Astmul Nocturn

ASTMUL NOCTURN Dr. Cristian Grigoraş Ambulatorul Spitalului Clinic de Pneumologie Iaşi

DEFINIŢIE Astm nocturn – Prezenţa intermitentă a tusei nocturne, wheezing-ului sau dispneei suficient pentru a interfera cu somnul Agravarea condiţiei bolii în timpul nopţii duce la scăderea debitului expirator de vârf (PEF) cu mai mult de 15% în cel puţin 4 din 7 nopţi în care s-a măsurat acest parametru! Prevalenţa atacurilor nocturne - maximă între orele 3 – 5 a.m. Nu este o entitate separată dar este o formă clinică de astm!!

Forme clinice de astm dificil Astm bronşic cortico-rezistent; Astm bronşic cortico-dependent; Astm bronşic fragil (“Brittle asthma”); Astmul acut grav (“Near fatal asthma”); Astmul bronşic premenstrual; Astmul bronşic nocturn.

EPIDEMIOLOGIE Importanţa simptomelor nocturne în astm: Dintr-o populaţie astmatică de 7729 pacienţi: - 94% din pacienţi au prezentat simptome cel puţin o noapte/lună; - 75% au prezentat simptome nocturne 1 dată/săpt. - 64% simptome cel puţin 3 nopti/săpt. - 39% simptome în fiecare noapte.

Turner-Warwick M. Epidemiology of nocturnal asthma. Am J Med 1988.

Studiu efectuat pe 13493 pacienţi Simptome nocturne GP pts n=10,541 O dată/de 2 ori/lună 41.3% >2 ori/lună 30.0% Mai multe nopţi-săpt 22.3% Fiecare noapte 5.8%

Specialist pts n=2,952 43.7% 16.8% 24.5% 14.6%

Simptomele nocturne nu sunt legate de vârstă şi sunt mai frecvente la femei Molimard M, Le Gros V. The noctil study: caryng for nocturnal asthma simptoms in adults.ERJ2002

Din 168 astmatici decedaţi – 83 pacienţi (53%) au decedat în timpul nopţii!! - 79% din pacienţi prezentau anterior simptome nocturne; - 61% din pacienţi prezentau simptome în fiecare noapte!

Robertson CE, Rubinfeld AR, Bowej G. Deaths from asthma in Victoria: a 12-months study. Med J Aust. 1990.

Factorii care contribuie la astmul nocturn

Alergenii din aşternut; Hipereactivitatea circadiană; Creşterea eozinofilelor circulante; Inflamaţia; Scăderea cortizolului plasmatic; Creşterea tonusului colinergic; Polimorfismul receptorilor beta2adrenergici; Refluxul gastroesofagian; Obezitatea; Vârsta – creşterea variabilităţii funcţionale cu vârsta.

FIZIOPATOLOGIE Modificări funcţionale în astmul nocturn; Modificări hormonale în astmul nocturn; Inflamaţia în astmul nocturn; Somnul şi astmul nocturn; Astmul nocturn şi sindromul de apnee în somn; Astmul nocturn şi refluxul gastroesofagian.

FIZIOPATOLOGIE Modificări funcţionale pulmonare în astmul nocturn Au fost analizaţi: - parametrii spirometrici şi reactivitatea bronşică; - rezistenţa căilor aeriene; - volumele pulmonare; - volumul sangvin intratoracic; - tonusul vagal.

 Parametrii spirometrici şi reactivitatea bronşică

- Fiziologic - ritmul circadian are o periodicitate de 24 ore; - Parametrii spirometrici (VEMS şi PEF) au cele mai mici valori la ora 4 a.m. şi cele mai mari valori la ora 4 p.m. - La persoanele normale diferenţa este sub 10%; - La astmatici diferenţa creşte până la 50% în astmul nocturn ! - Îngustarea căilor aeriene la astmatici este o exagerare a unui răspuns fiziologic normal!

Variabilitatea funcţională circadiană la normali şi la astmatici Deşi cele mai mici valori ale PEF sau VEMS apar la ora 4 a.m. în ambele grupe, diferenţele funcţionale sunt mai accentuate la astmatici

- Hiperreactivitatea bronşică la metacolină în timpul nopţii este de 8 ori mai mare în astmul nocturn şi doar de 2 ori mai mare în astmul non-nocturn şi la non-astmatici. - Cea mai mare creştere a reactivităţii a fost găsită la ora 4 a.m. - Reactivitatea bronşică se corelează pozitiv cu scăderea VEMS la ora 4 a.m. dar nu se corelează cu creşterea VEMS la ora 4 p.m.

