Asco 2009 - Highlights I - Lema - Mama - Gastrointestinal - Melanoma - Sarcoma

ASCO 2009 ‐ Highlights ASCO 2009  Individualizando el Cuidado del Cáncer C l i Conclusiones

Sarcoma Melanoma Colon / Recto / Ano GI no colorrectal Mama

Mauricio Lema Medina MD

Cáncer de mama Cáncer de mama

50 años avanzando con la evidencia, y unos  pocos retrocediendo con el deseo...

Manejo Loco-Regional Radioterapia post mastectomía en enfermedad N1 Disección ganglionar axilar en micrometástasis

Biomarcadores en cáncer temprano

Estudios  seleccionados  como los más  importantes

Chemo‐N0: uPA/PAI‐1 70‐gene profile I‐SPY‐Trial E2197 P fil E2197: Perfil genético en triple negativos éti ti l ti

Tratamiento sistémico enfermedad temprana Cisplatino en mutaciones BRCA Inhibidores de la CYP2D6 y tamoxifén Disfunción cognitiva con Letrozol / Tamoxifén Salud ósea e inhibición del RANKL Salud ósea e inhibición del RANKL

16 Estudios

Cáncer de mama avanzado RIBBON 1: Otro estudio con Bevacizumab RIBBON‐1: Otro estudio con Bevacizumab Doc/GemCap vs Doc/CapGem T‐DM1: Esperanza luego de Trastuzumab  La historia del PARP‐1

Letalidad sintética

Letalidad sintética Letalidad resultante de la interacción  Letalidad resultante de la interacción simultánea de factores no letales en  forma aislada

Iglehart, J. Dirk, Silver, Daniel P. Synthetic Lethality ‐‐ A New Direction in Cancer‐Drug Development  N Engl J Med 2009 361: 189‐191

Iglehart, J. Dirk, Silver, Daniel P. Synthetic Lethality ‐‐ A New Direction in Cancer‐Drug Development  N Engl J Med 2009 361: 189‐191

Iglehart, J. Dirk, Silver, Daniel P. Synthetic Lethality ‐‐ A New Direction in Cancer‐Drug Development  N Engl J Med 2009 361: 189‐191

Iglehart, J. Dirk, Silver, Daniel P. Synthetic Lethality ‐‐ A New Direction in Cancer‐Drug Development  N Engl J Med 2009 361: 189‐191

Neoadjuvant Study: Design Neoadjuvant Study: Design

BRCA1 mutation  carriers, primary breast  cancer

Cisplatin 75 mg/m2 q 3 wks IV x 4 cycles k l N = 10 N = 10

25

S U R G E R Y

AC

 Primary endpoint: pCR (in breast and axilla, DCIS permitted)

Gronwald J, et al. ASCO 2009. Abstract 502. 

Neoadjuvant Study: Response to Treatment j y p Response Clinical response CR PR Pathologic response Complete pathologic response PR No response Residual disease in breast None < 1 cm 1-5 cm > 5 cm Number of lymph y p nodes p positive 0 1-3 4-9 >9 Gronwald J, et al. ASCO 2009. Abstract 502. 

No.

%

18 7

72 28

18

72

7 0

28 0

19 0 6 0

76 0 24 0

21 4 0 0

84 16 0 0

Cisplatino en BRCA1 Cisplatino en BRCA1 Los tumores asociados a BRCA1 responden bien a quimioterapia  Los tumores asociados a BRCA1 responden bien a quimioterapia basadas en cisplatino La elección de tratamiento puede optimizarse con evaluando el  BRCA1

Cisplatino

Phase II Study With Olaparib:  Rationale and Design • •

To assess the efficacy and tolerability of oral olaparib in BRCA1/BRCA2 mutation  carriers with breast cancer M lti t Multicenter proof‐of‐concept phase II study, single‐arm sequential cohort design f f t h II t d i l ti l h t d i Confirmed BRCA1 Confirmed BRCA1 or BRCA2 or BRCA2 mutation,  mutation advanced refractory breast cancer (stage IIIB/IIIC/IV) after failure of ≥ 1 previous  chemotherapies for advanced disease Cohort 1 (enrolled first) Olaparib 400 mg PO BID (MTD) 28-day cycles ( = 27) (n

Cohort 2* Olaparib 100 mg PO BID 28-day cycles ( = 27) (n

*Following an interim review of the emerging efficacy of each cohort, patients ongoing in 100‐mg  BID cohort were permitted to crossover to receive the 400‐mg BID dose. MTD determined during phase I evaluation Tutt A, et al. ASCO 2009. Abstract 501. 

