Chapter 17 Carbonilic I

‫פרק ‪ – 17‬תרכובות קרבוניליות ‪I‬‬ ‫הקבוצה הקרבונילית‪ -‬פחמן מחובר בקשר כפול לחמצן‪ ,‬היא ככל הנראה הקבוצה‬ ‫הפונקציונלית החשובה ביותר בקרב תרכובות אורגניות‪ .‬תרכובות המכילות קבוצות‬ ‫קרבוניליות‪ ,‬הנקראות תרכובות קרבוניליות‪ ,‬נפוצות מאוד בטבע‪.‬‬ ‫קבוצה אצילית מורכבת מקבוצה קרבונילית המחוברת לקבוצה אלקילית או לקבוצה ארילית‪.‬‬ ‫למתמירים שמחוברים לקבוצה האצילית השפעה מרובה על הריאקטיביות של תרכובות קרבניליות‪.‬‬ ‫תרכובות קרבוניליות מתחלקות לשתי משפחות‪:‬‬ ‫‪ (1‬בתרכובות קרבניליות מסוג ‪ I‬מחוברת הקבוצה האצילית לאטום או לקבוצה שניתן להחליפם בקבוצה אחרת‪ .‬חומצות‬ ‫קרבוקסיליות‪ ,‬אציל הלידים‪ ,‬אנהידרידים‪ ,‬אסטרים ואמידים שייכים לקבוצה זו‪ .‬כל התרכובות הללו בעלות קבוצה ) ‪-OH, -Cl,‬‬ ‫‪(-Br, -O(CO)R, -OR, -NH2, -NHR, -NR2‬‬ ‫שיכולה להיות מוחלפת בנוקלאופיל‪ .‬אציל‪-‬הלידים‪,‬‬ ‫אנהידרידים‪ ,‬אסטרים ואמידים ניקראים גם תולדות‬ ‫של חומצה קרבוקסילית‪ ,‬מאחר והם נבדלים מחומצה‬ ‫קרבוקסילית רק בסוג הקבוצה שהחליפה את קבוצת‬ ‫ה‪ OH -‬בחומצה הקרבוקסילית‪.‬‬ ‫‪ (2‬בתרכובות קרבוניליות מסוג ‪ II‬מחוברת הקבוצה האצילית לאטום או לקבוצה שלא ניתן להחליפם בקבוצה אחרת‪ .‬אלדהידים‬ ‫וקטונים שייכים למשפחה זו‪ .‬לא ניתן להחליף את המימן ‪ -H‬והקבוצה האלקילית או הארילית )‪ –R‬או ‪ (–Ar‬של אלדהידים‬ ‫וקטונים בנוקלאופיל‪.‬‬ ‫בפרק ‪ 10‬ראינו כי הנטייה של קבוצה להתחלף באחרת תלויה בבסיסיות היחסית של שתי הקבוצות‪ -‬ככל שהבסיסיות של קבוצה‬ ‫חלשה יותר‪ ,‬יכולת העזיבה שלה טובה יותר‪ .‬בסיסים חלשים הינם קבוצות עוזבות טובות משום שבסיסים חלשים אינם טובים‬ ‫בשיתוף האלקטרונים שלהם כמו בסיסים חזקים‪ .‬בטבלה ‪ 17.1‬ערכי ‪ pKa‬של החומצות הצמודות של הקבוצות העוזבות של‬ ‫תרכובות קרבוניליות שונות‪ .‬שימו לב שהקבוצות האציליות של סוג ‪ I‬מחוברות לבסיסים חלשים יותר מאשר הקבוצות האציליות‬ ‫של סוג ‪) .II‬ככל שה‪ pKa -‬נמוך יותר‪ ,‬כך החומצה חזקה יותר והבסיס הצמוד חלש יותר( המימן ‪ -H‬של אלדהיד והקבוצה‬ ‫הארילית או אלקילית )‪ -Ar‬או ‪ (-R‬של קטון בסיסיים מידי כדי להיות מותמרים בקבוצה אחרת‪.‬‬ ‫בפרק זה נילמד על תרכובות קרבוניליות מסוג ‪ .I‬נראה כי תרכובות אלו עוברות‬ ‫ריאקציות התמרה מאחר והן בעלות קבוצה אצילית המחוברת לקבוצה שניתן‬ ‫להחליפה בנוקלאופיל‪ .‬ריאקציות של אלדהידים וקטונים מצויות בפרק ‪ .18‬היות‬ ‫ואלדהידים וקטונים בעלי קבוצת אציל המחוברת לקבוצה שלא ניתן להחליפה‬ ‫בנוקלאופיל‪ ,‬הם אינם עוברים ריאקציות התמרה‪.‬‬ ‫‪ .1‬נומנקלטורה‬ ‫א( חומצות קרבוקסיליות‬ ‫בנומנקלטורה הסיסטמתית‪ ,‬שמה של חומצה קרבוקסילית מתקבל ע"י החלפת‬ ‫סיומת "‪ "e‬ב‪ ."oic acid" -‬לדוגמא‪ ,‬האלקאן החד‪-‬פחמני ‪ methane‬הופך‬ ‫לחומצה הקרבקסולית החד פחמנית ‪.methanoic acid‬‬

‫‪1‬‬

‫חומצות קרבוקסיליות המכילות ‪ 6‬או פחות פחמנים נקראות בד"כ בשמם הרגיל‪ .‬השמות שנבחרו בעבר תיארו תכונה ספציפית של‬ ‫התרכובת‪ ,‬בעיקר את מקורה‪.‬‬ ‫‪ -Formic acid‬ניגזרת מהמילה ”‪ "formica‬שמשמעותה "נמלה" בלטינית )החומצה נמצאת בנמלים‪ ,‬דבורים וחרקים עוקצים‬ ‫אחרים(‪.‬‬ ‫‪ -Acetic acid‬ניגזרת מהמילה ”‪ ,"acetum‬שמשמעותה "חומץ" בלטינית )נמצאת בחומץ‪.(...‬‬ ‫בנומנקלטורה רגילה‪ ,‬מיקומו של מתמיר מתואר ע"י אות יוונית‪ ,‬המוענקת לכל פחמן בשרשרת מלבד לפחמן הקרבונילי‪ .‬הפחמן‬ ‫הסמוך לפחמן הקרבונילי הוא פחמן ‪ ,α‬הפחמן הסמוך לפחמן ‪ α‬הוא פחמן ‪ ,β‬וכן הלאה‪.‬‬ ‫בנומנקלטורה הסיסטמתית‪ ,‬מיקומו של מתמיר מתואר ע"י מספר‪ .‬הפחמן הקרבונילי של החומצה הקרבוקסילית הוא תמיד ‪.C-1‬‬ ‫הקבוצה הפונקציונלית של חומצה קרבוקסילית קרויה הקבוצה הקרבוקסילית‪ .‬חומצות קרבוקסיליות בהן הקבוצה הקרבוקסילית‬ ‫מחוברת לטבעת מקבלות את שמן ע"י הוספת "‪ "carboxylic acid‬לשם התרכובת‪.‬‬

‫ב( אציל‪-‬הלידים‬ ‫אציל‪-‬הלידים הינם תרכובות בהן החליף אטום הלוגן את קבוצת ה‪ OH -‬של חומצה קרבוקסילית‪ .‬אציל הלידים מקבלים את שמם‬ ‫ע"י החלפת "‪ "ic acid‬ב‪ "yl bromide" -‬או "‪ ."yl chloride‬עבור חומצות שמסתיימות ב‪ "carboxylic acid" -‬מחליפים‬ ‫סיומת זו ב‪."carbonyl chloride" -‬‬ ‫‪O‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪C‬‬ ‫‪Cl‬‬