 Rezistenţa căilor aeriene creşte la pacienţii cu astm

nocturn în timpul nopţii independent de somn dar somnul însuşi creşte suplimentar rezistenţa;

 Volumele pulmonare

- Pacienţii astmatici prezintă creşterea CRF în timpul zilei; - În timpul nopţii CRF scade treptat, valorile cele mai mici în faza REM (cu unde rapide) a somnului; - Scăderea CRF contribuie parţial la creşterea rezistenţei căilor aeriene

 Volumul sangvin intratoracic creşte în astmul nocturn (nu şi

în astmul non-nocturn şi la normali) conducând la scăderea suplimentară a complianţei pulmonare şi la creşterea rezistenţei căilor aeriene.  Tonusul vagal este crescut suplimentar la pacienţii cu astm

nocturn. Ex: Atropina administrată la ora 3 a.m. duce la creşterea PEF la ora 4 a.m. în astmul nocturn comparativ cu placebo!

Morison JF, Pearson SB. The effect of the circadian rhytm of vagal activity on bronhomotor tone in asthma. Br J Clin Pharmacol 1989

Modificări hormonale în astmul nocturn  Cortizolul plasmatic

- Fiziologic: peak plasmatic dimineaţa şi nivelele cele mai scăzute noaptea între orele 22 - 24; - La astmatici aceleaşi variaţii circadiene; - În astmul nocturn nivelele plasmatice de cortizol din timpul nopţii sunt mai mici; - Suplimentar s-a constatat o reducere nocturnă a legării cortizolului de receptorii glucocorticoizi ai monocitelor circulante şi o reducere a reactivităţii la steroizi. Kraft M, et al. Nocturnal asthma is associated with reduced glucocorticoid receptor binding affinity and decreased steroid responsiveness at night. J Allergy Clin Immunol 1998.

 Adrenalina plasmatică

- Fiziologic: peak plasmatic la orele 4 pm şi nivelele cele mai scăzute la ora 4 a.m. - Nu s-au constatat diferenţe semnificative între variaţiile circadiene la pacienţii cu astm nocturn faţă de normali. - Infuzia de doze fiziologice de epinefrină nu aboleşte declinul nocturn al parametrilor ventilatori.

Barnes P, Fitygerald G, Brown M. Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine, histamine and cortisol. N engl J Med 1980.

- Se pare că există modificări la nivelul β2 receptorilor asupra cărora acţionează adrenalina!

!! În astmul nocturn s-a constatat: - reducerea densităţii β2 receptorilor (cu 33%)din celulele inflamatorii şi din muşchiul neted (down-regulation), alterare condiţionată genetic - alterare funcţională a β2 receptorilor (răspuns alterat la isoproterenol). ! Nu s-au detectat modificări în afinitatea receptorilor.

SzeflerSJ et al. Plasma histamine, ephinephrine, cortisol and leukocyte β-adrenergic receptors in nocturnal asthma. Clin Pharmacol Ther 1991.

Inflamaţia în astmul nocturn

 Ig E serice sunt de 5 ori mai mari în astm comparativ cu subiecţii de control nonalergici; În astmul nocturn nivelele Ig E serice nocturne sunt mult mai scăzute reflectând legarea mai mare de IgE la nivel tisular ori celular.

Gaultier C, DeMontis G, Reinberg A. Circadian rhytm of serum total immunoglobulin E in asthmatic children. Biomed Pharmacother.1987

 Histamina serică

- Activarea mastocitară prin IgE este crescută în timpul nopţii în astmul nocturn; - Histamina serică produsă de mastocite are un peak seric la ora 4 a.m. contribuind suplimentar la bronhoconstricţie.

Barnes P and co al. Nocturnal asthma and changes in circulating epinephrine, histamine and cortisol. N Engl J Med 1980.

 Celule şi mediatori

- În astmul nocturn s-a constatat creşterea numărului total de leucocite, neutrofile, eozinofile, limfocite şi celule epiteliale în BAL la ora 4 a.m. spre deosebire de astmul non-nocturn. ! La ora 16.00 nu a fost găsită nici o diferenţă între astmul nocturn şi astmul non-nocturn. ! Există o corelaţie bună cu scăderea VEMS la ora 4 a.m.

Martin RJ et al – Airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1991.

-

Prin biopsii bronşice si transbronşice (pt. ţesut alveolar) s-a constatat în astmul nocturn creşterea cel. inflamatorii atât proximal cât, mai ales, distal (alveolar) la ora 4 a.m.

! Există o corelaţie inversă între numărul ridicat între numărul ridicat de celule CD4+ din ţesutul alveolar şi valorile scăzute ale VEMS din timpul nopţii! ! Creşterea anionilor superoxid de la nivel alveolar este întîlnită la ora 4 a.m. numai în astmul nocturn.

