{cardio} Hta 2007

FARMACOTERAPÉUTICA APLICADA A HIPERTENSIÓN ARTERIAL Dr. Ariel G. Perelsztein IIda Cátedra de Farmacología U.B.A. Sección Farmacología HIBA

Números y tendencias  1.000 millones de personas  7 millones de muertes al año  PA subóptima:  62% ded enfermedad Cereb – Vasc  49% enfermedad isquémica cardiaca

 Factor de riesgo de muerte N°1  > 2/3 de la población anciana  55a normotenso90% posibilidad de desarrollar HTA  Entre 40 y 70 años, cada aumento 20/10mmHg duplica la posibilidad de CVD (Hasta 185/115 mmHg)

Resultados de las Guidelines El Joint National Comitteé VII (´03)  Mejoras de conocimiento de la     

enfermedad (hasta un 70%) Aumento del % de HTA en tratamiento (hasta 59%) Logro del 34% de HTA con presiones <140/90mmHg Media sistólica disminuida 16mmHg Disminución de la muerte por ACV y SCA Disminución de casos fatales de ICC

Advertencia, tratamiento y control 1976-80 1988-91 1991-94 1999-00 Advertencia

51%

73%

68%

70%

Tratamiento

31%

55%

54%

59%

Control

10%

29%

27%

34%

JNC VII Report. JAMA 2003 289; 2560-72

Cómo Tomar la TA       

Tener en cuenta Tamaño del manguito Reposo previo Vejiga vacía 2 mediciones To Be / Ser o Estar Guardapolvo blanco (“White Coat Hypertension”)

Clasificación Clasificación de TA Normal

TA Sistólica

TA Diastólica

<120

<80

Pre-Hipertensión

120 – 139

80 – 89

HTA Grado 1

140 – 159

90 – 99

HTA Grado 2

>160

>100

Iniciar con 2 Drogas usualmente 1 diurético)

Beneficios: Bajemos la TA  Disminución de 35 a 40% de la   



indicencia de stroke Disminución de 20 a 25% de la indicendia de IAM Disminución de más del 50% de pacientes con Insuficiencia cardiaca Si se alcanza 12mmHg de disminución de la TA, permanente en la HTA Grado1c/otros FRC: Se salva 1 vida cada 11 pacientes/tto Se salva 1 vida c/9 pacientes tratado en HTA 1 + CVD (O daño de otro organo blanco)

Automonitoreo de TA  Indicada en:  Hipertensión de guardapolvo blanco  Resistencia a drogas aparente  Hipotensión sintomática con drogas antihipertensivas  Disfunción autonómica  Hipertensión episódica

   

Correlación con daño de órgano blanco > 135/85 mmHg en la casa: HTA Valores de la noche Aumenta la adherencia al tratamiento

Evaluación del paciente  3 objetivos  Determinar las costumbres y otros FRC  Buscar causas identificables de TA  Determinar la presencia de Daño de órgano blanco

Otros FRC         

HTA * Tabaquismo Obesidad (BMI >30)* Inactividad física Dislipidemia * DBT * Microalbuminuria o VFG < 60 Edad (>55a hombres, >65a mujeres) Historia familiar de ECV prematura (<55a / <65a)

Causas identificables de HTA         

Apnea del sueño Inducida por drogas Enfermedad renal crónica Hipraldosteronismo primario Enfermedad renovascular Terapia crónica con GC / Cushing Feocromocitoma Coartación de la aorta Enfermedad de la Tiroides / Paratiroides

Órganos Blanco

Exámen físico         

Medición apropiada de la TA Fondo del ojo BMI Soplos Palpación de la tiroides Examen cardiovascular Abdomen: Riñones, pulso aórtico y masas MMII Neurológico

Test de laboratorio Antes de comenzar terapia c/fármacos  EKG  Orina completa  Glucosa  Hematocrito  Creatinina o medición del VFG  Potasio  Calcio  Perfil de lípidos