‫‪C‬‬ ‫‪Br‬‬

‫‪cyclopentanecarbonyl‬‬ ‫‪chloride‬‬

‫‪O‬‬

‫‪CH3‬‬ ‫‪CH3CH2CHCH2‬‬

‫‪3-methylpentanoyl bromide‬‬ ‫‪β-methylvalerylbromide‬‬

‫‪C‬‬ ‫‪Cl‬‬

‫‪H3C‬‬

‫‪ethanoyl chloride‬‬ ‫‪acetyl chloride‬‬

‫ג( חומצות אנהידרידיות‪:‬‬ ‫הוצאת מים משתי מולקולות של חומצה קרבוקסילית יוצרת חומצה אינהידרידית‪ .‬אינהידריד = פירושו‪" -‬בלי‬ ‫מים"‪ .‬אם שתי המולקולות שיוצרות את האנהידריד זהות‪ ,‬האנהידריד יהיה אנהידריד סימטרי‪ .‬אם שתי‬ ‫המולקולות שונות‪ ,‬האנהידריד יהיה אנהידריד מעורב‪ .‬אנהידירידם סימטרים מקבלים את שמם ע"י החלפת‬ ‫סיומת "‪ "acid‬ב‪ "anhydride"-‬בשם החומצה‪ .‬אנהידירים מעורבים מקבלים את שמם ע"י ציון‬ ‫‪R‬‬ ‫שמותיהן של שתי החומצות בסדר אלפבתי ולאחריהם "‪."anhydride‬‬

‫‪O‬‬

‫‪O‬‬

‫‪C‬‬

‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬

‫ד( אסטרים‬ ‫אסטר הוא תרכובת בה החליפה קבוצת ‪ OR‬את קבוצת ‪ OH‬בחומצה הקרבוקסילית‪ .‬שם האסטר מתחיל בשמה של הקבוצה '‪R‬‬ ‫שמחוברת לחמצן הקרבוקסילי‪ ,‬ולאחריה שמה של החומצה‪ ,‬כאשר "‪ "ic acid‬מוחלף ב‪."ate" -‬‬

‫מלחים של חומצות קרבוקסיליות מקבלים את שמם באותו אופן‪ .‬הקטיון נרשם קודם ואחריו מופיע שם החומצה‪ ,‬כאשר ”‪“ic acid‬‬ ‫הוחלף ב‪.“ate” -‬‬

‫‪2‬‬

‫‪R‬‬

‫אסטרים ציקלים קרויים לקטונים‪ .‬בנומנקלטורה סיסטמתית‪ ,‬הם נקראים "‪ ."2-oxacycloalkanones‬שמותיהם הרגילים ניגזרים‬ ‫מהשמות הרגילים של חומצה קרבוקסילית )אשר מציינים את אורך השרשרת הפחמנית(‪ ,‬ואות יוונית שמציינת לאיזה פחמן‬ ‫מחובר הפחמן הקרבונילי‪ .‬לכן‪ ,‬לקטונים עם טבעת מרובעת הינם ”‪) "β- lactones‬החמצן הקרבונילי מצוי על פחמן ‪ ,(β‬לקטונים‬ ‫עם טבעת מחומשת הינם "‪ ,"γ- lactones‬ולקטונים עם טבעת משושה הינם "‪."δ-lactones‬‬

‫ה( אמידים‬ ‫לאמיד קבוצת ‪ NH2, NHR, NR2‬במקום קבוצת ‪ OH‬של חומצה קרבוקסילית‪ .‬אמידים מקבלים את שמם ע"י החלפת סיומת " ‪ic‬‬ ‫‪ "acid‬או "‪ "oic-acid‬במילה "‪ ."amide‬עבור חומצות שמסתיימות ב‪ "amide" , “carboxylic acid” -‬מוחלף ב‪."ylic acid" -‬‬

‫אם המתמיר מחובר לחנקן‪ ,‬שם המתמיר מצוין ראשון )אם יש יותר ממתמיר אחד‪ ,‬הם מצויינים בסדר אלפבתי(‪ ,‬ולאחריו שם‬ ‫האמיד‪ .‬כל שם של מתמיר מקבל אות ‪ N‬לפניו ע"מ לציין שהמתמיר מחובר לחנקן‪.‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪O‬‬

‫‪C‬‬ ‫‪NCH2CH3‬‬

‫‪C‬‬

‫‪CH3CH2CH2CH2‬‬

‫‪CH3CH2‬‬

‫‪NH‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪N-cyclohexylpropanamide‬‬

‫‪N-ethyl-N-methylpentanamide‬‬

‫אמידים ציקליים נקראים לקטמים‪ .‬הנומנקלטורה שלהם זהה לזו של לקטונים‪ .‬הם ניקראים ”‪“2-azacycloalkanones‬‬ ‫בנומנקלטורה הסיסטמתית )"‪ "aza‬מציין אטום חנקן(‪ .‬בשמם הרגיל‪ ,‬אורך השרשרת הפחמנית מצוין ע"י השם הרגיל של החומצה‬ ‫הקרבוקסילית‪ ,‬ואות יוונית מציינת לאיזה פחמן מחובר החנקן‪.‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪O‬‬

‫‪O‬‬

‫‪α‬‬ ‫‪NH‬‬

‫‪NH‬‬

‫‪NH‬‬

‫‪γ‬‬ ‫‪2-azacyclobutanone‬‬ ‫‪β-propiolactam‬‬

‫‪α‬‬

‫‪β‬‬

‫‪β‬‬

‫‪δ‬‬ ‫‪γ‬‬

‫‪2-azacyclopentanone‬‬ ‫‪γ-butyrolactam‬‬

‫‪2-azacyclohexanone‬‬ ‫‪δ-valerolactam‬‬

‫ו( ניטרילים‬ ‫ניטרילים הם תרכובות שמכילות קבוצה פונקציונלית ‪ .C≡N‬ניטרילים נחשבים לתולדות של חומצה קרבוקסילית )כמו כל‬ ‫התרכובות הקרבוניליות מסוג ‪ (I‬מאחר והם מגיבים עם מים ליצירת חומצות קרבוקסיליות‪.‬‬ ‫בנומנקלטורה הסיסטמתית‪ ,‬שמם של ניטרילים מתקבל ע"י הוספת "‪ "nitrile‬לשם ההורה האלקני‪ .‬שימו לב שהפחמן המחובר‬ ‫בקשר משולש לחנקן נספר בסך הפחמנים היוצרים את השרשרת הפחמנית הארוכה ביותר‪.‬‬ ‫בנומנקלטורה רגילה‪ ,‬ניטרילים מקבלים את שמם ע"י החלפת "‪ "ic acid‬של החומצה הקרבוקסילית ב‪ ."onitrile" -‬הם יכולים‬ ‫להיקרא גם כאלקיל ציאנידים‪ :‬ציון שם הקבוצה האלקילית שמחוברת לקבוצה ‪ C≡N‬ולאחריו ”‪.“cyanide‬‬ ‫‪CH3‬‬