Jarjour et al . Cytokines in bronchoalveolar lavage fluid of patients with nocturnal asthma. Am J Respir Dis 1992;146: 905-911.

- În BAL la ora 4 a.m. IL1β crescută numai în astmul nocturn! Sursa: Macrofagele alveolare; - Tratamentul cu corticosteroizi oral administrat dupăamiaza reduce semnificativ expresia IL1 de către macrofagele alveolare la ora 4 a.m la subiecţii cu astm!

Jarjour NN, Busse WW.Citokines in bronhoalveolar lavage fluid of patients with nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 905 – 911.

 Expresia markerilor celulari epiteliali

Ex: CD51 (receptor pentru vitronectin şi fibronectin) a fost crescută la ora 4 a.m. numai la subiecţii cu astm nocturn!! Expresia CD51 în căile aeriene distale se corelează cu gradul obstrucţiei bronşice!

Kraft M, Djukanovic R. Alveolar tissue inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996ş 154:1505 – 1510.

- Creşterea eozinofilelor în ţesutul alveolar este facilitată de creşterea expresiei VCAM-1. - Expresia VCAM – 1 în biopsiile bronşice este crescută la ora 4 a.m şi se corelează cu numărul eozinofilelor!

Ten Hacken, Postma DS, Bosma F. Vascular adhesion molecues in nocturnal asthma: a possible role for VCAM-1 in ongoing airway wall inflammation. Clin Exp Allergy 1998;28:1518 – 1525.

 Leucotriene

- În astmul nocturn LTB4, Cysteinil LTs, eozinofilele şi tromboxanii sunt crescuţi în BAL la ora 4 a.m. faţă de non-astmatici! Wenzel SE, Trudeau JB, Kaminsky D. Effects of 5 lipoxygenase inhibition on bronhoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. Am j Respir Crit Care Med 1995

- LTE4 urinară este crescută nocturn în AN! Corelaţie semnificativă între scăderea PEF matinal şi valorile LTE4 urinare nocturne! Bella V, Bonano A, Cibella F. Urinary leucotriene E4 as a marker of nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992.

Somnul şi astmul nocturn - Poziţia de decubit din timpul somnului poate influenţa astmul? - Modificarea orarului somnului are vreun efect asupra astmului nocturn? S-a constatat că: - Scăderea PEF nu este legată de poziţia orizontală (PEF a revenit la valorile diurne chiar dacă pacienţii au păstrat poziţia orizontală şi în timpul zilei!)

Clark J, Hetyel M. Diurnal variation of asthma. Br J Dis Chest 1977.

- Scăderea PEF nu este mult influenţată de somn ! Întreruperea somnului nu are nici o valoare în prevenirea scăderii PEF Hetzel M, Clark T. Does sleep cause nocturnal asthma? Thorax 1979

- ! În timpul somnului CRF scade (mai ales în faza somnului cu unde rapide) contribuind parţial la creşterea rezistenţei căilor aeriene. Concluzie: Somnul poate altera suplimentar parametrii funcţionali dar nu reprezintă un factor in sine care să joace un rol important în patogeneza astmului nocturn!

 Astmul nocturn şi sindromul de apnee în somn(SAS)

SAS - creşte stimularea rec. faringieni cauzînd bronhoconstricţie indirect: - hipoxie bronhospasm; - creşte pres. neg. intratoracică vol sangvin intratoracic ! Astmaticii cu SAS beneficiază de CPAP nazal Chan C, Wodcock A. Nocturnal asthma:role of snoring and obstructive sleep apnea. AmRev Respir Dis 1988

! CPAP nazal la astmaticii non-apneici nu aduce nici un beneficiu Martin Rj, Pak J.Nasal CPAP in non-apneic nocturnal asthma. Chest 1991

 Astmul şi refluxul gastroesofagian -

Refluxul gastroesofagian se asociază frecvent cu simptomele nocturne;

-

Astmul bronşic este de 2 ori mai frecvent la pacienţii cu reflux decât la cei fără reflux;

-

Totuşi scăderea VEMS şi reactivitatea la metacolină nu diferă între cele două grupuri de pacienţi Gislason et al. Chest 2002.

Astmul şi refluxul gastroesofagian

-

Nu a fost găsită nici o corelaţie între creşterea secreţiei acide nocturne din esofag (prin injectarea de substanţe cu pH acid) şi bronhospasmul obiectivat prin creşterea rezistenţei la pacienţii cu astm nocturn! Tau W, Martin R,Pandez R. Am Rev Respir Dis 1990.