CONDUCTAS del MÉDICO           

TOMAR LA PRESION SIEMPRE!! Hacer diagnóstico de HTA Diagnosticar daños de órgano blanco Pregonar por los cambios de hábito de vida Determinar otros FRC Monitorear Ofrecer tratamiento farmacológico Adecuar el tratamiento al paciente Evaluar correcciones de dosis, drogas o agregado de drogas Seguimiento Cuidar la adherencia

Seguimiento Normal

Revisión en 2 años

Prehipertensión

Revisión en 1 años

HTA °1

Confirmar en 2 meses

HTA °2

Especialidades y evaluados en 1 mes. Discriminar EH/UH/SIBP si >180/110 Mensual Más frecuente si: HTA°2, Comorbilidad Cada 3 a 6 meses (K+ y Cr´/2 por años). Excepto los que visitan médico por las comorbilidades

Tratamiento Luego de meta

Metas del tratamiento  Disminución de la morbimortalidad renal y cardiovascular  1ro: Disminución de TAS  Menos de 140 / 90 mmHg  Menos de 130 / 80 mmHg si DBT - IRC

LIFESTYLE MODIFICATIONS I Reducción de peso  Mantener un peso normal  BMI: 18,5 a 24,9  Reduce entre 5 a 20 mmHg cada 10 kg de peso perdidos

LIFESTYLE MODIFICATIONS II Dietary Aproaches to Stop Hypertension (DASH)

 Dieta rica en:   

Frutas Vegetales Productos de bajo contenido graso con bajo porcentaje de grasas saturadas

 Disminución de entre 8 a 14 mmHg la TA

LIFESTYLE MODIFICATIONS III Reducción de sodio  2,4 gramos de sodio o 6 de NaCl  Reduce entre 2 a 8 mmHg la TA

LIFESTYLE MODIFICATIONS IV Ejercicio físico  Ejercicio físico aeróbico regular (caminar rápido) por lo menos 30 minutos por día, la mayoría de días de la semana  Reduce entre 4 y 9 mmHg la TA

LIFESTYLE MODIFICATIONS V Limitación de OH  Limitar el consumo de alcohol  2 “copas” día en hombre y 1 en mujeres (30 ml de etanol)  Reduce entre 2 a 4 mmHg

T

F

R

A

A T

R M A

A

C

M

O

I

L

E

O

N T

G I C

Tratamiento farmacológico  Los diuréticos tiazídicos son la base del    

tratamiento antihipertensivo No superados en disminuir complicaciones cadiovasculares de la hipertensión Terapia inicial en la mayoría Medicaciones “especiales” para comorbilidades La mayoría de los pacientes necesita 2 drogas

Variables Fisiológicas y Acción

Estudio ALLHAT

Pero………

Tener en cuenta que…  No se elige tratamiento basado en la eficacia

 Cada paciente es un mundo

 El tratamiento de la HTA debe estar adecuado a él

 Debe ser a……

Por ejemplo…

Baja Renina

Respuesta a antiHTA en distintos pacientes Pacientes Negros

Pacientes Blancos

Fármacos Antihipertensivos y Beneficios

 Diuréticos  Beta bloqueantes  Alfa bloqueantes  IECAS  ARB´s  Antagonistas de canales de Calcio  Nitroprusiato de sodio  Alfa metil Dopa  Vasidilatadores arteriales

IECAS  Inhibe a la enzima convertidora de angiotensina –y degradadora de Bradiquinina– (ACE)  Disminuyendo la cantidad de AngiotensinaII  Aumentando la cantidad de Bradikinina

IECA II  3 Grupos:   

Con Sulfhidrilo: Captopril Con Fosfonil: Fosinopril Con Carboxilo:Enalapril, Lisinopril, Benazepril, Ramipril)

IECA III  Tienen en común    

Eficacia Indicaciones Contraindicaciones Eventos adversos

 Difieren entre sí en:  Potencia  Droga / Prodroga  Cinética

Droga

A

BD

Cmax

T1/2

Captopril

Buena Rápida A c/Alim

75%

1h

2h

Buena Rápida Lisinopril Lenta, variable Benazepril Rápido (P) Variable Fosinopril (P) Lento

