Ca De Mama

UN ESTUDIO RANDOMIZADO DE LETROZOLE EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS QUE RECIBIERON 5 AÑOS DE TERAPIA CON TAMOXIFENO PARA TRATAMIENTO DE ESTADIOS INICIALES DE CA DE MAMA -Riesgo de recurrencia Ca de mama despúes de Qx, Rt o Qt continúa porperiodo indefinido -Ca de mama depende de acción estrogénica -Antagonistas de actividad estrogénica reducen riesgo de recurrencia. Tamoxifeno (modulador selectivo de RE en mujeres con tumores con RH + - TMX postoperatorio x 5 años reduce riesgo de recurrencia en 47% Reduce riesgo de muerte en 26% - Terapias de mayor tiempo evolucionan peor que terapias de 5 años (NCI recomienda uso de 5 años) - TMX antagonista y parcial agonista de RE - Terapia de > tiempo exacerva acción agonista perjudicando actividad anticancerosa - En mujeres con act metstásica progresiva a pesar de TMX, ha demostrado eficacia LETROZOLE, inh aromataza (estrogéno sintetasa) - Propósito del estudio en mujeres postmenopausicas ca de mama en estadío temprano tratadas con TMX durante 5 años es investigar si Letrozole podría tener efectos antitumorales. METODOS - Estudio en fase 3, randomizado, doble ciego - Mujeres postmenopausicas con Ca primario de mama que completaron 5 años de tto adyuvante con TMX - Mujeres fueron randomizadas a recibir L (2.5mg) o placebo diario x 5 años - Estratificadas según estado RH (+) o (-) Estado ganglios linfáticos (-), (+) o desconocido Haber recibido o no Qt adyuvante previa - Objetivo más import: sobrevivencia libre de enfermedad: tiempo desde randomización a la recurrencia de la enf primaria (mama, pared torácica,ganglios o sitiosmetastáticos) o desarrollo de nuevo primario Ca mama contralateral - Ca sec y muerte sin recurrencia o dgco de Ca mama contralateral no se incluyeron - Objetivo sec incluyó sobrevida total: tiempo de muerte por cualquier causa - Se valoraron eventos adversos, perfil lipídico, densidad mineral ósea anualmente - Aprobación por equipo institucional - Consentimiento informado POBLACION ESTUDIO - Mujeres de 50 a de edad al inicio de tto con TMX - < de 50 a si fueron postmenopausicas al inicio de tto con TMX - < 50 a con antecedente de ooforectomía bilateral al inicio de tto con TMX - Premenopausicas < de 50 a al inicio del tto con TMX pero amenorreicas durante el ttoTMX - Tuvieron niveles postmenopausicos de hormona LH o Foliculoestimulante - Tto adyuvante previa con TMX por lo menos 5 a - Ca mama confirmado histologicamente - Tumor RE (+), RP (+) o ambos (10 fmol/mg de proteina, resultado (+) IHQ, análisis IHQ RP o RE - Discontinuación de TMX menos de 3m - Estatus performance de 0,1 o 2 (escala de 0 a 5, escores más bajos indican mejor función) - Espectativa de vida >5ª - Estdios imagenolódicos en sintomáticas o test anormales de sangre - Criterios exclusión: Uso concurrente drogas investigacionales, historia de presencia d otro tipo de Ca de piel o carcinoma in situ cervix, TRH, tto con modulador selectivo de RE. PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO -Fueron valoradas al mes con entrevistas teléfonicas, preguntando a cerca de efctos tóxicos -Evaluación clínica, exámenes rutina sangre y evaluación efectos tóxicos 2 veces al año durante 1 año y anualmente despúes. - mamografía anual durante todo el estudio

