Cac Nhom Peptid

Khaùng sinh nhoùm lipopeptid

KHAÙNG SINH NHOÙM LIPOPEPTID 1ÑAÏI CÖÔNG Nhoùm lipopeptid goàm caùc khaùng sinh caáu taïo bôûi moät chuoåi peptid lieân keát vôùi moät chuoåi lipid. Coù theå phaân thaønh 2 nhoùm - Lipopeptid thaúng: Amphomycin (ñöôïc duøng trong thuù y) - Lipopeptid voøng: nhoùm naày bao goàm nhieàu phaân töû ñöôïc duøng trong ñieàu trò (polymyxin), moät soá phaân töû khaùc cuõng ñang phaùt trieån trong laâm saøng (daptomycin). CAÙC POLYMIXIN Polymixin laø moät decapeptid maø chuoãi acid beùo gaén treân nhaân peptid. Noù ñöôïc ly trích vaøo naêm 1947 töø söï leân men Bacillus polymixa. Decapeptid naày mang tính base chöùa moät voøng heptapeptid vaø moät chuôûi beùo ôû vò trí N taän cuøng goàm 8-9 nguyeân töû carbon. Caùc decapeptid chöùa töø 5 ñeán 6 acid gamma diamino butyric (Dab). Voøng heptapeptid ñöôïc gaén keát bôûi nhöõng nhoùm alpha amino vaø carboxylic cuûa acid gamma diaminobutyric treân chuoåi acid beùo. Coù caû thaûy 8 polymixin khaùc nhau A, B1, B2, D1, E1, E2, S, T1. Chæ söû duïng trong ñieàu trò Polymixin B (B1 vaø B2), (E1 hoaëc Colistin A) vaø E2 (Colistin). Phaân loaïi caùc polymixin: Acid beù o → L-Dab →L Thr →W →L-Dab →L-Dab →X → Y (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) ↑ Z ←L-Dab ←L-Dab ← (10) (9) (8) W

X

Y

Z

Polymixin B1/B2 L-Dab P-Phe L-Leu L-Thr Polymixin E1 L-Dab D-Leu L-Leu L-Thr Caùc acid beùo cuûa Polymixin Polymixin 1 : 6 methyl octanoyl Polymixin 2 : 6 methyl heptanoyl Tính chaát lyù hoùa Caùc polymixin coù phaân töû löôïng cao (#1150 Dalton). Caùc sulfat polymixin B vaø E laø nhöõng muoái coù ñöôïc sau khi proton hoùa 5 nhoùm amin L-Dab. Chuùng coù daïng boät traéng, khoâng muøi, vò ñaéng, haùo aåm vaø beàn ôû tình traïng khoâ. Vaøi ion hoùa trò 2 (Co, Mg, Mn, Ca), acid maïnh, base maïnh baát hoaït sulfat polymixin B. Söï proton hoùa polymixin trong dung dòch nöôùc cho pheùp nhöõng phaân töû naày taùc ñoäng nhö nhöõng chaát taåy röûa cation, giaûi thích chuû yeáu phaàn naøo ñoäc tính chính cuûa noù. Methan sulfonat natri cuûa polymixin E ñöôïc ñieàu cheá töø sulfat colistin baèng caùch sulfat methyl hoùa caùc nhoùm amin döôùi söï hieän dieän cuûa formaldehyd vaø natribisulfit. Töông kî lyù hoùa Colistin beàn trong dung dòch coù pH töø 5,5-8 vaø polymixin B beàn ôû pH trung tính.