‫‪N‬‬

‫‪CHC‬‬

‫‪CH2‬‬

‫‪propenenitrile‬‬ ‫‪acrylonitrile‬‬

‫‪3‬‬

‫‪N‬‬

‫‪CH3CHCH2CH2CH2C‬‬

‫‪5-methylhexanenitrile‬‬ ‫‪δ-methylcapronitrile‬‬ ‫‪isohexyl cyanide‬‬

‫‪N‬‬

‫‪C‬‬

‫‪benzenecarbonitrile‬‬ ‫‪benzonitrile‬‬ ‫‪phenyl cyanide‬‬

‫‪N‬‬

‫‪CH3C‬‬

‫‪ethanenitrile‬‬ ‫‪acetonitrile‬‬ ‫‪methylcyanide‬‬

‫‪ .2‬מבנים של חומצות קרבוקסיליות ותולדות של חומצת קרבוקסילית‬ ‫לפחמן הקרבונילי בחומצות קרבוקסיליות ותולדות של חומצה קרבוקסילית יש היברידיזציה ‪ .sp2‬הוא‬ ‫משתמש בשלושת אורביטלות ‪ sp2‬ליצירת קשרי ‪ σ‬לחמצן הקרבונילי‪ ,‬לפחמן ‪ ,α‬ולמתמיר ‪ .Y‬שלושת‬ ‫האטומים המחוברים לפחמן הקרבונילי נמצאים באותו מישור‪ ,‬וזוויות הקשר ביניהם שוות בקירוב ל‪-‬‬ ‫‪.120°‬‬ ‫לחמצן הקרבונילי גם היברידיזצית ‪ .sp2‬אחת מאורביטלות ‪ sp2‬יוצרת קשר ‪ σ‬עם הפחמן הקרבונילי‪,‬‬ ‫ושתי אורביטלות ‪ sp2‬האחרות מכילות זוג אלקטרונים לא קושר‪ .‬אורביטלת ‪ P‬שנותרה בחמצן‬ ‫הקרבונילי חופפת עם אורביטלת ‪ P‬שנותרה בפחמן הקרבונילי ליצירת קשר ‪.π‬‬ ‫לאסטרים‪ ,‬חומצות קרבוקסיליות ואמידים יש ‪ 2‬תורמים רזונטיבים עיקריים‪ .‬התורם הרזונטיבי השני‬ ‫של אציל כלורידים וחומצות אנהידריד הרבה פחות חשוב‪ .‬התורם הרזונטיבי השני חשוב יותר‬ ‫לאמיד מאשר לאסטר או לחומצה הקרבוקסילית היות וחנקן טוב יותר בשיתוף האלקטרונים שלו‬ ‫מאשר חמצן‪ .‬חנקן פחות אלקטרונגטיבי מחמצן ולכן הוא טוב יותר בנשיאת מטען חיובי‪.‬‬ ‫‪ .3‬תכונות פיזיקליות של תרכובות קרבוניליות‬ ‫התכונות החומציות של חומצות קרבוקסיליות הוסברו בפרקים ‪ 1‬ו‪ .7 -‬נקודות הרתיחה ויתר התכונות הפיזיקליות של תרכובות‬ ‫קרבוניליות רשומות בנספח ‪ I‬בספר‪.‬‬ ‫להלן היחס בין נקודות הרתיחה של תרכובות קרבוניליות‪:‬‬ ‫קטון ~ אלדהיד ~ אציל כלוריד ~ אסטר >> ניטריל > חומצה קרבוקסילית > אמיד‬ ‫נקודות הרתיחה של אסטר‪ ,‬אציל כלוריד‪ ,‬קטון ואלדהיד נמוכות יותר מנקודות הרתיחה של אלכוהול בעל משקל מולקולרי דומה‪,‬‬ ‫מאחר ומולקולות של תרכובות קרבוניליות אלו אינן יכולות ליצור קשרי מימן אחת עם שניה‪ .‬נקודות הרתיחה של תרכובות‬ ‫קרבוניליות גבוהות יותר מנקודות רתיחה של אתרים הודות לקבוצה הקרבונילית הפולרית‪.‬‬ ‫לחומצות קרבוקסיליות נקודות רתיחה גבוהות יחסית משום שהן יוצרות קשרי מימן בין‬ ‫מולקולרים‪.‬‬ ‫לאמידים נקודות הרתיחה הגבוהות ביותר‪ ,‬מאחר והם בעלי אינטרקציות דיפול‪-‬דיפול חזקות‪ ,‬וזאת הודות לתורם הרזונטיבי בעל‬ ‫מטענים מופרדים שתורם באופן משמעותי למבנה הכללי של‬ ‫התרכובת‪ .‬אם החנקן של האמיד מחובר למימן‪ ,‬קשרי מימן יווצרו‬ ‫בין המולקולות‪ .‬נקודת הרתיחה של ניטריל דומה לזו של אלכוהול‬ ‫היות ולניטריל יש אינטרקציות דיפול‪-‬דיפול חזקות‪.‬‬ ‫תולדות חומצה קרבוקסילית מסיסים בממסים כגון אתר‪ ,‬אלקאנים כלוריים ופחממנים ארומטים‪ .‬כמו אלכוהולים ואתרים‪,‬‬ ‫תרכובות קרבוניליות עם פחות מארבעה פחמנים מסיסים במים‪.‬‬ ‫אסטרים‪ ,‬אמידים ‪-N,N‬די מותמרים‪ ,‬וניטרילים משמשים בקביעות כממסים מאחר והם פולרים אך אינם מכילים קבוצות‬ ‫אמינו‪/‬הידרוקסיל ריאקטיביות‪ .‬ראינו כי )‪ dimethylformamide (DMF‬הוא ממס פולרי אפרוטי נפוץ‪.‬‬ ‫‪ .5‬כיצד תרכובות קרבוניליות מסוג ‪ I‬מגיבות‬ ‫הריאקטיביות של תרכובות קרבוניליות נובעת מהפולריות של הקבוצה הקרבונילית‪ -‬חמצן יותר אלקטרונגטיבי מפחמן‪ .‬הפחמן‬ ‫הקרבונילי‪ ,‬אם כן הוא אלקטרופיל‪ ,‬כך שניתן לשער בבטחה כי הוא יותקף ע"י נוקלאופילים‪.‬‬ ‫כאשר נוקלאופיל תוקף פחמן קרבונילי של תולדת חומצה קרבוקסילית‪ ,‬קשר ‪ π‬בקשר פחמן‪-‬חמצן נשבר ונוצר תוצר ביניים‪.‬‬ ‫תוצר הביניים קרוי תוצר ביניים טטראהדרלי היות ופחמן ‪ (sp2) trigonal‬הופך לפחמן טטראהדרלי )‪ .(sp3‬בד"כ‪ ,‬תרכובת עם‬ ‫פחמן ‪ sp3‬המחובר לאטום חמצן תהיה בלתי יציבה אם אותו פחמן ‪ sp3‬מחובר גם לאטום אלקטרונגטיבי אחר‪.‬‬ ‫‪4‬‬

‫תוצר הביניים הטטראהדרלי‪ ,‬על כן‪ ,‬אינו יציב משום ש‪ Y -‬ו‪ Z -‬הינם אטומים אלקטרונגטיבים‪ .‬זוג אלקטרונים לא קושר על‬ ‫החמצן יוצר מחדש את קשר ‪ ,π‬ואילו –‪ Y‬או –‪ Z‬מתנתק מהמולקולה עם האלקטרונים הקושרים שלו‪.‬‬

‫בין אם –‪ Y‬או –‪ Z‬יתנתק תלוי בבסיסיות היחסית שלהם‪ .‬הבסיס החלש יותר יתנתק מאחר ו‪ :‬ככל שהבסיס חלש יותר‪ ,‬כך הוא‬ ‫מהווה קבוצה עוזבת טובה יותר‪ .‬היות ובסיס חלש אינו טוב בשיתוף האלקטרונים שלו כמו בסיס חזק‪ ,‬הוא יוצר קשר חלש יותר‪-‬‬ ‫אחד שקל יותר לשבור‪ .‬אם –‪ Z‬הוא בסיס חלש יותר מ‪ , Y– -‬אז –‪ Z‬יתנתק מהמולקולה‪ .‬במקרה זה‪ ,‬לא יווצר תוצר חדש‪.‬‬ ‫הנוקלאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי‪ ,‬אך תוצר הביניים הטטראהדרלי מסלק את הנוקלאופיל התוקף ויוצר מחדש את המגיבים‪.‬‬ ‫מצד שני‪ ,‬אם –‪ Y‬הוא בסיס חלש יותר מ‪ , Z– -‬אז –‪ Y‬יתנתק ויתקבל תוצר חדש‪.‬‬ ‫ריאקציה זו נקראת התמרה אצילית נוקלאופילית היות ונוקלאופיל )–‪ (Z‬החליף את המתמיר )–‪ (Y‬שהיה מחובר לקבוצה אצילית‬ ‫במגיב‪ .‬התגובה נקראת גם ריאקצית מעבר אציל ‪ acyl transfer‬משום שקבוצה אצילית הועברה מקבוצה אחת –‪ Y‬לאחרת –‪.Z‬‬ ‫אם הבסיסיות של –‪ Y‬ו‪ Z– -‬דומה‪ ,‬חלק מהמולקלות של תוצר הביניים הטטראהדרלי ידחו את –‪ Y‬ואחרים את –‪ . Z‬כאשר‬ ‫–‬ ‫הריאקציה תסתיים‪ ,‬הן מגיב והן תוצר יהיו נוכחים בתערובת‪ .‬הכמויות היחסיות של כל אחד תלויות בבסיסיות היחסית של –‪ Y‬ו‪-‬‬ ‫‪ Z‬וכן בנוקלאופיליות היחסית של –‪ Y‬ו‪.Z– -‬‬ ‫שלושה מקרים מיוצגים ע"י ‪:reaction coordinate diagrams‬‬ ‫‪ (1‬אם הקבוצה החדשה בתוצר הביניים הטטראהדרלי היא בסיס חלש יותר מהקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית‬ ‫במגיב‪ ,‬המסלול הקל יותר‪" -‬גבעת האנרגיה" הנמוכה יותר‪ -‬הוא זה בו תוצר הביניים הטטראהדרלי )‪ (TI‬מסלק את‬ ‫הקבוצה החדשה ויוצר מחדש את המגיבים‪ ,‬כך שלא מתרחשת תגובה‪(a) .‬‬ ‫‪ (2‬אם הקבוצה החדשה בתוצר הביניים הטטראהדרלי היא בסיס חזק יותר מהקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית‬ ‫במגיב‪ ,‬המסלול הקל יותר הוא זה בו תוצר הביניים הטטראהדרלי מסלק את הקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית‬ ‫במגיב ויוצר תוצר מותמר‪(b) .‬‬ ‫‪ (3‬אם לשתי הקבוצות בתוצר הביניים הטטראהדרלי בסיסיות דומה‪ ,‬תוצר הביניים יכול לסלק כל קבוצה באותה הקלות‪.‬‬ ‫במקרה זה תתקבל תערובת של מגיב ותוצר מותמר‪(c) .‬‬

