oמשום ש H2O -הוא בסיס חלש יותר,וכתוצאה מכך נוצר אסטר. כאשר תוצר ביניים IIIקורס ,הוא מסלק CH3OH ולא OH-משום ש CH3OH -הוא בסיס חלש יותר, וכתוצאה מכך נוצרת חומצה קרבוקסילית. לא סביר כי תוצר ביניים IIיקרוס ,מאחר וOH - ו CH3O- -הם בסיסים חזקים.
→ Tetrahedral intermediate II
Tetrahedral intermediate III
היות ול H2O -ול CH3OH -בסיסיות דומה ,נטייתו של תוצר ביניים Iלקרוס )ליצירת אסטר( זהה לנטייתו של תוצר ביניים IIIלקרוס )ליצירת חומצה קרבוקסילית( .ולכן ,כאשר הריאקציה תגיע לש"מ ,הן אסטר והן חומצה קרבוקסילית יהיו נוכחים בתערובת בכמויות שוות. ניתן לדחוף את ש"מ לימין ע"י עודף מים )ע"פ עקרון לה-שטלייה( או ,אם נקודת הרתיחה של התוצר האלכוהולי נמוכה באופן משמעותי מנקודות הרתיחה של שאר מרכיבי הריאקציה ,ע"י זיקוק התוצר האלכוהולי בזמן שנוצר. המנגנון של ריאקציה בין חומצה קרבוקסילית לבין אלכוהול ליצירת מים ואסטר ,המזורזת ע"י חומצה ,הוא היפוכו המדויק של מנגנון הידרוליזה של אסטר ליצירת חומצה קרבוקסילית ואלכוהול ,שגם מזורזת ע"י חומצה .אם התוצר המבוקש הוא אסטר ,יש ליצור תנאים מתאימים שידחפו את הריאקציה לשמאל -שימוש בעודף אלכוהול או הוצאת מים בזמן שהם נוצרים. 9
נראה כעת כיצד חומצה מגבירה את קצב הידרוליזת אסטר .זכרו כי זרז הוא חומר שמזרז את קצב הריאקציה מבלי להשתנות או להיצרך בתגובה הכוללת .כדי שזרז יגביר את קצב הריאקציה ,עליו להגביר את קצב השלב האיטי של הריאקציה .שינוי הקצב של השלב המהיר לא ישפיע על קצב הריאקציה הכוללת .בארבעה מתוך ששת שלבי המנגנון עבור הידרוליזת אסטר בזירוז חומצה מתרחש מעבר פרוטון .proton transferמעבר פרוטון אל או מאטום אלקטרונגטיבי כגון חמצן או חנקן הוא שלב מהיר .אי לכך, ישנם שני שלבים איטיים יחסית במנגנון :היווצרותו של תוצר הביניים הטטראהדרלי וקריסתו של תוצר הביניים הטטראהדרלי. החומצה מגבירה את קצבם של שני שלבים אלו באופנים הבאים: א( החומצה מגבירה את קצב היווצרותו של תוצר הביניים הטטראהדרלי ע"י פרוטונציה של החמצן הקרבונילי .קבוצות קרבוניליות טעונות חיובית רגישות יותר להתקפה נוקליאופילית מאשר קבוצות קרבוניליות נייטרליות ,היות וחמצן עם מטען חיובי מושך אלקטרונים יותר מחמצן נייטרלי .העלאת המשיכה האלקטרונית של החמצן מגדילה את מחסור האלקטרונים בפחמן הקרבונילי ,מה שמעלה את משיכתו של הפחמן הקרבונילי לנוקליאופילים. ב( החומצה מגבירה את קצב קריסתו של תוצר הביניים הטטראהדרלי ע"י החלשת הבסיסיות של הקבוצה העוזבת ,מה שמקל על סילוקה .בהידרוליזת אסטר בזירוז חומצה ,הקבוצה העוזבת הינה ,ROHבסיס חלש יותר מהקבוצה העוזבת OR-בריאקציה הלא מזורזת. ב .