1

Khaùng sinh nhoùm lipopeptid

Coù söï töông kî trong dung dòch vôùi nhieàu khaùng sinh nhö beta lactamin, chloramphenicol, novobiocin, kanamycin….vaø vôùi nhöõng thuoác khaùc nhö: cyanocobalamin, heparin, prednison, phenobarbital…. Hoaït tính khaùng khuaån Taát caû caùc polymixin coù cuøng phoå khaùng khuaån nhöng hoaït tính thì khaùc nhau. Chuùng khoâng coù hoaït tính treân nhöõng vi khuaån gram döông. Taùc ñoäng treân nhöõng Enterobacterie nhö: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Salmonella spp, Shigella spp, nhöng khoâng hoaït tính treân Proteus spp, vaø Serratia marcescen. Chuùng coù hoaït tính toát treân P. aeruginosae, Acinetobacter, H. influenzae, nhöng bò baát hoaït treân Neisseria…cuõng nhö bò Bacteroides fragilis ñeà khaùng. Polymixin B laø phaân töû coù hoaït tính khaùng khuaån toát nhaát. Cô cheá taùc ñoäng Caùc polymyxin keát hôïp vôùi phospholipid cuûa maøng baøo töông cuûa vi khuaån laøm roái loaïn söï saép xeáp lôùp lipoprotein cuûa maøng baøo töông, daãn ñeán thay ñoåi tính thaám choïn loïc qua maøng, khi ñoù caùc thaønh phaàn teá baøo thoaùt ra ngoaøi vaø vi khuaån bò tieâu dieät. Caùc polymycin laø nhöõng chaát dieät khuaån. Döôïc ñoäng hoïc Khoâng haáp thu qua ruoät. Thuoác coù theå xaâm nhaäp vaøo moät soá moâ cuûa cô theå: thaän, tim, naõo, gan vaø cô, nhöng khoâng vaøo ñöôïc dòch naõo tuûy. Thôøi gian baùn thaûi khoaûng 6 giôø, nhöng coù theå thay ñoåi ñaùng keå. Khi thôøi gian baùn thaûi keùo daøi hôn,thuoác tích luõy vaø daãn ñeán gaây ñoäc. Thaûi tröø qua thaän döôùi daïng coù hoaït tính. Khoaûng 60 % lieàu uoáng coù theå tìm thaáy trong nöôùc tieåu. Khi suy thaän neân giaûm lieàu duøng. Chæ ñònh Noùi chung caùc polymyxin chæ duøng khi caùc thuoác khaùc khoâng coù hieäu quaû. Thuoác ñöôïc duøng trong caùc tröôøng hôïp: -Vieââm maøng naõo do nhieãm Pseudomonas aeruginosa vaø H. influenzae, -Nhieãm truøng maùu do nhieãm Pseu. aeruginosa, E. aerogenes, Klebsiella pneumoniae, -Nhieãm truøng ñöôøng tieåu naëng do Pseudomonas aeruginosa vaø caùc Pseudomonas khaùc. -Thuoác coøn duøng phoøng vaø trò nhieãm truøng maét do nhieãm Ps. aeruginosa, trong caùc nhieãm truøng taïi choã (thöôøng keát hôïp vôùi neomycin, gramicidin vaø bacitracin Colistin ñöôïc duøng qua ñöôøng tieâm baép hoaëc tónh maïch Colistin coøn duøng baèng ñöôøng uoáng trong ñieàu trò nhieãm truøng ñöôøng ruoät. Polymycin B coù ñoäc tính cao hôn colistin neân chuû yeáu duøng taïi choã: dung dòch 0,1 - 1 % boâi da, hoaëc dung dòch nhoû tai (maøng nhó laønh laën), nhoû maét 1 %, dung dòch bôm röûa maøng phoåi, oå khôùp nhieãm truøng.

2

Khaùng sinh nhoùm lipopeptid

Taùc duïng phuï Taùc duïng phuï thöôøng gaëp laø vieâm thaän oáng - moâ keõ (bieåu hieän tieåu ra albumin, hoàng caàu, baïch caàu), tình traïng vieâm thaän seõ maát ñi khi ngöøng thuoác kòp thôøi. Caùc tai bieán thaàn kinh coù theå xuaát hieän khi duøng thuoác quaù lieàu hoaëc ôû ngöôøi suy thaän do söï tích tuï thuoác. Caùc trieäu chöùng thöôøng gaëp nhö teâ ñaàu chi, teâ vuøng quanh mieäng, choùng maët, buoàn noân, roái loaïn tri giaùc, nhöôïc cô toaøn thaân keøm theo maát phaûn xaï gaân xöông, naëng coù theå ngöng hoâ haáp.