‫נוכל‪ ,‬אם כן‪ ,‬לסכם בכלל אחד את הריאקציות של תולדות חומצה קרבוקסילית‪:‬‬ ‫תולדת חומצה קרבוקסילית תעבור התמרה אצילית נוקלאופילית אם הקבוצה החדשה שהתווספה בתוצר הביניים‬ ‫הטטראהדרלי אינה בסיס חלש יותר מאשר הקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית במגיב‪.‬‬ ‫נסתכל כעת על תיאור אורביטלות מולקולריות בתגובות‬ ‫של תרכובות קרבוניליות‪ .‬ראינו בפרק ‪ 1‬שאורביטלת‬ ‫‪ 2p‬של חמצן תורמת יותר לאורביטלה המולקולרית‬ ‫‪ π bonding‬מאחר וחמצן אלקטרונגטיבי יותר מפחמן‪,‬‬ ‫והאורביטלה ‪ 2p‬של פחמן תורמת יותר ל‪-‬‬ ‫‪ . π*antibonding‬משמעות הדבר היא כי אורביטלת‬ ‫‪ π*antibonding‬היא הגדולה ביותר באטום הפחמן‪ ,‬כך‬ ‫ששם תחפוף אורביטלת ‪ nonbonding‬של הנוקלאופיל‪,‬‬ ‫‪5‬‬

‫בה מצויים זוג האלקטרונים הלא קושר‪ .‬הדבר מאפשר את החפיפה האורביטלית המקסימלית‪ ,‬וככל שהחפיפה גדולה יותר‪ ,‬כך‬ ‫היציבות גדולה יותר‪ .‬כאשר אורביטלה מלאה ואורביטלה ריקה חופפות‪ ,‬התוצאה היא אורביטלה מולקולרית )במקרה זה‪,‬‬ ‫אורביטלה מולקולרית ‪ ,σ‬שיציבה יותר משתי האורביטלות החופפות(‪.‬‬ ‫‪ .6‬ראיקטיביות יחסית של חומצות קרבוקסיליות ותולדות חומצה קרבוקסילית‬ ‫ראינו כי ישנם שני שלבים בריאקצית התמרה אצילית נוקלאופילית‪ -‬היווצרותו של תוצר הביניים הטטראהדרלי וקריסתו של‬ ‫תוצר הביניים הטטראהידרלי‪ .‬ככל שהבסיס המחובר לקבוצה האצילית חלש יותר‪ ,‬כך מתרחשים שני שלבי הריאקציה בקלות רבה‬ ‫יותר‪ .‬במלים אחרות‪ ,‬הריאקטיביות של תולדת חומצה קרבוקסילית תלויה בבסיסיות של המתמיר המחובר לקבוצה האצילית‪ :‬ככל‬ ‫שהמתמיר פחות בסיסי‪ ,‬כך תולדת החומצה הקרבוקסילית יותר ראיקטיבית‪.‬‬

‫כיצד הבסיס החלש המחובר לקבוצה האצילית מזרז את השלב הראשון של הריאקציה?‬ ‫ראשית‪ ,‬בסיס חלש הוא בסיס אלקטרונגטיבי יותר‪ .‬כלומר‪ ,‬הוא מאכלס טוב יותר את המטען השלילי‪ .‬אי לכך‪ ,‬בסיסים חלשים‬ ‫טובים יותר במשיכת אלקטרונים מהפחמן הקרבונילי‪ .‬משיכת אלקטרונים מגדילה את רגישות הפחמן הקרבונילי להתקפה‬ ‫נוקלאופילית‪.‬‬ ‫שנית‪ ,‬ככל של‪ Y -‬בסיסיות חלשה יותר‪ ,‬כך תרומתו של התורם הרזונטיבי עם מטען חיובי על ‪ Y‬קטנה יותר‪ .‬ככל שתולדת‬ ‫החומצה הקרבוקסילית מיוצבת פחות ע"י רזזונס‪ ,‬כך היא תהיה ריאקטיבית יותר‪.‬‬ ‫בסיס חלש המחובר לקבוצה האצילית‪ ,‬יזרז גם את השלב השני של ריאקצית התמרה אצילית נוקלאופילית היות וקל יותר להסיר‬ ‫בסיס חלש בעת קריסת תוצר הביניים הטטראהדרלי‪.‬‬ ‫ראינו כי בהתמרה אצילית נוקלאופילית‪ ,‬הנוקלאופיל שיוצר את תוצר הביניים הטטראהדרלי חייב להיות בסיס חזק יותר מהבסיס‬ ‫שכבר מחובר‪ .‬אי לכך‪ ,‬תולדת חומצה קרבוקסילית יכולה להפוך לתולדה פחות ריאקטיבית‪ ,‬אך אינה יכולה להפוך לתולדה יותר‬ ‫ריאקטיבית‪ .‬לדוגמא‪ ,‬אציל כלוריד יכול להפוך לאנהידריד מאחר ויון קרבוקסילאט הוא בסיס חזק יותר מיון כלוריד‪ .‬אנהידריד‪,‬‬ ‫לעומת זאת‪ ,‬אינו יכול להפוך לאציל כלוריד‪ ,‬היות ויון כלוריד הוא בסיס חלש יותר מיון קרבוקסילאט‪.‬‬ ‫‪ .7‬מנגנון כללי עבור ריאקציות התמרה אצילית נוקלאופילית‬ ‫כל התולדות של חומצה קרבוקסילית עוברות ריאקצית התמרה נוקלאופילית עפ"י מנגנון זהה‪ .‬אם הנוקלאופיל טעון שלילית‪,‬‬ ‫המנגנון יהיה כפי שתואר בחלק ‪ 5‬בפרק זה‪ :‬הנוקלאופיל תוקף את הפחמן הקרבונילי ליצירת תוצר ביניים טטראהדרלי‪ .‬כאשר‬ ‫תוצר הביניים הטטראהדרלי קורס‪ ,‬הבסיס החלש יותר מתנתק‪.‬‬

‫אם הנוקלאופיל נייטרלי‪ ,‬למנגנון נוסף שלב‪ .‬תוצר הביניים הטטראהדרלי מאבד פרוטון ומתקבל תוצר ביניים זהה לזה שנוצר ע"י‬ ‫נוקליאופילים טעונים שלילית‪ .‬תוצר ביניים טטראהדרלי זה מסלק את הבסיס החלש מבין השניים‪ -‬הקבוצה החדשה שהתווספה‬ ‫לאחר שאיבדה פרוטון או הקבוצה שהייתה מחוברת לקבוצה האצילית במגיב‪.‬‬

