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Antimicrobianos

Prof. José Maurício Pereira Lopes

Histórico • Primeira descrição – uso de bolores por médicos chineses há 3000 anos • Hipócrates – uso de vinho em feridas infectadas há cerca de 2400 anos

Histórico • Paul Ehrlich – composto derivado do arsênico com ação contra a sífilis – quimioterápicos (1910)

Histórico • Alexander Fleming – inibição do crescimento do Staphylococcus aureus pelo fungo Penicilium notatum – antibióticos (1928)

Histórico • Desenvolvimento da indústria químicofarmacêutica • Resistência bacteriana • Pesquisa incessante de novos antimicrobianos • “ Uso racional dos antimicrobianos ”

Conceitos • Concentração Inibitória Mínima(C.I.M.) • Concentração Bactericida Mínima(C.B.M.) – Método de diluição X Método de difusão – Métodos automatizados

Método de diluição

Método de difusão

Métodos automatizados

Classificação dos antimicrobianos • Bactericida X Bacteriostáticos – “ Depende da concentração do antimicrobiano e da sensibilidade do germe ”

• Estrutura química – Mesmo mecanismo de ação – Resistência cruzada. Ex.: tetraciclinas, cefalosporinas de 1a geração, polimixinas

• Espectro de ação – “Valor relativo” – Gentamicina X estafilococo

Mecanismo de ação dos antimicrobianos

Mecanismos de ação dos antimicrobianos • Síntese da parede celular • Permeabilidade da membrana citoplasmática • Síntese protéica • Replicação do DNA do cromossomo • Síntese de ácidos nucléicos

Síntese da parede celular

Síntese da parede celular • Divisão celular: equilíbrio entre lise e síntese • Interferência na síntese do peptidoglicano leva ao desequilíbrio • Desequilíbrio defeito na parede lise osmótica

Síntese da parede celular • Proteínas fixadoras de penicilinas (PBP) – Atuam na síntese do peptidoglicano – Existem vários tipos ( 1A,1B, 2, 3 etc) – Variam em número, em característica química e afinidade pelos antibióticos

SÍTIO DE AÇÃO DOS BETALACTÂMICOS

Síntese da parede celular • Beta-Lactâmicos • Glicopeptídeos – Atuam numa fase anterior à ação das PBPs

• Oxazolidinonas

Permeabilidade da membrana citoplasmática • Permeabilidade seletiva entrada de nutrientes e saída de dejetos (transporte ativo), respiração celular • Desorganização funcional morte bacteriana

POLIMIXINAS

Síntese Protéica DNA RNA-t

RNA-m Ribossomo

Proteína

Síntese Protéica • • • • • • •

Rifampicina Cloranfenicol Aminoglicosídeos Tetraciclinas Macrolídeos Quetolídeos Clindamicina

Replicação do DNA do cromossomo • Superespiralamento do DNA cromossômico por ação da DNA-girase ou topoisomerase II

QUINOLONAS

Síntese de ácidos nucléicos • Etambutol • Sulfas • Metronidazol

Classificação dos antimicrobianos de acordo com a estrutura química

Estrutura Química • Beta-lactâmicos • • • •

Penicilinas Cefalosporinas Carbapenêmicos Monobactâmicos

Beta-lactâmicos • Penicilinas • 1a geração – Penicilina benzatina, cristalina, procaína e V

• 2a geração – Oxacilina

• 3a geração – Ampicilina, amoxacilina e ticarcilina

• 4a geração – Piperacilina

Beta-lactâmicos • Cefalosporinas • 1a geração – Cefadroxil, cefalexina, cefalotina, cefazolina

• 2a geração – Cefaclor, cefoxitina, cefuroxima

• 3a geração – Cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima

• 4a geração – Cefepime

• 5ª geração – Ceftabiprole e ceftaroline

Beta-lactâmicos • Carbapenêmicos • Ertapenem • Imipenem • Meropenem

Beta-lactâmicos • Monobactâmicos • Aztreonam

Gram negativos

Aminoglicosídeos • • • •

Amicacina Estreptomicina Gentamicina Tobramicina

Glicopeptídeos • Vancomicina • Teicoplanina

Gram positivo

Macrolídeos • • • •

Azitromicina Eritromicina Claritromicina Telitromicina (Quetolídeo)