הידרוליזה של אסטרים עם קבוצות אלקיליות שלישוניות אסטרים עם קבוצות אלקיליות שלישוניות עוברים הידרוליזה מהר יותר משאר האסטרים מאחר והם עוברים מנגנון אחר לחלוטין- אחד שאינו מערב היווצרות תוצר ביניים טטראהדרלי .הידרוליזה של אסטר עם קבוצה אלקילית שלישונית היא ריאקצית SN1 משום שבעת עזיבת החומצה הקרבוקסילית ,נותר קרבוקטיון שלישוני יציב יחסית. H
CH3
CH3 C
CH3
HO
CH3
CH3
C
H HO
CH3
CH3
CH3
OH
C
C O
CH3
R
CH3
CH3
O
C
C O
CH3
ג .טרנסאסטריפיקציה טרנסאסטריפיקציה -ריאקציה בין אסטר לבין אלכוהול -גם מזורזת ע"י חומצה. המנגנון עבור טרנסאסטריפיקציה זהה למנגנון של הידרוליזת אסטר רגילה ,אלא שהנוקליאופיל הוא ROHולא .H2Oכמו בהידרוליזה ,לקבוצות העוזבות בתוצר הביניים הטטראהדרלי בסיסיות דומה .אי לכך ,יש להשתמש בעודף מגיב אלכוהולי ליצירת יותר תוצר מבוקש. OH2
.12הידרוליזת אסטר בעידוד OH- קצב הידרוליזת אסטר מוגבר בסביבה בסיסית .כמו חומצה ,יון הידרוקסיד מגביר את קצבם של שני השלבים האיטיים של הריאקציה. יון הידרוקסיד מגביר את קצב היווצרות תוצר הביניים הטטראהדרלי מאחר ו OH- -הוא נוקליאופיל טוב יותר מ ,H2O -ולכן OHנוטה יותר לתקוף את הפחמן הקרבונילי.יון הידרוקסיד מגביר את קצב קריסת תוצר הביניים הטטראהדרלי היות וחלק קטן יותר של תוצר הביניים הטעון שלילית עובר פרוטונציה בתמיסה בסיסית .אטום טעון שלילית נוטה יותר לסלק את הקבוצה העוזבת הבסיסית ) (OR-מאחר והחמצן הקרבונילי אינו מפתח מטען חיובי חלקי במצב המעבר. שימו לב ,כאשר CH3O-מסולק ,התוצרים הסופיים אינם חומצה קרבוקסילית ויון מתוקסיד משום שאם רק חומר אחד עובר פרוטונציה ,הוא יהיה החומר הבסיסי יותר .התוצרים הסופיים הינם יון קרובקסילאט ומתנול משום ש CH3O- -בסיסי יותר מ .CH3COO- -היות ויוני קרבוקסילאט טעונים שלילית ,הם אינם מותקפים ע"י נוקליאופילים .לכן ,הידרוליזת אסטר בעידוד יון הידרוקסיד ,בניגוד להידרוליזת אסטר בזירוז חומצי, אינה ריאקציה הפיכה. 10
R
הריאקציה קרויה "ריאקציה בעידוד יון הידרוקסיד" ) (hydroxide-ion promotedבמקום "ריאקציה בזירוז בסיס" בשל הסיבות הבאות: • יון ההידרוקסיד מגביר את השלב הראשון של הריאקציה בגלל היותו נוקליאופיל טוב יותר ממים ,ולא בגלל היותו בסיס חזק ממים. • יון ההידרוקסיד נצרך בתגובה הכוללת .ע"מ להיות זרז ,אין חומר יכול להשתנות או להיות להיצרך בריאקציה .לכן ,יון ההידרוקסיד הוא יותר מגיב מאשר זרז. יוני הידרוקסיד מעודדים רק ריאקציות הידרוליזה ,לא טרנסאסטריפיקציה או אמינוליזה .