Olaparib: Efficacy Results Olaparib: Efficacy Results ITT Cohort, n (%)

Olaparib 400 mg BID (n = 27)

Olaparib 100 mg BID (n = 27)

11 (41)*

6 (22)*

CR

1 (4)

0

PR

10 ((37))

6 ((22))

ORR

*An additional 1 patient in the 400‐mg cohort and 3 patients in the 100‐mg cohort had unconfirmed responses.

Per Protocol Cohort, n (%)

400 mg BID (n = 26)

100 mg BID (n = 24)

11 (42)

6 (25)†

CR

1 (4)

0

PR

10 (39)

6 (25)

ORR

†An additional 3 patients in the 100‐mg cohort had unconfirmed responses. An additional 3 patients in the 100‐mg cohort had unconfirmed responses

Tutt A, et al. ASCO 2009. Abstract 501. 

iPARP (Olaparib) en BRCA1/BRCA2 iPARP (Olaparib) en BRCA1/BRCA2 Primer reporte Primer reporte de terapia de terapia dirigida a los portadores a los portadores de BRCA1/BRCA2 de BRCA1/BRCA2 Olaparib como monoagente (400 mg BID) es muy activo en pacientes portadoras de BRCA1/BRCA2 refractarias a varias líneas ORR ‐ ITT (RECIST): 41% ORR ITT (RECIST): 41% PFS (mediana): 5.7 meses

Buena tolerancia

Olaparib

“Proof‐of‐concept” de BRCA1/BRCA2 como diana terapéutica en cáncer de mama y ovario Tutt A, et al. ASCO 2009. Abstract 501. Fong PC., Boss DS, Yap T, et al. Inhibition of Poly(ADP‐Ribose) Polymerase in Tumors from BRCA Mutation Carriers.  N Engl J Med 2009 361: 123‐134

Triple‐Negative BC Shares Clinical and Pathologic  Features With BRCA1‐Related BC Characteristics ER/PR/HER2 status TP53 status BRCA1 status Gene-expression pattern Tumor histology Chemosensitivity to DNA-damaging agents

Hereditary BRCA1

Triple Negative/Basal Like[1-3]

Negative g

Negative g

Mutant

Mutant

Mutational inactivation*

Diminished expression*

Basal like

Basal like

Poorly differentiated ((high g g grade))

Poorly differentiated ((high g g grade))

Highly sensitive

Highly sensitive

*BRCA1 BRCA1 dysfunction due to germline mutations, promoter methylation, or overexpression of HMG or ID4. dysfunction due to germline mutations, promoter methylation, or overexpression of HMG or ID4.[4]

1. Perou C, et al. Nature. 2000;408:747‐752. 2. Cleator S, et al. Lancet Oncology. 2007;8:235‐244. 3. Sorlie T, et  al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10569‐10674. 4. Miyoshi Y, et al. Int J Clin Oncol. 2008;13:395‐400. 

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3.  

Phase II Triple‐Negative BC Study:  Treatment Schema BSI‐201:  small molecule PARP inhibitor hb

Metastatic TNBC (N = 120) RANDOMIZE

Gem* 1000 mg/m2 IV on  Days 1, 8 + Carbo AUC 2 IV on Days 1, 8

21‐day  cycle

BSI‐201 5.6 mg/kg IV on Days 1, 4, 8, 11 + Gem 1000 mg/m2 IV on Days 1, 8 + Carbo AUC 2 IV on Days 1, 8

Restaging every 2 Cycles *Patients Patients randomized to gem/carbo alone could crossover to receive gem/carbo +  randomized to gem/carbo alone could crossover to receive gem/carbo + BSI‐201 at disease progression. O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3.  

BSI 201: Preliminary Efficacy Results* BSI‐201: Preliminary Efficacy Results Gem/Carbo (n = 44)

BSI-201 + Gem/Carbo ( = 42) (n

P Value

Objective response rate, n (%)

7 (16)

20 (48)

.002

Clinical benefit rate rate,† n (%)

9 (21)

26 (62)

.0002 0002

Median PFS, mos

3.3

6.9

<.0001

Median OS, mos

5.7

9.2

.0005

*Includes patients enrolled before September 30, 2008, and patients who had a confirmed response or disease  progression. †Clinical benefit rate = CR + PR + SD ≥ 6 mos.