60%

3 a 4h 11h

6a 60% 37%

6 a8h

12h

36%

3h

11,5h

Ramipril (P)

60%

3h

Trifási Renal ca

Enalapril (P)

Bien -Rápido

E

Dosis (mg) R:50% 6,25 a original 300 – 50% t.i.d MI S/camb 2,5 a ios 40 bid

S/camb 5 a 40 bid 1 a 2h 11h Ryh 5 a 80 (Lung) bid HyR

10 a 80 bid 1.5 a 20

IECA V  Disminuye TA sin alterar Fc  Respuesta postural normal  Muy buena asociación con diuréticos  Los diuréticos hacen la TA dependiente de renina  IECA dimsinuyen EA de los diuréticos (Alcalosis, hipokalemia)

 Inicio de acción 4 a 6 horas!!!!!!!!  AINE Disminuyen respuesta anti HTA

IECAS VI  Al administrar IECAS         

Suspender aportes de K+ Empezar con Cr<2 y K<5 Disminuir diuréticos Sit or Lie Bajas dosis Redeterminar a las dos semanas Monitoreos: Riñón, K+ y TA Titular hasta máxima dosis tolerada Los pacientes de alto riesgo deberían ser hospitalizados para comenzar tratamiento con IECA (NYHA IV, TAS<100mmHg, fc>100 en reposo, Na+<130, Pacientes bajo otro tratamiento vasodilatador, EPOC, Cor pulmonale)

IECAS VII EA  Hipotensión: Susceptibles alta ARP  Tos: Ojo!!! 5 a 20% entre 1w y 6M. Desaparece     

4 días luego de suspender Hiperkalemia: Riesgo si β bloqueantes, Aporte K, ahorradores de K, AINES Insuficiencia renal: Monorreno, EBR, ICC grave, ICC altas dosis diuréticos Teratogénesis Edema angioneurótico Neutropenia

IECAs: Beneficios  Insuficiencia cardíaca  Nefropatía diabética  Renovascular  Enfermedad coronaria  Disfunción endotelial

ARB´s  Bloqueantes del receptor AT1. (Receptor 1 de Angiotensina II)  Este receptor sería responsable de las acciones deletéreas de la AngII en la ICC  Las acciones beneficiosas de los ARB´s estarían mediadas por bloquear el AT1, pero también, por dejar libre el AT2.

ARB´s II  Misma eficacia que IECA  Se duda por no poseer el efecto de aumentar la Bradiquinina  Se valora la importancia de inhibir toda la Angiotensina II, inclusive la no producida por ECA

Metabolito activo (EXP3174):gran T1/2 Eliminación renal Muy potente Alteración BD por alimentos Eliminación renal 30% y biliar 70% Gran VD, posee mucho tiempo de acción IRBESARTAN Eliminación renal 20% y hepática 80% (150 a 300mg) Es un éster CANDESARTAN CILEXETIL 4 a 16 Eliminación renal 60% y hepática 40% LOSARTAN (50 a 100mg) (P) VALSARTAN (80 a 320mg)

(P) TELMISARTAN (40 a 80mg) EPROSARTAN (400 a 800mg)

Vida media larga. 1 vez por día Eliminación por heces 98% Aumenta digoxina, disminuye Warfarina BD alterada por alimentos Eliminación biliar 90% y renal 10%

ARB´s IV  Presentan menos angioedema  No efecto de primera dosis  HTA rebote  IRA  Aumento de AU  Aumento de transaminasas  No presenta tos!!!!!!!!!!!

Una droga contra la hipertensión también reduce el riesgo de contraer diabetes  ESTUDIO

VALUE!!!!!!!!!  Mejora morbimortalidad de HTA en pacientes diabéticos, estadisticamente significativo.  Comparado con amlodipina.  Reduce el riesgo de DBT

β Bloqueantes en HTA  Ideal: Acción larga Cardioselectivo Efectivo a dosis standard  Farmacocnética simple.   

  

ATENOLOL METOPROLOL PROPANOLOL

 El inicio de acción

comienza a las 4 a 6 horas de una única dosis.  El efecto se debe esperar en 1 a 2 semanas  Perfil de 1 a dos veces por día, dependiendo el fámaco

β Bloqueantes II Compuesto

Act. Simp.I

Es.Mmb

Liposolubil.