יוני הידרוקסיד אינם יכולים לעודד ריאקציות של תולדות חומצה קרבוקסילית עם אלכוהולים או עם אמינים מאחר ותפקיד אחד של יון ההידרוקסיד הוא לספק נוקליאופיל חזק עבור השלב הראשון של הריאקציה .אי לכך ,כאשר הנוקליאופיל אמור להיות אלכוהול או אמין ,התקפה נוקליאופילית ע"י יון הידרוקסיד תגרום להיווצרות תוצר שונה מהתוצר שיתקבל כתוצאה מהתקפה נוקליאופילית ע"י אלכוהול או אמין .יון הידרוקסיד יכול לעודד ריאקצית הידרוליזה משום שאותו תוצר מתקבל ,בין אם הנוקליאופיל התוקף הוא H2Oובין אם הוא .OH- ריאקציות בהן הנוקליאופיל הוא אלכוהול מעודדות ע"י הבסיס הצמוד של האלכוהול .תפקידו של יון האלקוקסיד הוא לספק נוקליאופיל חזק עבור הריאקציה ,ולכן רק ריאקציות בהן הנוקליאופיל הוא אלכוהול מעודדות ע"י בסיסו הצמוד. ראינו כי ריאקציות התמרה אצילית נוקליאופילית מתרחשות עפ"י מנגנון בו תוצר ביניים טטראהדרלי נוצר ולאחר מכן קורס. תוצר ביניים ,אמנם ,בלתי יציב מדי לבידוד .כיצד ,אם כן ,אנו יודעים שהוא נוצר? לסקפטים מביניכם ,התשובה בעמוד 698בספר )ההסבר לא נראה רלוונטי למבחן.(... .14ריאקציות של חומצות קרבוקסיליות חומצות קרבוקסיליות עוברות התמרה אצילית נוקליאופילית רק בצורתם החומצית .הצורה הבסיסית של חומצה קרבוקסילית אינה עוברת התקפה אצילית נוקליאופילית משום שיון הקרבוקסילאט הטעון שלילית עמיד בפני התקפה נוקליאופילית .לכן ,יוני קרבוקסילאט עוד פחות ריאקטיבים להתקפה נוקליאופילית מאשר אמידים. לחומצות קרבוקסיליות ריאקטיביות דומה לזו של אסטרים -הקבוצה העוזבת OHבחומצה קרבוקסילית בעלת ערך בסיסיות דומה לזה של הקבוצה העוזבת OR-באסטרים .אי לכך חומצות קרבוקסיליות ,כמו אסטרים ,אינן מגיבות עם יוני קרבוקסילאט או יוני הליד. חומצות קרבוקסיליות מגיבות עם אלכוהולים ליצירת אסטרים .הריאקציה חייבת להתרחש בסביבה חומצית ,לא רק לשם זירוז אלא גם כדי לשמור על החומצה הקרבוקסילית בצורתה החומצית כך שתוכל להגיב עם הנוקליאופיל .מאחר ולתוצר הביניים הטטראהדרלי שנוצר בתגובה יש שתי קבוצות עוזבות פוטנציאליות בעלות בסיסיות דומה ,הריאקציה חייבת להתרחש עם עודף אלכוהול בכדי לדחוף אותה לכיוון התוצרים .אמיל פישר היה הראשון שגילה שניתן להפיק אסטרים ע"י הוספת עודף אלכוהול לחומצה קרבוקסילית בנוכחות חומצה ,ולכן הריאקציה קרויה אסטריפיקצית פישר. חומצות קרבוקסיליות אינן עוברות התמרה אצילית נוקליאופילית עם אמינים .היות ולחומצה הקרבוקסילית pKaנמוך מזה של אמין שעבר פרוטונציה ,החומצה הקרבוקסילית תורמת מיד פרוטון לאמין כאשר שתי התרכובות מעורבבות יחדיו .מלח אמוניום קרבוקסילאט הוא התוצר הסופי של הריאקציה -יון הקרבוקסילאט אינו ריאקטיבי והאמין שעבר פרוטונציה אינו נוקליאופיל.