‫שאר החלקים בפרק מתארים דוגמאות ספציפיות של עקרונות כלליים אלו‪ .‬זכרו כי כל הריאקציות פועלות לפי מנגנון זהה‪ .‬לכן‪,‬‬ ‫תוכלו לקבוע את תוצרי הריאקציה של חומצות קרבוקסיליות או תולדות של חומצות קרבוקסיליות ע"י סקירת‪/‬בדיקת תוצר‬ ‫הביניים הטטראהדרלי ושימוש בכלל שעל פיו הבסיס החלש יותר יוסר מהמולקולה‪.‬‬ ‫‪6‬‬

‫‪ .8‬ריאקציות של אציל הלידים‬ ‫אציל הלידים מגיבים ‪-‬‬ ‫עם‪...‬‬ ‫יוני קרבוקסילאט‬ ‫אלכוהולים‬ ‫מים‬ ‫אמינים‬

‫ליצירת‪...‬‬ ‫אנהידרידים‬ ‫אסטרים‬ ‫חומצות קרבוקסיליות‬ ‫אמידים‬

‫בכל מקרה הנוקלאופיל התוקף הוא בסיס חזק יותר מיון ההליד העוזב‪ .‬שימו לב שהן אלכוהולים והן פנולים יכולים להגיב ליצירת‬ ‫אסטרים‪.‬‬

‫כל הריאקציות פועלות ע"פ המנגנון הכללי שתואר בחלק הקודם‪.‬‬ ‫בתהליך הפיכת אציל כלוריד לחומצת אנהידריד‪ ,‬יון הקרבוקסילאט הנוקליאופילי תוקף את הפחמן הקרבונילי של האציל כלוריד‪.‬‬ ‫היות ותוצר הביניים הטטראהדרלי שמתקבל אינו יציב‪ ,‬הקשר הכפול יווצר במהירות מחדש‪ ,‬תוך שיחרור יון הכלוריד משום‬ ‫שהוא בסיס חלש יותר מיון הקרבוקסילאט‪.‬‬ ‫התוצר הסופי הוא אנהידריד‪.‬‬

‫בתהליך הפיכת אציל כלוריד לאסטר‪ ,‬האלכוהול הנוקליאופילי תוקף את הפחמן הקרבונילי של האציל כלוריד‪ .‬מאחר וקבוצת‬ ‫האתר הטעונה חיובית היא חומצה חזקה‪ ,‬תוצר הביניים הטטראהדרלי מאבד מיד פרוטון‪ .‬יון הכלוריד מוסר מהמולקולה משום‬ ‫שהוא בסיס חלש יותר מיון אלקוקסיד‪.‬‬

‫ריאקציה בין אציל כלוריד לבין אמוניה או אמין ראשוני‪/‬שניוני יוצרת אמיד ו‪ .HCl -‬החומצה שנוצרת בריאקציה תתרום פרוטון‬ ‫לאמוניה או לאמין שטרם הגיבו‪ .‬מאחר ואמינים עם פרוטון עודף אינם נוקליאופילים‪ ,‬אין הם מגיבים עם אציל כלוריד‪ .‬הריאקציה‪,‬‬ ‫אם כן‪ ,‬חייבת להתרחש עם כמות כפולה של אמוניה או אמין ביחס לכמות האציל כלוריד כך שיהיה מספיק אמין להגיב עם האציל‬ ‫הליד‪.‬‬ ‫היות ואמינים שלישוניים לא יכולים ליצור אמידים‪,‬‬ ‫ניתן להשתמש בכמות זהה של אמין שלישוני כגון‬ ‫‪ triethylamine‬או ‪ pyridine‬במקום עודף אמין‪.‬‬ ‫‪7‬‬

‫‪ .9‬ריאקציות של חומצות אנהידרידיות‬ ‫חומצות אנהידרידיות אינן מגיבות עם נתרן כלוריד או נתרן ברומיד היות ויון ההליד הוא בסיס חלש מיון הקרבוקסילאט‪ .‬מאחר‬ ‫ויון ההליד הוא בסיס חלש יותר‪ ,‬הוא יוסר מתוצר הביניים הטטראהדרלי‪.‬‬ ‫חומצה אנהידרידית מגיבה ‪-‬‬ ‫עם‪...‬‬ ‫אלכוהול‬ ‫מים‬ ‫אמין‬

‫ליצירת‪...‬‬ ‫אסטר וחומצה קרבוקסילית‬ ‫‪ 2‬כמויות של חומצה קרבוקסילית‬ ‫אמיד ויון קרבוקסילאט‬

‫בכל מקרה‪ ,‬הנוקליאופיל התוקף‪ -‬לאחר שאיבד פרוטון‪ -‬הוא בסיס חזק יותר מיון הקרבוקסילאט העוזב‪.‬‬ ‫בריאקציה של אמין עם אנהידריד‪ ,‬יש להשתמש בכמות כפולה של אמיד )או אמין ואמין שלישוני בכמויות שוות( כך שתהיה כמות‬ ‫מספקת של אמין להגיב עם האנהידריד‪ .‬כל הריאקציות פועלות עפ"י המנגנון הכללי שתואר בחלק ‪ 7‬בפרק זה‪.‬‬

‫‪ .10‬ריאקציות של אסטרים‬ ‫אסטרים אינם מגיבים עם יוני הליד או עם יוני קרבוקסילאט‪ ,‬מאחר ונקוליאופילים אלו הינם בסיסים חלשים יותר מהקבוצה ‪OR-‬‬ ‫של האסטר‪.‬‬ ‫אסטר מגיב עם מים ליצירת חומצה קרבוקסילית ואלכוהול‪ .‬זוהי דוגמא‬ ‫להידרוליזה‪ -‬ריאקציה בה מים הופכים תרכובת אחת לשתי תרכובות‪.‬‬ ‫אסטר מגיב עם אלכוהול ליצירת אסטר חדש ואלכוהול‬ ‫חדש‪ .‬זוהי דוגמא לאלכוהוליזה‪ .‬אלכוהוליזה ספציפית זו‬ ‫נקראת גם טרנסאסטריפיקציה‪ ,‬היות ואסטר אחד הופך‬ ‫לאסטר אחר‪.‬‬ ‫הן הידרוליזה והן אלכוהוליזה של אסטר הינן תגובות איטיות מאד משום ש‪-‬‬ ‫א( מים ואלכוהולים הם נוקליאופילים גרועים‪.‬‬ ‫ב( לאסטרים קבוצות עוזבות בסיסיות מאד‪.‬‬ ‫אי לכך‪ ,‬תגובות אלו תמיד מזורזות כאשר הן מבוצעות במעבדה‪ .‬שתי התגובות הללו ניתנות לזירוז ע"י חומצה‪ .‬בנוסף‪ ,‬קצב‬ ‫ההידרוליזה מוגבר גם ע"י יון הידרוקסיד‪ ,‬וקצב האלכוהוליזה מוגבר גם ע"י הבסיס הצמוד של האלכוהול המגיב )‪.(RO-‬‬ ‫אסטרים מגיבים גם עם אמינים ליצירת אמידים‪.‬‬ ‫ריאקציה של אמין שהופך תרכובת אחת לשתי‬ ‫תרכובת נקראת אמינוליזה‪.‬‬ ‫שימו לב שלאמינוליזה של אסטר נדרשת רק כמות אקוויוולנטית אחת של אמין‪ ,‬בניגוד לאמינוליזה של אציל הליד או חומצת‬ ‫אנהידריד‪ ,‬בה נדרשות שתי כמויות אקוויוולנטיות‪ .‬זאת מאחר והקבוצה העוזבת של אסטר )‪ (RO-‬בסיסית יותר מאמין‪ ,‬כך שיון‬ ‫האלקוקסיד תופס את הפרוטון שנוצר בריאקציה ולא האמין‪.‬‬ ‫‪8‬‬