Al inicio se interrogó antecedente fractura hueso,osteoporosis o enf CV. Aparición de nuevos eventos se reportaron en las visitas de seguimiento. - Se discontinuó tto si enf. Intercurrentes serias, efectos tóxicos inaceptables, recurrencia de enf, solicitud del paciente - Recurencika enf definida patológicamente, o por hallazgos clínicos y radiológicos - Analizaron resultados 2 veces al año por Comité Monitoreo de Seguridad RESULTADOS POBLACION ESTUDIO - Randomizadas 5187 mujeres entre agosto 98 y setiembre 2002 - 2593 asignadas al grupo letrozole - 2594 al grupo placebo METODO ESTUDIO - La atasa estimada de 4 años de sobrevida libre de enfermedad fue 93% en grupo Letrozole y 87% en el grupo placebo - Efectos de letrozole fueron similares enmujeres con enf gangliuonar pos y neg - Tabla 2 - Hubo menos recurrencia local y a distancia y menos tumores primarios en mama contralateral en grupo letrozole que en placebo - 25 tuvieron solo recurrencia en mama ipsilateral )todas en placebo) 4 tuvieron carcinoma in situ ductal o lobulillar - 40 desarrollaron tumores primerios en mama contralateral (1 grupo L y 5 grupo polacebo) 6 tuvieron carcinoma in situ ducatl o lobulillar - Se reportaron 73 muertes (31 letrozole y 42 placebo) - Tasa estimada sobrevida total a 4 años fue 96 % en letrozole y 94% en placebo SEGURIDAD - Bochornos, artritis, artralgia y mialgia más comunes en grupo letrozole - Sangrado vaginal fue más común en el grupo placebo - 4.5% del grupo letrozole discontinuó el tratamiento por efectos tóxicos - 3.6% del grupo placebo discontinuó el tratamiento por efectos tóxicos. La diferencia no fue significativa - Tasas mas altas de reportes de casos nuevos de osteoporosis en el grupo letrozole que en el grupo placebo - Ligeramente en el grupo letrozole más mujeres presentaron por lo menos un evento cardiovascular o nueva fractura ósea. Diferencia no significativa -

DISCUSIÓN - Varios Estudios que comparan inhibidores aromatasa con terapia adyuvante con tamoxifeno durante los primeros 5 años después del diagnóstico o investigando inhibidores aromatasa en secuencia con TMX se están realizando. - Ellos demuestran que la SLE es mayor con anastrazole que con TMX - TMX es actualmente un estandar aceptable. - El present estudio encontró una mejora significativa en la SLE, + reducción sustancial en tasa de mets a distancia en el grupo letrozole en comparación con el placebo - Tasa de muerte por Ca mama fue casi la mitad - L fue igualmente efectivo con ganglios positivos que en mujeres con ganglios negativos - Reducción de tasa de recurrencia y nueva enfermedad confirma la continua dependencia del Ca de mama receptor hormonal positivo de estrógeno - Reducción frecuencia de nuevos tumores primarios de mama contralateral es compatible con las que reciben TMX en estadíos tempranos, así como con lo estudios de NSABP y ATAC - TMX protege contra fracturas de hueso y niveles bajos de colestrol sérico - Inh aromatas reducen densidad mineral ósea e hipercolesterolemia - Estudios de efectos de letrozole sobre lípidos plasmáticos son controversiales - Este estudio no encontró diferenca significativa entre eventos cardiovasculares con letrozole y el grupo placebo. No hubo reportes de hipercolesterolemia relacionada a la droga. Se necesita estudios m{as prolongados

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Anastrozole y letrozole incerementa la resorción ósea. Pero no se han asociado con osteoporosis En este estudio más mujeres en g. Letrozole que en el placebo reportaron dgcos nuevos de osteoporosis Fracturas ocurrieron ocurrieron un poco más en G. Letrozole que en placebo. Se requieren estudios de mayor tiempo Efectividad de bisfosfonatos adicionados a inh aromatasa no ha sido bien evaluada Se recomienda uso de Ca y vit D Bochornos, artritis, artralgia, mialgia fueron mas comunes con letrozole, pero de bajo grado. Pocas mujeres tuvieron que discontinuar por efectos tóxicos. Se requieren más estudios Cáncer endometrio es estrógeno dependiente, rara complicación de tto con TMX Sangrado vaginal fue menor en grupo letrozole Mayores estudios para ver si L reduce riesgo de Ca endometrial