! Se pare că triggerul care accentuează bronhospasmul este aspiraţia secreţiilor în căile aeriene. ! Administrarea de antagonişti H2 aduce un beneficiu simptomatic pacienţilor cu astm nocturn dar nu are efect pe PEF-ul matinal;

TRATAMENTUL ASTMULUI NOCTURN Evicţia alergenilor; Tratamentul comorbidităţilor - SAS – CPAP nazal numai dacă anamneza şi polisomnografia confirmă SAS! - Refluxul gastroesofagian şi h. hiatală - Se tratează mai ales pacienţii simptomatici şi cei cu aspiraţie bronşică (infiltrate Rx fără etiol. precizată); - Metoclopramidul şi poziţia ridicată a capului sunt benefice; - Medicaţia clasică pt. RGE eficientă pe simptomele astmatice ( inhibitorii de pompă de protoni conduc la ameliorarea simptomelor la 70% din pacienţii astmatici) Harding et al .J Allergy Clin Imunol 1999

- Tratamentul afecţiunilor ORL (scade iritaţia nasolaringeală, scad secreţiile din căile respiratorii)

- Scăderea ponderală - Au fost evaluaţi 14 pacienţi obezi înainte şi după scăderea ponderală; - S-a observat: - reducerea variaţiilor diurne ale PEF; - creşterea fluxurilor respiratorii; - reducerea rezistenţei căilor aeriene. Hakala et al .Chest 2000

Tratamentul medicamentos  Β2 agoniştii cu durată lungă de acţiune

- Inhalator: Salmeterol 50 μg bicotidian ameliorează PEF-ul nocturn dar nu elimină deteriorarea funcţională pulmonară; - Oral: Terbutalina (1/3 doză dimin ora 8 am şi 2/3 doză seara 8 pm) ameliorează PEF dar nu stopează declinul PEF;

Postma D, Koeter G, Meurs H. Slow release terbutalin in nocturnal bronchial obstruction: relation of terbutaline dosage and blood levels with circadian changes in peak flow values.AnnuRev Chronopharmacol 1984

 Teofiline

- Utile mai ales la pacienţii cu secreţii bronşice (cresc clearence-ul ciliar!); - Inhibă eliberarea IL1β (crescută în A. nocturn); - Administrarea se va face în funcţie de farmacocinetica fiecărui preparat! Ideal: măsurarea teofilinemiei serice; - Pot fi utile dacă realizează un nivel al teofilinemiei nocturne de15 mcg/ml; Ex: teofilinele retard 24 h se vor administra la ora 6 p.m.

 Corticosteroizii

- Inhalatori Doza zilnică administrată la ora 3 p.m. produce aceeaşi eficienţă diurnă şi o mai mare eficienţă nocturnă decît administrarea dozei în 2-4 prize! Nu produce supresie adrenală mai mare!

Pincus D, Szefler S, Ackerson L. Chronotherapy of asthma with inhaled steroids: the effect of dosage timing on drug efficacy. J Allergy Clin Immunol 1995.

- Corticosteroizii orali Administrarea în două prize: 8 am (2/3 doză) şi 3 pm (1/3 doză) creşte media PEF pentru 24 h; Reniberg A, Guillet P, Gervais P. One month chronocorticotherapy. Control of the asthmatic without adrenal suppresion and circadian rhytm alterations. Chronobiology 1977

S-a testat administrarea într-o singură priză: 50 mg Prednison la ora 8 am, 3 pm sau 8 pm. Adminstrarea de la ora 3 p.m. a fost cea mai eficientă!! Beam W, Weiner D, Martin R. Timing of prednisine and alterations of airways inflammation in nocturnal asthma. Am Rev Respir Dis 1992.

 Alte medicaţii

- Noile anticolinergice : Tiotropium - mult mai eficient în astmul nocturn faţă de alte forme de astm. - Cromolyn/Nedocromil – fără eficenţă; - Inhibitorii de leucotriene – încă în studiu.

CONCLUZII



Astmul nocturn este un marker de severitate!

 Monitorizarea clinică şi funcţională (Peakflowmetrie) stabileşte

diagnosticul şi permite monitorizarea eficienţei medicaţiei.  Parteneriatul medic-pacient este util în educarea pacientului

pt. a-şi trata episoadele nocturne (β2 agonişti cu durată scurtă de acţiune).  Administrarea medicaţiei controller se va face în funcţie de

farmacocinetica preparatului respectiv.

-

Calhoun WJ. Nocturnal asthma. Chest 2003;123:399-405.

-

Douglas NJ. Clinician’s guide to sleep medicine.2002. Arnold. London

-

Pathophysiology of nocturnal asthma. Silkoff P, Martin RJ. Annals of Allergy and Immunology.1998;81: 378-382.

Vă mulţumesc!