3

Khaùng sinh nhoùm polypeptid thiazolidic

KHAÙNG SINH NHOÙM POLYPEPTID THIAZOLIDIC

BACITRACIN 1. Caáu truùc Nhoùm Bacitracin taïo thaønh moät nhoùm khaùng sinh hexapeptid coù moät nhoùm theá thiazolidin. Coù ñöôïc töø söï leân men Bacillus licheniformis, nhoùm naày goàm 6 chaát A,B,C,D,E,F. Bacitracin A chieám khoaûng 70%. S N NH2 D - Asp D - Phe

L - His

L - Asp

L - Leu

D - Orn

L - Lys

C

CH

CHCH2CH3

NH2

CH3

O

L - Leu D - Glu L - Leu Bacitracin A

2. Tính chaát Bacitracin laø boät traéng vaøng, tan trong nöôùc vaø trong alcol, khoâng tan trong ete, cloroform, benzen vaø aceton. Khoái löôïng phaân töû cuûa Bacitracin A khoaûng 1450. 3. Phoå khaùng khuaån Bacitracin coù hoaït tính toát treân caàu khuaån gram döông. Phoå khaùng khuaån bao goàm caû Treponema pallidum. Hoaït tính khaùng khuaån ñoâi khi tính baèng ñôn vò quoác teá (1UI=18,2mg cheá phaåm chuaån). 4. Cô cheá taùc ñoäng Bacitracin taùc ñoäng baèng caùch öùc cheá söï toång hôïp thaønh vi khuaån töông tôï polymixin. 5. Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu keùm qua da, ruoät, maøng phoåi vaø bao hoaït dòch. Khoâng haáp thu qua ñöôøng uoáng. Thôøi gian baùn huûy laø 1,5 giôø. Baøi xuaát qua thaän, khoaûng 30 % daïng töï do coøn hoaït tính. Do coù ñoäc tính cao treân thaän vaø thaàn kinh neân hieän nay chæ duøng taïi choã. 6. Chæ ñònh Bacitracin ñöôïc chæ ñònh trong caùc tröôøng hôïp nhieãm truøng veà maét, mieäng vaø tai muõi hoïng.

4

Khaùng sinh nhoùm polypeptid thiazolidic

KHAÙNG SINH COÙ CAÁU TRUÙC PEPTID VOØNG

TYROCIDIN Tyrocidin laø thaønh phaàn thöù hai cuûa tyrothricin. phöùc hôïp tyrocidin bao goàm 5 phaân töû A,B,C,D vaø E. Veà maët caáu truùc caùc tyrocidin laø nhöõng decapeptid 1voøng.2 3 4 5 L-Val L-Orn L-Leu D-Phe L-Pro

L-aa10 L-Gin L-Asn D-aa7 L-aa6 Tyrocidin Tyrocidin A Tyrocidin B Tyrocidin C Tyrocidin D Tyrocidin E

aa6 Phe Trp Trp Trp Phe

D-aa7 aa10 Phe Tyr Phe Tyr Trp Tyr Trp Trp Phe Phe

- Tyrothricin coù taùc duïng treân caàu khuaån vaø tröïc khuaån gram döông vaø moät soá caàu khuaån gram aâm. Hieän nay chæ duøng ngoaøi trò caùc nhieãm truøng maøng nhaày xoang mieäng, hoïng, vieâm hoïng amidal, vieâm lôïi, löôõi... - Daïng duøng: vieân ngaäm Tyropast, Solutricin, Mekotricin...