‫הריאקציה של אסטר עם אמין אינה איטית כמו הריאקציה של אסטר עם מים או עם אלכוהול‪ ,‬מכיוון שאמין הוא נוקליאופיל טוב‬ ‫יותר‪ .‬הדבר בהחלט חשוב היות וקצב הריאקציה של אסטר עם אמין אינו מזורז ע"י שימוש בחומצה‪ ,‬ב‪ OH- -‬או ב‪ .RO- -‬ניתן‬ ‫לדחוף אמינוליזה של אסטר לסיום ע"י שימוש בעודף אמין או ע"י זיקוק האלכוהול בזמן שהוא נוצר‪.‬‬ ‫בפרק ‪ 7‬ראינו כי פנולים הינם חומצות חזקות יותר מאלכוהולים‪ .‬אי לכך‪ ,‬יוני פנוקסיד )‪ (ArO-‬הינם בסיסים חלשים יותר מיוני‬ ‫אלקוקסיד )‪ ,(RO-‬ולכן אסטרים פנולים ריאקטיבים יותר מאסטרים אלקילים‪.‬‬ ‫‪ .11‬הידרוליזת אסטר בזירוז חומצה‬ ‫ראינו כי אסטרים עוברים הידרוליזה איטית מאחר ומים הם נוקליאופיל גרוע ולאסטרים קבוצות עוזבות בסיסיות למדי‪ .‬קצב‬ ‫ההידרוליזה מזורז ע"י חומצה או ‪ .OH-‬במנגנונים הבאים‪ ,‬שימו לב לתכונה שנכונה עבור כל הריאקציות האורגניות‪:‬‬ ‫‪ .1‬בריאקציה המזורזת ע"י חומצה‪ ,‬כל התוצרים ותוצרי הביניים האורגניים טעונים חיובית או נייטרלים‪ .‬תוצרים ותוצרי‬ ‫ביניים טעונים שלילית אינם נוצרים בתמיסות חומציות‪.‬‬ ‫‪ .2‬בריאקציה המזורזת ע"י ‪ ,OH-‬כל התוצרים ותוצרי הביניים האורגניים טעונים שלילית או נייטרלים‪ .‬תוצרים ותוצרי‬ ‫ביניים טעונים חיובית אינם נוצרים בתמיסות בסיסיות‪.‬‬ ‫א‪ .‬הידרוליזת אסטר רגילה‬ ‫בשלב הראשון במנגנון של הידרוליזת אסטר בזירוז חומצה‪ ,‬מתחבר פרוטון לחמצן הקרבונילי‪ .‬החמצן הקרבונילי קולט פרוטון‬ ‫מאחר והוא אטום בעל צפיפות האלקטרונים הגדולה ביותר‪ ,‬כפי שניתן לראות בתורמים הרזונטיבים‪.‬‬ ‫בשלב השני של המנגנון‪ ,‬הנוקליאופיל ‪ H2O‬תוקף את הקבוצה הקרבונילית הטעונה חיובית‪ .‬כתוצאה מכך מתקבל תוצר ביניים‬ ‫טטראהדרלי עם פרוטון עודף )‪ (I‬שמצוי בש"מ עם צורתו הנייטרלית )‪ .(II‬המטען החיובי יכול להסתפח לקבוצת ‪ OH‬או לקבוצת‬ ‫‪ OR‬בתוצר הביניים הטטראהדרלי ‪ .II‬היות‬ ‫ולקבוצות ‪ OH‬ו‪ OR -‬יש בסיסיות דומה‪ ,‬שני‬ ‫תוצרי הביניים ‪ OH) I‬טעון חיובית( או ‪OR) III‬‬ ‫טעון חיובית( נוצרים‪] .‬מפרק ‪ 1‬אנו יודעים כי‬ ‫הכמויות היחסיות של שלושת תוצרי הביניים תלויות‬ ‫ב‪ pH -‬של התמיסה וערכי ‪ pKa‬של תוצרי הביניים‬ ‫החומציים‪[.‬‬ ‫כאשר תוצר ביניים ‪ I‬קורס‪ ,‬הוא מסלק ‪ H2O‬ולא‬ ‫‪ CH3O‬משום ש‪ H2O -‬הוא בסיס חלש יותר‪,‬‬‫וכתוצאה מכך נוצר אסטר‪.‬‬ ‫כאשר תוצר ביניים ‪ III‬קורס‪ ,‬הוא מסלק ‪CH3OH‬‬ ‫ולא ‪ OH-‬משום ש‪ CH3OH -‬הוא בסיס חלש יותר‪,‬‬ ‫וכתוצאה מכך נוצרת חומצה קרבוקסילית‪.‬‬ ‫‬‫לא סביר כי תוצר ביניים ‪ II‬יקרוס‪ ,‬מאחר ו‪OH -‬‬ ‫ו‪ CH3O- -‬הם בסיסים חזקים‪.‬‬

‫→ ‪Tetrahedral intermediate II‬‬

‫‪Tetrahedral intermediate III‬‬

‫היות ול‪ H2O -‬ול‪ CH3OH -‬בסיסיות דומה‪ ,‬נטייתו של תוצר ביניים ‪ I‬לקרוס‬ ‫)ליצירת אסטר( זהה לנטייתו של תוצר ביניים ‪ III‬לקרוס )ליצירת חומצה‬ ‫קרבוקסילית(‪ .‬ולכן‪ ,‬כאשר הריאקציה תגיע לש"מ‪ ,‬הן אסטר והן חומצה‬ ‫קרבוקסילית יהיו נוכחים בתערובת בכמויות שוות‪.‬‬ ‫ניתן לדחוף את ש"מ לימין ע"י עודף מים )ע"פ עקרון לה‪-‬שטלייה( או‪ ,‬אם נקודת הרתיחה של התוצר האלכוהולי נמוכה באופן‬ ‫משמעותי מנקודות הרתיחה של שאר מרכיבי הריאקציה‪ ,‬ע"י זיקוק התוצר האלכוהולי בזמן שנוצר‪.‬‬ ‫המנגנון של ריאקציה בין חומצה קרבוקסילית לבין אלכוהול ליצירת מים ואסטר‪ ,‬המזורזת ע"י חומצה‪ ,‬הוא היפוכו המדויק של‬ ‫מנגנון הידרוליזה של אסטר ליצירת חומצה קרבוקסילית ואלכוהול‪ ,‬שגם מזורזת ע"י חומצה‪ .‬אם התוצר המבוקש הוא אסטר‪ ,‬יש‬ ‫ליצור תנאים מתאימים שידחפו את הריאקציה לשמאל‪ -‬שימוש בעודף אלכוהול או הוצאת מים בזמן שהם נוצרים‪.‬‬ ‫‪9‬‬