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. 

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. 

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. 

Inhibición de la PARP 1 en Triple Negativos (y BRCA) Inhibición de la PARP‐1 en Triple Negativos (y BRCA) Se estableció sobre‐expresión de PARP en la mayoría de los TNBC BSI‐201 + gem/carbo fue bien tolerado, sin incremento en las toxicidadas  asociadas a quimioterapia q p BSI‐201 mejoró los desenlaces clínicos relevantes Clinical benefit rate (62% vs 21%; P = .0002) ORR (48% vs 16%; P ( ; = .002)) Median PFS (6.9 vs 3.3 mos; P < .0001) Median OS (9.2 vs 5.7 mos; P = .0005) Estos resultados justifican la investigación del BS1‐201 en estudios Fase III

iPARP1

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. 

RIBBON‐1 Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS  in First‐line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer  Cáncer mama metastásico  Pacientes con cáncer de mama  metastásico.  Quimionaive  N=1273

 Opciones de QT  Capecitabina Capecitabina 1000 mg/m2 dos  1000 mg/m2 dos veces por día x14 días, cada 21

Metodología

Desenlace principal PFS: Supervivencia libre de  progresión

 Aleatorización 2:1

 Estratificado por  Intervalo libre de enfermedad Intervalo libre de enfermedad  Terapia adyuvante previa  Número de sitios metastásicas  Selección de QT

QT + Bev QT + Bev N= 824

 Docetaxel  nabPaclitaxel  Antraciclinas.

Elección de QT

Abreviaturas  QT: Quimioterapia QT: Quimioterapia

Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON‐1: randomized double‐ blind, placebo‐controlled, phase III trial of chemotherapy with or  without bevacizumab (B) for first‐line treatment of HER2‐negative  locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC) Program and locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). Program and  abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of  Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract  1005.

QT + Placebo N 413 N= 413

 Bev: Bevacizumab 15 mg/kg  cada 3 semanas.  Placebo: Placebo IV cada 3  semanas

RIBBON 1: Objective Response Rates RIBBON‐1: Objective Response Rates 60

Cape P = .0097

T/Anthra P = .0054

Percenttage

50 40 30

35.4

CR 51 3 51.3

37.9

23.6

20 10 0

Measurable  disease, n

PL

BV

PL

161         325                        177          345

Includes only patients with measurable disease at baseline Robert N, et al. ASCO 2009. Abstract 1005. 

BV

PR

RIBBON‐1 Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS  in First‐line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer  Outcome Bevacizumab (n = 409) Median PFS, Median PFS mos •Investigator assessed d •IRC Median OS, mos 1‐yr survival,  % ORR,* %

Capecitabine Placebo HR (n = 206) (95% CI)

0.69 (0 56 0 84) (0.56‐0.84) 0.68 0.54‐0.86) 0.85 (0.63‐1.14)

P Value

8.6

5.7

.0002

9.8

6.2

29.0

21.2

81

74

.076 076

35.4

23.6

.0097

.0011 .27

Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON‐1: randomized double‐blind, placebo‐controlled, phase III trial of chemotherapy with  , , py , ,p ,p py or without bevacizumab (B) for first‐line treatment of HER2‐negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC).  Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009;  Orlando, Florida. Abstract 1005.

RIBBON‐1 Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS  in First‐line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer  Outcome Bevacizumab (n = 415) Median PFS, Median PFS mos •Investigator assessed d

Taxane or Anthracycline Taxane or Anthracycline Placebo HR (n = 207) (95% CI)

0.64 (0 52 0 80) (0.52‐0.80) 0.77 (0.60‐0.99) 1.03 (0.77‐1.38)

PValue

9.2

8.0

•IRC

10.7

8.3

Median OS, mos

25.2

23.8

81

83

.44 44

51.3

37.9

.0054

1‐yr survival % 1‐yr survival, % ORR,* %

< .0001 .040 .83

Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON‐1: randomized double‐blind, placebo‐controlled, phase III trial of chemotherapy with  , , py , ,p ,p py or without bevacizumab (B) for first‐line treatment of HER2‐negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC).  Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009;  Orlando, Florida. Abstract 1005.