BD oral

T1/2

Propranolol

0

++

3.65

25

3-5

Nadolol

0

0

0.7

35

10-20

Timolol

0

0

2.1

50

3-5

Pindolol

++

+/-

1.75

75

3-4

Labetalol

-

+/-

-

20

4-6

Metoprolol

0

+/-

2.15

40

3-4

Atenolol

0

0

0.23

50

5-8

Esmolol

0

0

-

-

0.13

Acebutolol

+

+

1.9

40

2-4

No será posible ni deseable alcanzar valores de fc de “betabloqueo” en los pacientes que toman beta bloqueantes de acción VD. Ya la disminución de la postcarga alcanza para disminuir el consumo de O2 No han sido testeadas estas drogas en la isquemia miocárdica

β Bloqueantes III   

Disminuyendo las 5 propiedades cardiacas Los fármacos sin ISA, la disminuyen más rápido Disminuye la postcarga (Disminuye Rp)    

Efectos centrales con dimsminución de liberación de Adrenalina Efectos de bloqueo presináptico beta 2 Inhibiendo SRAA e inhibiendo actividad de Angiotensina Bloqueo adicional alfa adrenérgico para algunos fármacos

 A dosis más altas: actividad no dependiente de renina    

Alteración a nivel central de la regulación del SNAS Cambio en actividad de Baroreceptores Alteración en funciones de neuronas adrenérgicas periféricas Aumento de síntesis de PGi2

β Bloqueantes IV Beneficios  Enfermedad coronaria  ICC crónico (Carvedilol, Metoprolol, Bisoprolol)  Temblor escencial  Hipertiroidismo  Glaucoma

CUIDADO CONTRAINDICACIONES

Bloqueantes Cálcicos Droga

VD

DHP Diltiazem Verapamil

+++ ++ +

Inhibición del Uso NSA HTA ++ ISQUEMIA +++ Arritmias

 Inhiben canales de Calcio tipo L inhibiendo la activación del calcio intracelular de 3 formas   

Inhibiendo canales de Ca2+ voltaje dependiente Inhibiendo al Ca2+ como segundo mensajero Inhibiendo a los canales de Ca2+ asociados a receptores

Bloqueantes cálcicos II  Inhibien la contracción del las CML arteriolar  Diltiazem y verapamil efecto cronotrópico atenuado  Cinética:

 A: buena. 1er paso. Efectos entre media y 1 hora luego de dosis por VO (Más largo en Amlo, Felo e Isradipina)  D: Alta unión a proteínas. Cinética Orden 0.  Metabolismo hepático. Disminuir dosis en IH

Bloqueantes cálcicos III Efectos adversos  DHP: Por VD Desvanecimiento, edemas, cefaleas, rubor, estreñimiento, RGE  BAV: No asociar no DHP con beta bloqueantes TAS < 90 mmHg BAV BSA Disfunción del VI Isquemia ICC

Bloqueantes cálcicos IV Beneficios  Pacientes ancianos  Pacientes de raza negra  Disminución de la tasa de Stroke

α1 antagonistas  Prazosín, Terazosín, Dxazosín  Disminuyen Rp Aumento Fc y ARP, que mejora con       

tratamiento a largo plazo Inhiben VC inducida por catecolaminas Reducen LDL, Col total y aumentan HDL OHT, dependiente de volumen (1 dosis) Tomar precauciones Prazosín 1 a 3 horas el inicio de acción Doxazosín: Mayor duración de acción BENEFICIOS  HPB  Dislipemia por DBT

α1 antagonistas

HPB Dislipemia por DBT

Diuréticos Conceptos       

Todos excepto espironolactona se secretan ACTZ, Tiazidas y furo se secretan por acidos Tiazida: Beneficio en osteoporosis Amiloride y triamtirene por el transp de bases Furosemida y BD variable Furosemida: retención de Na+ de rebote!!!!!! Tolerancia  Corto plazo  Largo plazo