11
.15ריאקציות של אמידים אמידים הינם תרכובות מאד לא ריאקטיביות ,תכונה חיונית למדי מאחר וחלבונים מורכבים בעיקר מחומצות אמיניות שמחוברות ע"י קשרים אמידים .אמידים אינם מגיבים עם יוני הלידים ,יוני קרבוקסילאט ,אלכוהולים או מים משום שבכל מקרה הנוקליאופיל התוקף הוא בסיס חלש יותר מהקבוצה העוזבת של האמיד. אמנם ,אמידים כן מגיבים עם מים ואלכוהול כאשר התערובת מחוממת בנוכחות חומצה .ההסבר לכך מצוי בחלק 16בפרק זה.
תיאורית האורביטלות המולקולריות יכולה להסביר מדוע אמידים אינם ריאקטיבים .בחלק 3בפרק זה ראינו כי לאמידים תורם רזונטיבי חשוב בו החנקן משתף את זוג האלקטרונים הלא קושר שלו עם הפחמן הקרבונילי -האורביטלה שמכילה זוג אלקטרונים לא קושר חופפת לאורביטלת * πשל הקבוצה הקרבונילית .חפיפה זו מקטינה את האנרגיה של זוג האלקטרונים הלא קושר -אין הם בסיסיים או נוקליאופילים -ומגדילה את האנרגיה של אורביטלת * πשל הקבוצה הקרבונילית ,וכך הופכת אותה פחות ריאקטיבית לנוקליאופילים. אמיד עם קבוצת NH2יכול לעבור דה-הידרציה ליצירת ניטריל. .16הידרוליזה של אמינים בזירוז חומצה כאשר אמיד עובר הידרוליזה בתנאים חומציים ,החומצה תורמת פרוטון לחמצן הקרבונילי וכך מגדילה את רגישות הפחמן הקרבונילי להתקפה נוקליאופילית .התקפה נוקליאופילית ע"י מים מובילה להיווצרות תוצר ביניים טטראהדרלי ,Iשמצוי בש"מ עם צורתו הנייטרלית ,תוצר ביניים טטראהדרלי .IIפרוטונציה נוספת יכולה להתרחש על החמצן ליצירת תוצר ביניים Iאו היא יכולה להתרחש על החנקן ליצירת תוצר ביניים .IIIהפרוטונציה האחרונה מועדפת משום שקבוצת NH2היא בסיס חזק יותר מקבוצת .OHמתוך שתי הקבוצות העוזבות האפשריות בתוצר ביניים OH-) IIIו NH3 ,(NH3 -הוא הבסיס החלש יותר ולכן הוא מסולק ליצירת חומצה קרבוקסילית .היות והריאקציה מתרחשת בסביבה חומציתNH3 , יעבור פרוטונציה לאחר סילוקו מתוצר הביניים הטטראהדרלי .הדבר מונע מהריאקציה ההפוכה להתרחש. מדוע הריאקציה אינה מתרחשת ללא זרז? אם לא יהיה זרז ,האמיד לא יעבור פרוטונציה .אי לכך המים ,שהם נוקליאופיל גרוע ,יצטרכו לתקוף אמיד נייטרלי שהוא פחות רגיש להתקפה נוקליאופילית מאשר אמיד טעון חיובית. בנוסף ,קבוצת NH2של תוצר הביניים הטטראהדרלי אינה עוברת פרוטונציה בתגובה לא מזורזת .לכן OH- ,יסולק מתוצר הביניים משום שהוא בסיס חלש יותר מ.NH2 -
→ Tetrahedral intermediate II
Tetrahedral intermediate III
אמיד יגיב עם אלכוהול בנוכחות חומצה מאותן סיבות שהוא יגיב עם מים בנוכחות חומצה.
12