RIBBON‐1 Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS  in First‐line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer  Patient Subgroup, HR for  Patient Subgroup, HR for PFS All patients

Capecitabine

Taxane or Anthracycline Taxane or Anthracycline

0.67

0.66

0.81 0.63

0.62 0.69

0.63 0.74

0.65 0.64

0.64 0.80

0.67 0.64

Di Disease‐free interval, mos f i t l •≤ 12 mos •> 12 mos Number of metastatic sites •< 3 •≥ 3 Previous adjuvant  chemotherapy •Yes •No

Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON‐1: randomized double‐blind, placebo‐controlled, phase III trial of chemotherapy with  Robert NJ Dieras V Glaspy J et al RIBBON 1: randomized double blind placebo controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first‐line treatment of HER2‐negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC).  Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009;  Orlando, Florida. Abstract 1005.

RIBBON 1: Overall Survival RIBBON‐1: Overall Survival Cape

% of deaths M di OS Median OS, mos HR (95% CI)

PL (n = 206)

BV (n = 409)

PL (n = 207)

BV (n = 415)

35

30

35

34

21 2 21.2

29 0 29.0

23 8 23.8

25 2 25.2

0.85 (0.63-1.14)

1.03 (0.77-1.38)

.27

.83 83

P value a ue 1-yr survival rate, %

T/Anthra

74

P value

Robert N, et al. ASCO 2009. Abstract 1005. 

81 .076

83

81 .44

Bevacizumab + Quimioterapia en Cáncer de Mama Bevacizumab + Quimioterapia en Cáncer de Mama     

Estudio prospectivo, aleatorizado controlado Más eficaz que quimioterapia sin Bevacizumab. Corrobora el E2100, AvADO No incremento en la supervivencia global Se expanden las opciones:  Bevacizumab + Capecitabina   Bevacizumab + Antraciclinas   Bevacizumab + Docetaxel o NabPaclitaxel 

RIBBON-1

Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON‐1: randomized double‐blind, placebo‐controlled, phase III trial of chemotherapy with  , , py , ,p ,p py or without bevacizumab (B) for first‐line treatment of HER2‐negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC).  Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009;  Orlando, Florida. Abstract 1005.

MIRROR Study: Schema MIRROR Study: Schema Selected from Netherlands  Cancer Registry (N = 3205) (N = 3205)

Inclusion after central  pathology review ( 2680) (n = 2680)

SN only (n = 1218)

cALND (n = 1314)

axRT (n = 148)

Present analysis: categorized by SN status Tjan‐Heijnen et al, ASCO 2009. Abstract 506. Reprinted with permission.

 N No pathology th l review  Macrometastases  Unfavorable tumor characteristics h t i ti  Other reasons

Micrometastases and Isolated Tumor Cells: Relevant and Robust or  Rubbish? (MIRROR) study  ( ) y Micrometástasis en ganglio centinela incrementa el riesgo de recurrencia axilar si  no se practica tratamiento dirigido a la axila % de Recurrencia axilar a 5 años (1.7%)

1.6% (n=125) MIRROR 2.3% (n=732) 0.9% (n=450)

 Cohorte de 2680 pacientes en  Holanda con carcinoma de mama  t temprano a quienes se le practicó  i l ti ó Ganglio Centinela Axilar  Tratadas entre 1997‐2005

1

N0i+

 Retrospectivo / Cohorte Retrospectivo / Cohorte

2.0% (n=345) 2

 ANLD: Disección ganglonar axilar  AxRT: Radioterapia a la axila

1.0% (n=887) ( )

3

5.1% (n=141) ( )

Tjan‐Heijnen VC, et al. J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr CRA506). 

LemaTeachFiles® ‐ 2009

Gem/Docetaxel  Cap vs Cap/Docetaxel  Gem Gem/Doc vs Cap/Doc hasta progresión, seguido por Capecitabina o  Gem/Doc vs Cap/Doc hasta progresión seguido por Capecitabina o Gemcitabina, respectivamente Cáncer mama metastásico

Metodología

 Pacientes con cáncer de mama  metastásico o localmente  avanzado.