5

Khaùng sinh nhoùm polypeptid thiazolidic

KHAÙNG SINH NHOÙM GLYCOPEPTID 2ÑAÏI CÖÔNG Khaùng sinh glycopeptid hay lipoglycopeptid laø nhöõng khaùng sinh thieân nhieân coù ñöôïc töø moâi tröôøng nuoâi caáy vi sinh vaät. Chuùng coù phaân töû phöùc taïp, troïng löôïng phaân töû cao (15002000 dalton), bao goàm 2 khaùng sinh chính: Vancomycin (Glycopeptid): Phaùt hieän vaøo naêm 1956; Teicoplanin (Lipoglycopeptid): phaùt hieän vaøo naêm 1978 Phoå khaùng khuaån ñoäc chieám treân vi khuaån gram döông hieáu khí vaø yeám khí. Söï khoâng tinh khieát trong quaù trình ñieàu cheá (nhöõng saûn phaåm ñoàng leân men) chòu traùch nhieäm phaàn lôùn söï dung naïp khoâng toát vaø ñoäc tính cuûa chuùng. Töø ñaàu nhöõng naêm 80, nhoùm naày ñöôïc ngöôùi ta ñeå yù ñeán do nhieàu yeáu toá: - Söï gia taêng song song vôùi nhöõng tieán boä trong trò lieäu nhöõng nhieãm truøng maéc phaûi trong beänh vieän do caàu khuaån gram döông. - Söï xuaát hieän caàu khuaån gram döông ñeà khaùng vôùi nhöõng khaùng sinh ñaàu baûng trong soá nhöõng tuï caàu. - Söï caûi thieän tieán trình tinh khieát hoùa cuûa vancomycin vaø nhöõng kieán thöùc veà döôïc ñoäng hoïc laøm cho nhöõng khaùng sinh naày söû duïng deã daøng hôn. VANCOMYCIN Caáu truùc OH OH

H2N O

H3C

CH2OH

O

OH

CH3 Cl

O

Cl

O

O

H N

O H H N

HO

OH O

O NH H

O

N H

O

N H

CH2 C O

O O

NH2

C -

O

N H H3C

CH3 +

N H2 CH2 CH CH3

OH OH

HO Vancomycin

Vancomycin coù ñöôïc töø söï leân men Streptomyces orientalis. Hieän nay vieäc tinh cheá baèng saéc kyù loûng cho pheùp coù ñöôïc hoaït chaát chính tinh khieát treân 92%. Nhöng möùc ñoä tinh khieát tuøy theo caùc bieät döôïc thöông maïi. Vancomycin coù moät caáu truùc phöùc taïp, khoái löôïng phaân töû khoaûng 1450 Da, bao goàm moät heptapeptid thaúng. Naêm acid 6