‫נראה כעת כיצד חומצה מגבירה את קצב הידרוליזת אסטר‪ .‬זכרו כי זרז הוא חומר שמזרז את קצב הריאקציה מבלי להשתנות או‬ ‫להיצרך בתגובה הכוללת‪ .‬כדי שזרז יגביר את קצב הריאקציה‪ ,‬עליו להגביר את קצב השלב האיטי של הריאקציה‪ .‬שינוי הקצב של‬ ‫השלב המהיר לא ישפיע על קצב הריאקציה הכוללת‪ .‬בארבעה מתוך ששת שלבי המנגנון עבור הידרוליזת אסטר בזירוז חומצה‬ ‫מתרחש מעבר פרוטון ‪ .proton transfer‬מעבר פרוטון אל או מאטום אלקטרונגטיבי כגון חמצן או חנקן הוא שלב מהיר‪ .‬אי לכך‪,‬‬ ‫ישנם שני שלבים איטיים יחסית במנגנון‪ :‬היווצרותו של תוצר הביניים הטטראהדרלי וקריסתו של תוצר הביניים הטטראהדרלי‪.‬‬ ‫החומצה מגבירה את קצבם של שני שלבים אלו באופנים הבאים‪:‬‬ ‫א( החומצה מגבירה את קצב היווצרותו של תוצר הביניים הטטראהדרלי ע"י פרוטונציה של‬ ‫החמצן הקרבונילי‪ .‬קבוצות קרבוניליות טעונות חיובית רגישות יותר להתקפה נוקליאופילית‬ ‫מאשר קבוצות קרבוניליות נייטרליות‪ ,‬היות וחמצן עם מטען חיובי מושך אלקטרונים יותר‬ ‫מחמצן נייטרלי‪ .‬העלאת המשיכה האלקטרונית של החמצן מגדילה את מחסור האלקטרונים‬ ‫בפחמן הקרבונילי‪ ,‬מה שמעלה את משיכתו של הפחמן הקרבונילי לנוקליאופילים‪.‬‬ ‫ב( החומצה מגבירה את קצב קריסתו של תוצר הביניים הטטראהדרלי ע"י החלשת הבסיסיות של הקבוצה העוזבת‪ ,‬מה שמקל על‬ ‫סילוקה‪ .‬בהידרוליזת אסטר בזירוז חומצה‪ ,‬הקבוצה העוזבת הינה ‪ ,ROH‬בסיס חלש יותר מהקבוצה העוזבת ‪ OR-‬בריאקציה הלא‬ ‫מזורזת‪.‬‬ ‫ב‪ .‬הידרוליזה של אסטרים עם קבוצות אלקיליות שלישוניות‬ ‫אסטרים עם קבוצות אלקיליות שלישוניות עוברים הידרוליזה מהר יותר משאר האסטרים מאחר והם עוברים מנגנון אחר לחלוטין‪-‬‬ ‫אחד שאינו מערב היווצרות תוצר ביניים טטראהדרלי‪ .‬הידרוליזה של אסטר עם קבוצה אלקילית שלישונית היא ריאקצית ‪SN1‬‬ ‫משום שבעת עזיבת החומצה הקרבוקסילית‪ ,‬נותר קרבוקטיון שלישוני יציב יחסית‪.‬‬ ‫‪H‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪CH3‬‬ ‫‪C‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪HO‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪C‬‬

‫‪H‬‬ ‫‪HO‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪OH‬‬

‫‪C‬‬

‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪R‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪CH3‬‬

‫‪O‬‬

‫‪C‬‬

‫‪C‬‬ ‫‪O‬‬

‫‪CH3‬‬

‫ג‪ .‬טרנסאסטריפיקציה‬ ‫טרנסאסטריפיקציה‪ -‬ריאקציה בין אסטר לבין אלכוהול‪ -‬גם מזורזת ע"י חומצה‪.‬‬ ‫המנגנון עבור טרנסאסטריפיקציה זהה למנגנון של הידרוליזת אסטר רגילה‪ ,‬אלא שהנוקליאופיל הוא ‪ ROH‬ולא ‪ .H2O‬כמו‬ ‫בהידרוליזה‪ ,‬לקבוצות העוזבות בתוצר הביניים הטטראהדרלי בסיסיות דומה‪ .‬אי לכך‪ ,‬יש להשתמש בעודף מגיב אלכוהולי ליצירת‬ ‫יותר תוצר מבוקש‪.‬‬ ‫‪OH2‬‬

‫‪ .12‬הידרוליזת אסטר בעידוד ‪OH-‬‬ ‫קצב הידרוליזת אסטר מוגבר בסביבה בסיסית‪ .‬כמו חומצה‪ ,‬יון הידרוקסיד מגביר את קצבם של שני השלבים האיטיים של‬ ‫הריאקציה‪.‬‬ ‫יון הידרוקסיד מגביר את קצב היווצרות תוצר הביניים הטטראהדרלי מאחר ו‪ OH- -‬הוא נוקליאופיל טוב יותר מ‪ ,H2O -‬ולכן‬ ‫‪ OH‬נוטה יותר לתקוף את הפחמן הקרבונילי‪.‬‬‫יון הידרוקסיד מגביר את קצב קריסת תוצר הביניים הטטראהדרלי היות וחלק קטן יותר של תוצר הביניים הטעון שלילית עובר‬ ‫פרוטונציה בתמיסה בסיסית‪ .‬אטום טעון שלילית נוטה יותר לסלק את הקבוצה העוזבת הבסיסית )‪ (OR-‬מאחר והחמצן הקרבונילי‬ ‫אינו מפתח מטען חיובי חלקי במצב המעבר‪.‬‬ ‫שימו לב‪ ,‬כאשר ‪ CH3O-‬מסולק‪ ,‬התוצרים הסופיים‬ ‫אינם חומצה קרבוקסילית ויון מתוקסיד משום שאם רק‬ ‫חומר אחד עובר פרוטונציה‪ ,‬הוא יהיה החומר הבסיסי‬ ‫יותר‪ .‬התוצרים הסופיים הינם יון קרובקסילאט ומתנול‬ ‫משום ש‪ CH3O- -‬בסיסי יותר מ‪ .CH3COO- -‬היות‬ ‫ויוני קרבוקסילאט טעונים שלילית‪ ,‬הם אינם מותקפים‬ ‫ע"י נוקליאופילים‪ .‬לכן‪ ,‬הידרוליזת אסטר בעידוד יון‬ ‫הידרוקסיד‪ ,‬בניגוד להידרוליזת אסטר בזירוז חומצי‪,‬‬ ‫אינה ריאקציה הפיכה‪.‬‬ ‫‪10‬‬