 Estratificado por

 Quimionaive, o no Quimionaive o no

 Metástasis Metástasis de predominio  de predominio visceral

 N=475

 Opciones de QT  Gem/Doc: Gemcitabine 1000  mg/m2 día 1 y 8; Docetaxel 75  mg/m2 día 1; cada 21 días.  Cap/Doc: Capecitabine 1000  mg/m2 2 veces por día, día 1‐ 14; Docetaxel 75 mg/m2 día 1;  cada 21 días

Desenlace principal Desenlace principal TTP:  Tiempo a la progresión

 Primera o segunda línea

 Antraciclinas previas  Desempeño ECOG  E. Medible / No Medible E Medible / No Medible

Gem/Doc

Capecitabina

N= 239

Aleatorizado

 Hasta progresión

Seidman AD, Brufsky A, Ansari RH, et al. Phase III trial of  gemcitabine plus docetaxel (GD) compared to capecitabine plus  docetaxel (CD) with planned crossover to the alternate single agent docetaxel (CD) with planned crossover to the alternate single agent  in metastatic breast cancer (MBC). Program and abstracts of the  2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology;  May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 1000. 

Cap/Doc N= 236

Gemcitabina

Gem/Docetaxel  Cap vs Cap/Docetaxel  Gem Gem/Doc vs Cap/Doc hasta progresión, seguido por Capecitabina o  Gem/Doc vs Cap/Doc hasta progresión seguido por Capecitabina o Gemcitabina, respectivamente

Median Time to  Induction Phase Crossover Phase Progressive  Gemcitabine/  Capecitabine/  Gemcitabine/ Capecitabine/ Disease, Mos Docetaxel Docetaxel Docetaxel Docetaxel (95% CI) (n = 239) (n = 239) (n = 236) (n = 236) →Capecitabine →Gemcitabine (n = 76) (n = 80) Individual  9.3 8.9 4.5 2.3 groups (7 7 10 8) (7.7‐10.8) (7 4 11 1) (7.4‐11.1) (2 1 7 8) (2.1‐7.8) (2 0 3 8) (2.0‐3.8) P value .385 .145

Seidman AD, Brufsky A, Ansari RH, et al. Phase III trial of  gemcitabine plus docetaxel (GD) compared to capecitabine plus  docetaxel (CD) with planned crossover to the alternate single agent docetaxel (CD) with planned crossover to the alternate single agent  in metastatic breast cancer (MBC). Program and abstracts of the  2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology;  May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 1000. 

Trastuzumab‐DM1 Active, Safe, and Well Tolerated in Patients With  Previously Treated HER2‐Positive Metastatic Breast Cancer y ‐Estudio Fase II Cáncer mama metastásico

Desenlace principal ‐ OR:  Respuesta objetiva por RECIST – por  evaluador independiente Outcome

 HER2 positiva  Previamente tratadas con  trastuzumab  >= Líneas de QT  N=112  Número mediano de líneas de  quimioterapia: 3 (rango: 1‐12)   Trastuzumab‐DM1: Trastuzumab‐DM1: Combina Combina inhibición de HER2 por trastuzumab con el agente antimicrotubular DM1  Trastuzumab‐DM1 3.6 mg/kg  given by intravenous infusion  over 30‐60 minutes every 3  weeks until disease progression  Hasta progresión Vogel CL, Burris HA, Limentani S, et al. A  phase II study of trastuzumab‐DM1 (T‐DM1),  a HER2 antibody‐drug conjugate, in patients  with HER2‐positive metastatic breast cancer.  Program and abstracts of the 2009 Annual  Meeting of the American Society of Clinical  Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando,  Florida. Abstract 1017. 

Best objective response,  % •CR •PR •SD •PD •Unknown Overall response rate, % (95% CI) •Efficacy‐evaluable  confirmed HER2‐positive  fi d HER2 ii disease (n = 75) •Efficacy‐evaluable  confirmed HER2‐normal  disease (n = 21) Clinical benefit rate,‡ %  (95% CI) •Efficacy‐evaluable  y confirmed HER2‐positive  disease (n = 75) Median PFS, mos

Independent Review ( (n = 112) )

Investigator Assessment ( (n = 112) )

0 25.0 48.2 18.8 80 8.0

2.7 35.7 38.4 19.6 36 3.6

25.0 (17.5‐33.6)

38.4 (29.8‐47.5)