Khaùng sinh nhoùm polypeptid thiazolidic

amin ôû vò trí 2, 4, 5. 6, 7 chöùa voøng thôm ; caùc acid amin 1 vaø 3 laø 2 acid amin beùo: N-methyl leucin vaø acid amino aspartic; moät disaccarid ôû vò trí 4 ñöôïc taïo thaønh töø moät phaân töû glucose vaø moät phaân töû vancosamin. Tính chaát lyù hoùa Vancomycin HCl: Boät traéng, khoâng muøi, tan trong nöôùc ôû pH acid hay trung tính, khoâng beàn trong dung dòch kieàm. Phaân töû mang tính base, ñieåm ñaúng ñieän 8, kích öùng tónh maïch. Ñöôøng tieâm baép gaây ñau, khoâng söû duïng ñöôïc ôû ngöôøi. Töông kò vaät lyù (keát tuûa, baát hoaït) khi tieâm truyeàn tinh maïch cuøng luùc vôùi barbituric, natribicarbonat, noàng ñoä cao cuûa heparin hoaëc hydrocortison succinat, chloramphenicol, methicillin. Ñònh löôïng Phöông phaùp vi sinh vaät Phöông phaùp mieãn dòch Phöông phaùp HPLC Cô cheá taùc ñoäng Vancomycin coù 3 cô cheá taùc ñoäng rieâng bieät, quan troïng khaùc nhau, ñieàu naày haün laøm cho noù coù moät taùc duïng baûo veä ñoái vôùi vieäc phaùt trieån söï ñeà khaùng. Caùch taùc ñoäng chính laø öùc cheá söï toång hôïp thaønh vi khuaån gram döông ôû giai ñoaïn nhaân ñoâi. Hai cô cheá taùc ñoäng phuï khaùc laø gia taêng tính thaám cuûa maøng teá baøo vaø öùc cheá söï toång hôïp cuûa acid ribonucleic. Keát quaû laø Vancomycin coù taùc ñoäng dieät khuaån. Phoå khaùng khuaån Vancomycin coù phoå khaùng khuaån heïp, phaàn lôùn giôùi haïn ôû vi khuaån gram döông. Caùc vi khuaån nhaïy caûm vôùi glycopeptid bao goàm: - Tuï caàu: Staphylococcus aureus, Staphylococcus ñoâng tuï aâm - Lieân caàu: Streptococcus pyrogenes, S. pneumoniae, S. viridans, S. bovis - Caàu khuaån ñöôøng ruoät: Enterococcus faecalis, E. faecium - Caùc Corynebacterie gaây beänh: C. diphtheriae - Caùc Clostridium: C. difficile, C. perfringens vaø caùc vi khuaån kî khí gram döông khaùc nhö Peptococcus, Peptostreptococcus. Döôïc ñoäng hoïc Vancomycin thöïc teá khoâng haáp thu qua ñöôøng uoáng. Noù chæ duøng uoáng trong ñieàu trò vieâm ruoät maøng giaû do Clostridium difficile, vieâm ruoät do tuï caàu Staphylococcus. Ñöôøng tieâm tónh maïch ñöôïc duøng ñeå ñieàu trò nhöõng nhieãm truøng vi khuaån gram döông (ñöôøng tieâm baép gaây hoaïi töû). Vancomycin phaân phoái toát vaøo hoaït dòch, dòch maøng phoåi, dòch maøng trong tim vaø dòch coå tröôùng. Thaám qua dòch maøng naõo tuøy möùc ñoä vieâm maøng naõo vaø tuoåi taùc cuûa beänh

7

Khaùng sinh nhoùm polypeptid thiazolidic

nhaân. Phaân boá vaøo moâ xöông keùm khi khoâng coù vieâm vaø trung bình trong tröôøng hôïp coù söï hieän dieän cuûa söï vieâm. Taùc duïng phuï Vôùi caùc baøo cheá phaåm hieän nay ñaõ ñöôïc bieán ñoåi vaø tinh khieát hoùa neân taùc duïng phuï khoâng ñaùng keå. Taùc duïng phuï thöôøng gaëp nhaát laø vieâm tónh maïch quan saùt ñöôïc ôû 13% beänh nhaân. Ñoäc tính tai hieám, thöôøng gaëp ôû beänh nhaân bò suy thaän hoaëc ñieàu trò song song vôùi moät khaùng sinh gaây ñoäc ôû tai khaùc, thöôøng laø caùc aminosid. Ñoäc tính treân thaän gaây ra bôûi söï ñôn trò vôùi vancomycin thì raát hieám, nhöng gia taêng ñaùng keå khi vancomycin duøng keát hôïp vôùi aminosid. Coâng duïng Vancomycin ñöôïc duøng ñeå ñieàu trò: - Nhieãm truøng naëng do tuï caàu vaøng (Streptococcus aureus) hoaëc tuï caàu ñoâng tuï aâm (Streptococcus coagulase negative) ñeà khaùng methicillin hoaëc nhieãm truøng nhaïy caûm vôùi methicillin ôû nhöõng beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactamin. Trong caû hai tröôøng hôïp treân, vancomycin coù theå duøng ñôn trò hoaëc keát hôïp, hoaëc vôùi aminosid, hoaëc vôùi rifampicin, hoaëc vôùi caû hai trong ñeå coù ñöôïc moät taùc duïng ñoàng vaän. - Nhieãm truøng lieân caàu (Streptococcus) naëng ôû nhöõng beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactamin, bao goàm vieâm maøng trong tim. - Nhieãm truøng nhöõng maàm gram döông ña ñeà khaùng khaùc nhö vaøi Corynebacterium ñeà khaùng hay nhöõng Pneumococcus ñeà khaùng vôùi penicillin. - Vieâm ruoät do Clostridium difficile Ngoaøi ra vancomycin coøn ñöôïc duøng ñeå döï phoøng ngaên ngöøa vieâm maøng trong tim do vi khuaån ôû nhöõng beänh nhaân dò öùng vôùi beta lactamin hoaëc ngaên ngöøa nhieãm truøng ôû beänh nhaân bò ung thö. TEICOPLANIN Caáu truùc HO