Oxazolidinona • Linezolida

Gram positivo

Quinolonas • • • • • •

Norfloxacina Ofloxacina Ciprofloxacina Gatifloxacina Levofloxacina Moxifloxacina

Sulfas • Sulfadiazina • Sulfametoxazol

Tetraciclinas • Tetraciclina • Doxiciclina • Minociclina

Tuberculostáticos • • • • •

Etambutol Etionamida Isoniazida Pirazinamida Rifampicina

Polimixinas • Polimixina B • Polimixina E

Gram negativos

Anaerobicidas • Clindamicina • Cloranfenicol • Metronidazol

Resistência bacteriana

Resistência bacteriana • Genes contidos no microrganismo

• Mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas

Resistência bacteriana • Natural – não constitui grande problema clínico (espectro de ação do antimicrobiano) • Adquirida • Resistência simples (aminoglicosídeos, p.e.) X resistência múltipla • Resistência cruzada

Resistência natural • Caráter hereditário

• Genes cromossômicos

• Ausência de receptores para o antimicrobiano ou mecanismos de resistência

Resistência natural Micoplasmas – ausência de parede celular

Resistência a Betalactâmicos

Resistência natural • As Polimixinas não atravessam a parede celular das bactérias Gram-positivas e Proteus, Providencia e Serratia

Resistência adquirida • Alteração genética que se expressa bioquimicamente – Mutação – Transferência • Transformação • Transdução • Conjugação

Transferência • Conjugação – Fator R (plasmídio conjugante) • Principal mecanismo de aquisição de resistência em bacilos gramnegativos • Confere resistência múltipla • Pode ser transmitido entre bactérias de espécies diferentes • É o mais freqüente processo de resistência bacteriana em hospitais Um antimicrobiano pode selecionar cepas resistentes a diversos tipos de antimicrobianos

Conjugação

Resistência Induzida • Estado natural da célula Gen regulador

Gens – síntese da enzima

Repressor (inibe)

(produção de enzima é reprimida)

Resistência induzida • Estado da célula sob a ação de um agente indutor Gen regulador

Gens – síntese da enzima

Repressor

Síntese da enzima Substância indutora da enzima

(desrepressão)

(produção da enzima liberada)

Resistência induzida • Principal indutor: Beta-lactâmicos – Cefoxitina e imipenem

• Principal mecanismo: inativação enzimática do antimicrobiano

Mecanismos de resistência

Escherichia coli

Mecanismos de resistência

Inativação enzimática • • • •

Beta-lactamases Aminoglicosídeos Cloranfenicol Outros

Inibidores de Beta-lactamases • Clavulanato – Amoxicilina + Clavulanato

• Sulbactam – Ampicilina + Sulbactam (Unasyn)

• Tazobactam – Piperacilina + Tazobactam (Tazocin)

Mecanismos de resistência

Alteração de alvos • PBPs – Staphylococcus oxa-resistente – Pneumococo penicilino-resistente

• Ribossomos • DNA-girase • Outros

Mecanismos de resistência • Alteração da permeabilidade às drogas • Exemplo: Pseudomonas aeruginosa (Carbapenêmicos e Aminoglicosídeos)

Mecanismos de resistência

• Retirada ativa da droga do meio intracelular • Exemplo: bacilos gram-negativos (tetraciclinas)

Uso Racional dos Antimicrobianos

Uso racional dos antimicrobianos • O diagnóstico de um quadro infeccioso fundamenta-se em resultados clínicos, epidemiológicos e laboratoriais. • Uso terapêutico/presuntivo • É recomendável o isolamento de rotina: – Em todas as infecções hospitalares – Nas infecções comunitárias graves

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos • Nem toda infecção necessita de terapêutica antibiótica: – Abscesso de parede (drenar) – Úlceras cutâneas crônicas – Bacteriúria assintomática (exceção grávida e imunodepressão aguda) – Febre relacionada a cateter venoso profundo de curta permanência – Diarréias infecciosas – Flebites não purulentas Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos • Pontos fundamentais na prescrição: – Sítio da infecção (comunitária x hospitalar) – Agente causal e gravidade – Hospedeiro e dados epidemiológicos • • • • • •

Idade História pregressa de hipersensibilidade a antimicrobianos Funções hepática e renal Gravidez Estado imunológico História de alergias

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos • Hospedeiro e dados epidemiológicos: – Coagulopatias – Uso recente de antimicrobianos – Hospitalização recente ou longa – Sensibilidade dos microrganismos aos antimicrobianos – Freqüência dos microrganismos nos diferentes tipos de infecção – Doença de base

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos • A utilização de exames bacterioscópicos resultam em informações rápidas e úteis para direcionar a terapêutica.