32 0 (22 1 43 0) 32.0 (22.1‐43.0)

48 0 (36 3 59 9) 48.0 (36.3‐59.9)

4.8 (< 1‐21.8)*

9.5 (1.7‐29.8) †

34.8 (26.1‐43.9)

44.6 (35.5‐54.3)

44.0 (33.2‐55.5)

54.7 (43.0‐66.2)

4.9

4.9

Trastuzumab‐DM1 Active, Safe, and Well Tolerated in Patients With  Previously Treated HER2‐Positive Metastatic Breast Cancer y ‐Estudio Fase II

Outcome in Patients  Previously Treated with  Trastuzumab and Trastuzumab and  Lapatinib ORR, % (95% CI) Cli i l b Clinical benefit rate,* %  fit t * % (95% CI)

Independent Review (n = 67)

Investigator Assessment (n = 67)

23.9 (14.3‐35.4)

35.8 (25.2‐48.2)

35.8 (25.2‐48.2)

44.8 (32.8‐56.9)

Vogel CL, Burris HA, Limentani S, et al. A phase II study of trastuzumab‐DM1 (T‐DM1), a HER2 antibody‐drug conjugate, in patients with  HER2‐positive metastatic breast cancer. Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology;  May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 1017. 

Cáncer de mama

Highlights ASCO 2009 Highlights ASCO 2009 Otros avances

„Individualización  del  „Individualización“ del tratamiento basado en  biomarcadores

Clarificación del significado N1mi g Utilidad (validada prospectivamente) del  uPA / PAI en Cáncer de mama temprano

Avances tecnológicos

BRCA deficientes BRCA deficientes iPARP1 activos en triple negativos iPARP1 activos en mutBRCA Cisplatino activo en mutBRCA Cisplatino activo en mutBRCA

Nuevas opciones Uso de Bevacizumab expandido Uso de Bevacizumab expandido T‐DM1 para pacientes HER2+ iRANKL (Denosumab) activo en enfermedad ósea

Cáncer de GI no colorrectal Cáncer de GI no colorrectal Cáncer de páncreas ESPAC‐3(v2): Gemcitabina vs FU/LV adyuvante CONKO‐4: Enoxaparina en cáncer de páncreas

Cáncer biliar

Estudios  seleccionados  como los más  importantes

ABC‐02: Gemcitabina + Cisplatino en cáncer avanzado

Cáncer g gástrico ToGA: Trastuzumab en Cáncer Gástrico HER2 positivo

5 Estudios (5 RCTs)

Tumores neuroendocrinos PROMID: Octreótido LAR en TN metastásicos PROMID: Octreótido LAR en TN metastásicos

ToGA Trial ToGA Trial

Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, et al. Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard  Van Cutsem E Kang Y Chung H et al Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first‐line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)‐positive advanced gastric cancer (GC). Program  and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida.  Abstract LBA4509.

Van Cutsem E, Kang Y, Chung H, et al. Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard  Van Cutsem E Kang Y Chung H et al Efficacy results from the ToGA trial: a phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy (CT) in first‐line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)‐positive advanced gastric cancer (GC). Program  and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida.  Abstract LBA4509.

Trastuzumab en cáncer gástrico avanzado HER2+ Adenocarcinoma gástrico (o de la unión gastroesofágica) avanzado (CGA),  No curable.  Desempeño PS 0‐2 CGA – HER2+ PS 0‐2 HER2+ (22.1% de los tamizados) ToGA n=584

n=294

Trastuzumab CF

PFS: 6.7 m

OS: 13.8 m

290

PFS: 5.5 m

CF



TCF: Trastuzumab 8 mg/kg x1,  seguido por 6 mg/kg cada 3  semanas + CF semanas  CF



CF: CIsplatino 80 mg/m2 cada  3 semanas + Capecifabina:  1000 mg/m2 dos veces por día  14 días, cada 21 días (FU  infusional también aceptado)

OS: 11.1 m



HR para PFS: 0.71,  p=0.0002 



HR para OS: 0.74,  p=0.0046

•Trastuzumab + Cisplatino + Fluoropirimidinas aumentan la tasa de respuesta,  supervivencia libre de progresión y supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico supervivencia libre de progresión, y supervivencia global en pacientes con cáncer gástrico  avanzado HER2+. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4509)