DIURÉTICOS De Asa  Furosemida, Bumetanida, Torsemida, Ácido etacrínco. Son sulfas  Son los inhibidores del simporte Na – K – 2Clde la rama ascendente gruesa.  Diuréticos de LIMITE ALTO  Son eficaces porque:  25% de la carga de solutos se absorbe por esta bomba  Los segmentos posteriores no poseen la capacidad de resorción para rescatar el líquido perdido

DIURÉTICOS DE ASA Efectos         

Aumentan la excreción urinaria de NA+ y ClFuro: inhibición débil de la AC Aumentan la excreción de K+ Aumentan la excreción de acidez titulable Aumentan la excreción de AU (agudo) Impiden la capacidad medular para concentrar orina Aumentan flujo sanguíneo hacia corteza Liberan renina Furosemida endovenosa aumenta la capacitencia venosa sistémica  A altas dosis inhiben simporte en otros tejidos, p.ej oídos

FUROSEMIDA Cinética  A: Variable por vía oral  D: Alta unión a proteínas. Para actuar se secreta por el sistema secretor de ácidos al túbulo renal.  T1/2: Corta (0,3 a 3,4h)-Torsemida hasta 6h)  E: Intacta por orina en un 60%

FUROSEMIDA EA  Hiponatremia y/o deshidratación  Alcalosis metabólica  Hipokalemia  Hipomagnesemia e hipocalcemia  Ototoxicidad a altas dosis  Aumento de Ácido úrico, gluceemia y LDL, con disminución de HDL

DIURÉTICOS Tiazidas  Clorotiazida, Hidroclorotiazida, Clortalidona, Indapamida, Metolazona: Sulfas; ácidos  Inhiben el simporte Na+ - Cl- en TCD  Moderadamente eficaces (eliminan 5% de la carga filtrada)  Excepto indapamida o metolazona son ineficaces cuando el ClCr<40 o 30ml/min

TIAZIDAS efectos  Aumentan la eliminación de sodio  Aumentan la eliminación de potasio  Aumentan la eliminación de acidez titulable  Cronicamente disminuyen la eliminación de Ca  Aumentan levemente la eliminación de Mg++  Atenúan la capacidad renal de eliminar orina diluida  No afectan el flujo. Puede bajar VFG por aumento de la resisencia intratubular

TIAZIDAS Cinética  A: En general buena (HCTZ:65-75%, Indapamida ~ 100%, ClorT 60% y MTLZ 70%)  La vida media es muy variable: desde 2,5H para la HCTZ, hasta 44h para la ClorT  E: HCTZ: Renal; ClorT: 65% R - 10% bilis -resto?; Indapamida: Metabolismo y MTLZ: 80% renal, 10% Hepático, 10% se metaboliza)

TIAZIDAS EA         

Deshidratación – Hipotensión Hiponatremia Hipokalemia Alcalosis metabólica Aumento del calcio Aumento del AU Reducen la tolerancia a la glucosa Aumentan los lípidos LDL y TAG, reducen HDL Impotencia sexual

Ahorradores de K+  Amiloride y Triamtirene  Inhiben antiporte de Na+ - K+ en túbulos

distales y colectores.  Dimsinuye la tasa de excreción de K, Ca, Mg yH  A es menos potente, tiene menor absorción oral, una vida media más larga (21hs) y eliminación renal  T es más potente, mayor A (h/75%), T1/2 de 4,2 horas y E con MTB activo.

Ahorradores de K+ EA  Hiperkalemia  Megaloblastosis  Fotosensibilidad  Reducción de tolerancia a la glucosa  SNC, TGI.  Frecuentes:  

A: N – V, diarrea, cefalea T: N – V, calambres en MMII, desvanecimiento

Diuréticos Insuficiencia renal  Diuréticos de asa son de elección  BD en IR igual a normal  160 – 200mg dosis máxima (25% Na+ filtrado)  Tiazidas: no respuesta con Cl<50ml/min