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos • Avaliação da antibioticoterapia – Resposta clínica e laboratorial em 48 - 72 horas (curva febril, leucograma, sinais específicos da infecção) – Resultados de culturas

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos • Respostas dramáticas sugerem possibilidade de tratamentos mais curtos • Tratamentos longos predispõem a infecções bacterianas graves e a infecções fúngicas • Desescalonamento

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Uso racional de antimicrobianos • Padronização e controle de antimicrobianos – Comissão de Controle de Infecção Hospitalar (CCIH) – Comissão de farmácia e terapêutica

Consenso sobre o Uso Racional de Antimicrobianos – Ministério da Saúde/2001

Resistência Múltipla

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa • Mecanismos de resistência: – Diminuição de permeabilidade da membrana externa – Bombas de efluxo – Formação de enzimas inativadoras – Mutações na DNA-girase

Pseudomonas aeruginosa • Elevado grau de resistência • Fatores de risco: – Uso prolongado de antimicrobianos – Internamento em UTI – Uso de corticosteróides – Procedimentos invasivos – Imunodepressão – Fibrose cística – Ventilição mecânica

Pseudomonas aeruginosa Antimicrobiano Aztreonam Pipe/Tazo Ceftazidima Cefepima Imipenem Meropenem Amicacina Ciprofloxacina

America latina - 1999 48,2% 74,9% 66,9% 66,3% 74,3% 76,6% 69,5% 60,9% Sensibilidade- estudo SENTRY 2001

Pseudomonas aeruginosa

Terapia dupla ?

Staphylococcus aureus • Na era pré-antibióticos - mortalidade de 90% • Penicilina – redução dramática da mortalidade • Resistência a penicilina (Beta-lactamases) – atualmente 80 a 90% • Oxacilina – antimicrobiano mais resistente à ação da beta-lactamase

Staphylococcus aureus • Alteração da PBP – Resistência à oxacilina e a todos os outros Betalactâmicos (MRSA ou ORSA) • A incidência de ORSA em infecções hospitalares cresce assustadoramente

Ano 1975 1981 1991 1999 (UTI)

Incidência 2,4% 5,0% 29,0% 50,0%

Dados do CDC – infecções nosocomiais

MRSA ou ORSA • Fatores de risco: – Hospitalização prolongada – Cateter venoso central – Procedimentos cirúrgicos – Uso prévio de antimicrobianos

Tratamento: Vancomicina/teicoplanina Linezolida

Staphylococcus aureus • 1996 – primeiro relato de S. aureus com alteração na sensibilidade à vancomicina (VISA) • 2002 – S. aureus resitente à vancomicina (VRSA) – Co-infecção com enterococo resistente à vancomicina Tratamento: estas cepas conservaram sensibilidade a Sulfametoxazol-trimetoprima, Cloranfenicol, Gentamicina, Clindamicina e Tetraciclina

Beta-lactamases de amplo espectro (ESBL) • • • • • •

Escherichia coli Klebisiela Citrobacter Enterobacter Serratia Proteus

Escherichia coli

Beta-lactamases de amplo espectro • Incidência crescente • Enzima capaz de inativar todas as penicilinas, as cefalosporinas e o Aztreonam (mesmo se sensibilidade in vitro)

E. coli

Beta-lactamases de amplo espectro • Fatores de risco – Uso prévio de antimicrobiano – Antibioticoterapia prolongada – Hospitalização prolongada – Procedimentos invasivos – Diabetes – Insuficiência renal

E. coli

Beta-lactamases de amplo espectro • Carbapenêmicos • • • •

Quinolonas Piperacilina/tazobactam Aminoglicosídeos Sulfatrimetoprima

Antibiograma

E. coli

Outros ... • • • •

Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia Acinetobacter Enterococo