NHR

HO H2C

O

OH Cl CH2OH HO HO

O

Cl

O

O

O

H

O NHCOCH3 O

O

N H H NH H

C -

O

HO

OH O H H N O

N H

HO

OH O

O

O H H N O

N H H

+

N H3

O HO

O

CH2OH OH

OH OH

Telcoplanin

8

Khaùng sinh nhoùm polypeptid thiazolidic

Teicoplanin coù troïng löôïng phaân töû 1900 dalton, coù ñöôïc töø söï leân men Actinoplanes teichomyceticus Laø moät phöùc hôïp cuaû nhieàu phaân töû lipoglycopeptid goàm 5 phaân töû chính. Naêm phaân töû chính naày coù moät caáu truùc chung heptapeptid, hai acid amin ôû vò trí 1 vaø 3 coù caáu truùc voøng thôm (phenylglycin) taïo cho chuùng moät caáu truùc 4 voøng. Khung heptapeptid mang 3 ñöôøng: manose treân acid amin 7, acetylglucosamin treân acid amin 6 vaø acyl-glucosamin treân acid amin 4. Nhaùnh beân cuûa acyl-glucosamin naày laø moät acid beùo caáu taïo töø 9-11 carbon, khaùc nhau ñoái vôùi moãi phaân töû trong 5 phaân töû chính naày cuûa teicoplanin. Tính chaát lyù hoùa Teicoplanin laø daïng boät traéng khoâng muøi. Ñaây laø moät acid yeáu, ñieåm ñaúng ñieän 5,1. Dung naïp toát qua ñöôøng tónh maïch hoaëc tieâm baép (50-100 laàn hôn so vôí vancomycin). 3.3 Phoå khaùng khuaån Phoå khaùng khuaån cuûa Teicoplanin töông tôï phoå khaùng khuaån cuûa Vancomycin, dieät khuaån ñoái vôùi ña soá vi khuaån gram döông, nhaát laø Staphylococcus vaø truï khuaån ñoái vôùi Enterococcus, vaø caùc Listeria. Keát hôïp vôùi aminosides, imipenem vaø fosfomycin, teicoplanin theå hieän taùc ñoäng ñoàng vaän in vitro treân Staphylococcus hoaëc treân Streptococcus. Coâng duïng Chæ ñònh laâm saøng söû duïng teicoplanin phaûi xuaát phaùt töø nhöõng lôïi ñieåm cuûa khaùng sinh naày so vôùi vancomycin hoaëc thôøi gian baùn huûy daøi hôn, hoaëc söï haáp thu toát hôn trong moâ meàm, ñaëc bieät laø xöông, coù theå duøng ñöôøng tieâm baép, ñoäc tính tai vaø thaän keùm hôn vancomycin. Duøng trong nhöõng tröôøng hôïp nhieãm truøng maõn tính xöông vaø moâ meàm, nhieãm truøng do thaåm phaân maøng buïng. Moät phaïm vi öùng duïng khaùc laø duøng ñeå döï phoøng, ñaëc bieät tröôùc khi phaãu thuaät tim hay chænh hình cuõng nhö ñeå phoøng ngöøa nhieãm truøng do vieâm maøng trong tim ôû beänh nhaân coù nguy cô.

9