ALFA METIL DOPA  Profármaco a alfa metil NA AGONISTA alfa 2    

presináptico en tallo encefálico bajo Jóvenes: disminuye Rp s/cambios en VM y Fc Efecto máximo: entre 6 y 8 horas Seudotolerancia Revierte HVI

ALFA METIL DOPA II  A: Muy buena. Transportador de aminoácidos  Cmx: 2 a 3 horas  D: SNC donde se convierte el la droga activa  T1/2: 2 horas  Duración de acción 24 horas 1 VEZ X DIA  Excreción conjugada en orina

ALFA METIL DOPA III EA       

Sedación, depresión. Xerostomía Parkinsonismo Hiper PRL Hepatotoxicidad: control 3W -3M AH: 20% (1 a 5% suspende) Raros: Penias, Lupus Like, Fibrosis retroperitoneal  IH: Contraindicado  IR: Más sensibles al efecto hipotensor

ALFA METIL DOPA IV BENEFICIOS  EMBARAZO  COMPLIANCE  ANESTÉSICOS

Vasodilatadores Hidralazina  Relajación CML directa. No se conoce mecanismo de     

acción VD provoca: Aumento de cc, fc y ARP OHT Buena A, 1er paso, se acetila en hígado Efecto entre 30´y 60´ EA:    

Inmunes: Lupus like, AH, vasculitis (crónicos) Por VD: cefalea, rubor, angor, hipotensión PNP HTP

Vasodilatadores II Diazóxido - Minoxidil  Diazóxido EH. IV, no por vía oral (EA)  Actúa a los 30´´, máx 3 a 5´, total 10´

 Minoxidil en desuso, produce HTTP, DP e hipertricosis

Nitroprusiato de Sodio     

Piedra fundamental de EH Dador de NO, no tolerancia VD arterial y venoso No aumenta fc Metabolizado a cianuro y por rodanasa hepatica a tiocianato, que se elimina por riñón  EA     

Hipotensión Toxicidad por cianuro Toxicidad aumeta si se da >24 a 48h Hipoxemia en EPOC Psicosis

Otras drogas para EH

Meta de TA no alcanzada 140/90 o 130/80 (DBT o IRC)

Drogas de inicio

HTA s/ Comorbilidades

HTA c/ indicador de comorbilidad

Estadío 1

Estadío 2

•Tiazidas para la mayoría

•2 drogas por lo menos. 1 tiene que ser tiazida

•Considerar otros, dependiendo los beneficios

Drogas útiles para el tratamiento de la comorbilidad

Meta no alcanzada Optimizar dosis, cambios. Especialista

Basado en JAMA 2003;289:2560 - 72

Modificar Estilo de Vida

Comorbilidades y tratamientos Angina crónica estable PostIAM SCA ICC Diabetes Enfermedad renal crónica Enfermedad cerebrovascular Embarazo

Beta bloqueantes o CCB´s de AP IECA, betabloquenates, espironolactona IECA, beta bloqueantes. IECA, beta bloqueantes. IECA/ARB´s especial(Todos) IECA, ARB´s IECA - Tiazidas Alfa metil dopa/Beta bloqueantes, VD

Terapia Combinada: beneficios

 Igual o más efectividad  Asociado con menor toxicidad

 Si se usan 2 una que sea:

TIAZIDA

Combinaciones  VALIDAS       

 EVITABLES

 CCB + Diurético Diurético + IECA  IECA + β Bloqueante Diurético + ARB  CCB (Diltiazem o Verapamil) + IECA + CCB β Bloqueante β Bloqueante + Diurético α-Metil Dopa + Diurético Diurético + Diurético β Bloqueante + DHP

Consideraciones

Falla de tratamiento  Mal técnica de

diagnóstico  Sobrecarga de volumen   

    

Dieta con sodio Tolerancia a drogas Terapia diurética inadecuada

Falta de adherencia Dosis inadecuadas AINES Drogas ilícitas Simpaticomiméticos

       

ACO Esteroides Ciclosporina/Tacrolimus Eritropoyetina “Herbal remedies” OBESIDAD EXCESO DE ALCOHOL CAUSAS IDENTIFICABLES

6 Conceptos de conclusión

Gracias!