‫‪R‬‬

‫הריאקציה קרויה "ריאקציה בעידוד יון הידרוקסיד" )‪ (hydroxide-ion promoted‬במקום "ריאקציה בזירוז בסיס" בשל הסיבות‬ ‫הבאות‪:‬‬ ‫• יון ההידרוקסיד מגביר את השלב הראשון של הריאקציה בגלל היותו נוקליאופיל טוב יותר ממים‪ ,‬ולא בגלל היותו בסיס‬ ‫חזק ממים‪.‬‬ ‫• יון ההידרוקסיד נצרך בתגובה הכוללת‪ .‬ע"מ להיות זרז‪ ,‬אין חומר יכול להשתנות או להיות להיצרך בריאקציה‪ .‬לכן‪ ,‬יון‬ ‫ההידרוקסיד הוא יותר מגיב מאשר זרז‪.‬‬ ‫יוני הידרוקסיד מעודדים רק ריאקציות הידרוליזה‪ ,‬לא טרנסאסטריפיקציה או אמינוליזה‪ .‬יוני הידרוקסיד אינם יכולים לעודד‬ ‫ריאקציות של תולדות חומצה קרבוקסילית עם אלכוהולים או עם אמינים מאחר ותפקיד אחד של יון ההידרוקסיד הוא לספק‬ ‫נוקליאופיל חזק עבור השלב הראשון של הריאקציה‪ .‬אי לכך‪ ,‬כאשר הנוקליאופיל אמור להיות אלכוהול או אמין‪ ,‬התקפה‬ ‫נוקליאופילית ע"י יון הידרוקסיד תגרום להיווצרות תוצר שונה מהתוצר שיתקבל כתוצאה מהתקפה נוקליאופילית ע"י אלכוהול או‬ ‫אמין‪ .‬יון הידרוקסיד יכול לעודד ריאקצית הידרוליזה משום שאותו תוצר מתקבל‪ ,‬בין אם הנוקליאופיל התוקף הוא ‪ H2O‬ובין אם‬ ‫הוא ‪.OH-‬‬ ‫ריאקציות בהן הנוקליאופיל הוא אלכוהול מעודדות ע"י הבסיס הצמוד של האלכוהול‪ .‬תפקידו של יון האלקוקסיד הוא לספק‬ ‫נוקליאופיל חזק עבור הריאקציה‪ ,‬ולכן רק ריאקציות בהן הנוקליאופיל הוא אלכוהול מעודדות ע"י בסיסו הצמוד‪.‬‬ ‫ראינו כי ריאקציות התמרה אצילית נוקליאופילית מתרחשות עפ"י מנגנון בו תוצר ביניים טטראהדרלי נוצר ולאחר מכן קורס‪.‬‬ ‫תוצר ביניים‪ ,‬אמנם‪ ,‬בלתי יציב מדי לבידוד‪ .‬כיצד‪ ,‬אם כן‪ ,‬אנו יודעים שהוא נוצר?‬ ‫לסקפטים מביניכם‪ ,‬התשובה בעמוד ‪ 698‬בספר )ההסבר לא נראה רלוונטי למבחן‪.(...‬‬ ‫‪ .14‬ריאקציות של חומצות קרבוקסיליות‬ ‫חומצות קרבוקסיליות עוברות התמרה אצילית נוקליאופילית רק בצורתם החומצית‪ .‬הצורה הבסיסית של חומצה קרבוקסילית אינה‬ ‫עוברת התקפה אצילית נוקליאופילית משום שיון הקרבוקסילאט הטעון שלילית עמיד בפני התקפה נוקליאופילית‪ .‬לכן‪ ,‬יוני‬ ‫קרבוקסילאט עוד פחות ריאקטיבים להתקפה נוקליאופילית מאשר אמידים‪.‬‬ ‫‬‫לחומצות קרבוקסיליות ריאקטיביות דומה לזו של אסטרים‪ -‬הקבוצה העוזבת ‪ OH‬בחומצה קרבוקסילית בעלת ערך בסיסיות דומה‬ ‫לזה של הקבוצה העוזבת ‪ OR-‬באסטרים‪ .‬אי לכך חומצות קרבוקסיליות‪ ,‬כמו אסטרים‪ ,‬אינן מגיבות עם יוני קרבוקסילאט או יוני‬ ‫הליד‪.‬‬ ‫חומצות קרבוקסיליות מגיבות עם אלכוהולים ליצירת אסטרים‪ .‬הריאקציה חייבת להתרחש בסביבה חומצית‪ ,‬לא רק לשם זירוז‬ ‫אלא גם כדי לשמור על החומצה הקרבוקסילית בצורתה החומצית כך שתוכל להגיב עם הנוקליאופיל‪ .‬מאחר ולתוצר הביניים‬ ‫הטטראהדרלי שנוצר בתגובה יש שתי קבוצות עוזבות פוטנציאליות בעלות בסיסיות דומה‪ ,‬הריאקציה חייבת להתרחש עם עודף‬ ‫אלכוהול בכדי לדחוף אותה לכיוון התוצרים‪ .‬אמיל פישר היה‬ ‫הראשון שגילה שניתן להפיק אסטרים ע"י הוספת עודף‬ ‫אלכוהול לחומצה קרבוקסילית בנוכחות חומצה‪ ,‬ולכן הריאקציה‬ ‫קרויה אסטריפיקצית פישר‪.‬‬ ‫חומצות קרבוקסיליות אינן עוברות התמרה אצילית נוקליאופילית עם אמינים‪ .‬היות ולחומצה הקרבוקסילית ‪ pKa‬נמוך מזה של‬ ‫אמין שעבר פרוטונציה‪ ,‬החומצה הקרבוקסילית תורמת מיד פרוטון לאמין כאשר שתי התרכובות מעורבבות יחדיו‪ .‬מלח אמוניום‬ ‫קרבוקסילאט הוא התוצר הסופי של הריאקציה‪ -‬יון הקרבוקסילאט אינו ריאקטיבי והאמין שעבר פרוטונציה אינו נוקליאופיל‪.‬‬

‫‪11‬‬

‫‪ .15‬ריאקציות של אמידים‬ ‫אמידים הינם תרכובות מאד לא ריאקטיביות‪ ,‬תכונה חיונית למדי מאחר וחלבונים מורכבים בעיקר מחומצות אמיניות שמחוברות‬ ‫ע"י קשרים אמידים‪ .‬אמידים אינם מגיבים עם יוני הלידים‪ ,‬יוני קרבוקסילאט‪ ,‬אלכוהולים או מים משום שבכל מקרה הנוקליאופיל‬ ‫התוקף הוא בסיס חלש יותר מהקבוצה העוזבת של האמיד‪.‬‬ ‫אמנם‪ ,‬אמידים כן מגיבים עם מים ואלכוהול כאשר התערובת מחוממת בנוכחות חומצה‪ .‬ההסבר לכך מצוי בחלק ‪ 16‬בפרק זה‪.‬‬

‫תיאורית האורביטלות המולקולריות יכולה להסביר מדוע אמידים אינם ריאקטיבים‪ .‬בחלק ‪ 3‬בפרק זה ראינו כי לאמידים תורם‬ ‫רזונטיבי חשוב בו החנקן משתף את זוג האלקטרונים הלא קושר שלו עם הפחמן הקרבונילי‪ -‬האורביטלה שמכילה זוג אלקטרונים‬ ‫לא קושר חופפת לאורביטלת *‪ π‬של הקבוצה הקרבונילית‪ .‬חפיפה זו מקטינה את האנרגיה של זוג האלקטרונים הלא קושר‪ -‬אין‬ ‫הם בסיסיים או נוקליאופילים‪ -‬ומגדילה את האנרגיה של אורביטלת *‪ π‬של הקבוצה הקרבונילית‪ ,‬וכך הופכת אותה פחות‬ ‫ריאקטיבית לנוקליאופילים‪.‬‬ ‫אמיד עם קבוצת ‪ NH2‬יכול לעבור דה‪-‬הידרציה ליצירת ניטריל‪.‬‬ ‫‪ .16‬הידרוליזה של אמינים בזירוז חומצה‬ ‫כאשר אמיד עובר הידרוליזה בתנאים חומציים‪ ,‬החומצה תורמת פרוטון לחמצן הקרבונילי וכך מגדילה את רגישות הפחמן‬ ‫הקרבונילי להתקפה נוקליאופילית‪ .‬התקפה נוקליאופילית ע"י מים מובילה להיווצרות תוצר ביניים טטראהדרלי ‪ ,I‬שמצוי בש"מ‬ ‫עם צורתו הנייטרלית‪ ,‬תוצר ביניים טטראהדרלי ‪ .II‬פרוטונציה נוספת יכולה להתרחש על החמצן ליצירת תוצר ביניים ‪ I‬או היא‬ ‫יכולה להתרחש על החנקן ליצירת תוצר ביניים ‪ .III‬הפרוטונציה האחרונה מועדפת משום שקבוצת ‪ NH2‬היא בסיס חזק יותר‬ ‫מקבוצת ‪ .OH‬מתוך שתי הקבוצות העוזבות האפשריות בתוצר ביניים ‪ OH-) III‬ו‪ NH3 ,(NH3 -‬הוא הבסיס החלש יותר ולכן‬ ‫הוא מסולק ליצירת חומצה קרבוקסילית‪ .‬היות‬ ‫והריאקציה מתרחשת בסביבה חומצית‪NH3 ,‬‬ ‫יעבור פרוטונציה לאחר סילוקו מתוצר הביניים‬ ‫הטטראהדרלי‪ .‬הדבר מונע מהריאקציה ההפוכה‬ ‫להתרחש‪.‬‬ ‫מדוע הריאקציה אינה מתרחשת ללא זרז?‬ ‫אם לא יהיה זרז‪ ,‬האמיד לא יעבור פרוטונציה‪ .‬אי‬ ‫לכך המים‪ ,‬שהם נוקליאופיל גרוע‪ ,‬יצטרכו לתקוף‬ ‫אמיד נייטרלי שהוא פחות רגיש להתקפה‬ ‫נוקליאופילית מאשר אמיד טעון חיובית‪.‬‬ ‫בנוסף‪ ,‬קבוצת ‪ NH2‬של תוצר הביניים‬ ‫הטטראהדרלי אינה עוברת פרוטונציה בתגובה לא‬ ‫מזורזת‪ .‬לכן‪ OH- ,‬יסולק מתוצר הביניים‬ ‫משום שהוא בסיס חלש יותר מ‪.NH2 -‬‬

‫→ ‪Tetrahedral intermediate II‬‬

‫‪Tetrahedral intermediate III‬‬

‫אמיד יגיב עם אלכוהול בנוכחות חומצה מאותן סיבות שהוא יגיב עם מים בנוכחות חומצה‪.‬‬

‫‪12‬‬