LemaTeachFiles® ‐ 2009

Gemcitabina + Cisplatino en cáncer biliar avanzado (ABC)  – UK – ABC 02 Adenocarcinoma biliar avanzado (Colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, ampolla de Vater)  metastásico o recurrente ABC Desempeño PS 0‐2 Desempeño PS 0‐2 PS 0‐2

UK – ABC02 UK  n=410

n=204

Cisplatino Gemcitabina

PFS: 8.4 m

OS: 11.7 m

206



Cisplatino + Gemcitabina:  Cisplatino 25 mg/m2 día 1 y 8;  Gemcitabina 1000 mg/m2 día Gemcitabina 1000 mg/m2 día  1 y 8; cada 21 días. Hasta 8  ciclos.



Gemcitabina: 1000 mg/m2 día  1, 8 y 15, cada 28 días. Hasta  por 6 ciclos

Gemcitabina

PFS: 6.5 m

OS: 8.3 m



HR para PFS: 0.72,  p=0.003 



HR para OS: 0.7,  p=0.002

•La combinación con Cisplatino + Gemcitabina incrementa la supervivencia de pacientes  con carcinoma avanzado de vía biliar y se establece un nuevo estándar de tratamiento con carcinoma avanzado de vía biliar, y se establece un nuevo estándar de tratamiento.  Valle JW, et al. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr 4503)

LemaTeachFiles® ‐ 2009

Neoptolemos J, Büchler M, Stocken DD. ESPAC‐3(v2): A multicenter, international, open‐label, randomized, controlled phase III  trial of adjuvant 5‐fluorouracil/folinic acid (5‐FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal  adenocarcinoma. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4505)

ESPAC‐3 v2

Neoptolemos J, Büchler M, Stocken DD. ESPAC‐3(v2): A multicenter, international, open‐label, randomized, controlled phase III  trial of adjuvant 5‐fluorouracil/folinic acid (5‐FU/FA) versus gemcitabine (GEM) in patients with resected pancreatic ductal  adenocarcinoma. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4505)

Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight  heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin  Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4506)

Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight  heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin  Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4506)

Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight  heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin  Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4506)

Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight  heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin  Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4506)

Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight  heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin  Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4506)

Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight  heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin  Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4506)

Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight  heparin (LMWH) enoxaparin in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Results of the CONKO 004 trial. J Clin  Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4506)

PROMID: Phase IIIb Octreotide LAR in  Metastatic Neuroendocrine Tumors

Pts with newly  y diagnosed,  treatment‐naive  neuroendocrine  midgut tumors (N = 85)

Placebo (n = 43)

Octreotide LAR 30 mg IM  every 4 weeks (n = 42)

Treatment  continued until  progression

Arnold R, Müller H, Schade‐Brittinger, C  Arnold R Müller H Schade‐Brittinger C et al. Placebo‐controlled, double‐blind, prospective, randomized study of  et al Placebo‐controlled double‐blind prospective randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut  tumors: A report from the PROMID study group. Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the  American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 4508. 

PROMID: Octreotide LAR in Metastatic  Neuroendocrine Tumors—TTP, OS •

Primary endpoint: TTP Primary endpoint: TTP

•

Interim analysis of 85 pts

•

– 50% male

– Hepatic tumor load: 0% to 10% in 60% of pts

– Median age: 63 years

– CgA elevated in 66% of pts

TTP significantly prolonged with octreotide LAR treatment in pts with lower hepatic  tumor load tumor load

Median TTP, Mos

Pts, n

Octreotide LAR

Placebo

P Value

All pts

85

14 3 14.3

60 6.0

.00007 00007

Hepatic tumor load ≤ 10%

64

27.14

7.21

< .0001

Hepatic tumor load ≥ 10%

21

10.35

5.45

.345

•

Median OS not yet reached for octreotide LAR (> 77.4 mos) vs  placebo  (73.7 mos)

Arnold R, Müller Arnold R Müller H, Schade‐Brittinger, C  H Schade Brittinger C et al. Placebo‐controlled, double‐blind, prospective, randomized study of  et al Placebo controlled double blind prospective randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the  American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 4508. 

PROMID: Octreotide LAR in Metastatic  Neuroendocrine Tumors—Response Octreotide LAR (n = 42)

Placebo (n = 43)

CR

0

0

PR

1

1

SD

28

16

PD

10

23

U k Unknown

3

3

Response, n

• Serious adverse events  – Gastrointestinal (octreotide LAR: n = 6; placebo: n = 8) – Hematopoietic system (octreotide LAR: n = 5; placebo: n = 1)  Arnold R, Müller Arnold R Müller H, Schade‐Brittinger, C  H Schade Brittinger C et al. Placebo‐controlled, double‐blind, prospective, randomized study of  et al Placebo controlled double blind prospective randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the  American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 4508. 

PROMID: Phase IIIb Octreotide LAR in Metastatic  Neuroendocrine Tumors Neuroendocrine Tumors

Arnold R, Müller H, Schade‐Brittinger, C  Arnold R Müller H Schade Brittinger C et al. Placebo‐controlled, double‐blind, prospective, randomized study of  et al Placebo controlled double blind prospective randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut  tumors: A report from the PROMID study group. Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the  American Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 4508. 

PROMID: Phase IIIb Octreotide LAR in Metastatic  Neuroendocrine Tumors Neuroendocrine Tumors

Arnold R, Müller H, Schade‐Brittinger, C  Arnold R Müller H Schade Brittinger C et al. Placebo‐controlled, double‐blind, prospective, randomized study of  et al Placebo controlled double blind prospective randomized study of the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut  tumors: A report from the PROMID study group. Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American  Society of Clinical Oncology; May 29 ‐ June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 4508. 

GI No Colorrectal

Highlights ASCO 2009 Highlights ASCO 2009

Avances menores, pero reales Avances menores, pero reales

Otros avances LMWH (Enoxaparina) disminuye  riesgos de trombosis – sin impacto en  otras variables Octreótido LAR es eficaz en T Octreótido LAR es eficaz en T.  Neuroendocrinos

Cá Cáncer gástrico áti Anti HER2 (Trastuzumab) nuevo  estándar en Cáncer Gástrico HER2  positivo p

Cáncer biliar Gemcitabina + Cisplatino un nuevo  Gemcitabina + Cisplatino un nuevo estándar en cáncer biliar avanzado

Cáncer de colon, recto y ano Cáncer de colon, recto y ano Biomarcadores QUASAR multigene RT‐PCR assay Biomarcadores del PETACC‐3 CALGB  9581 LOH 18q EREG / KRAS y respuesta a cetuximab

Terapia adyuvante

Estudios  seleccionados  como los más  importantes

Bevacizumab adyuvante: NSABP C08 ACCENT Dbase: DFS a 2 años es un desenlace apropiado ACCENT Dbase: DFS a 2 años es un desenlace apropiado

Oxaliplatino Star 01: Oxaliplatino neoadyuvante en recto ACCORD‐12: Oxaliplatino neoadyuvante en recto Calcio y magnesio previene neurotoxicidad Picoplatino es una alternativa al oxaliplatino Picoplatino es una alternativa al oxaliplatino

11 Estudios

Cáncer de ano ACT II: QRT con Cisplatino es tan eficaz como mitomicina ACT II: QRT con Cisplatino es tan eficaz como mitomicina

James R, Wan S, Glynne‐Jones R. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without  maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus (ACT II). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4009))

James R, Wan S, Glynne‐Jones R. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without  maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus (ACT II). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4009))

James R, Wan S, Glynne‐Jones R. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without  maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus (ACT II). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4009))

James R, Wan S, Glynne‐Jones R. A randomized trial of chemoradiation using mitomycin or cisplatin, with or without  maintenance cisplatin/5FU in squamous cell carcinoma of the anus (ACT II). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA4009))

NSABP Protocol C‐08: mFOLFOX ± Bevacizumab in Stage II/III CRC Pts with stage II or III  colon adenocarcinoma  with ECOG PS of 0/11 (N = 2710)

  

Arm A: mFOLFOX6 Q2W x 26   ( 1356) (n = 1356)

Arm B: mFOLFOX6 +  Bevacizumab 5 mg/kg Q2W x 26 (n = 1354)

Pts stratified by number of positive lymph nodes and randomized between Days 29  and 50 postoperatively mFOLFOX6 regimen: LV 400 mg/m2 IV, 5‐FU 400 mg/m2 IV, 5‐FU 2400 mg/m2 over 46  hours; oxaliplatin 85 mg/m2 IV Primary endpoint: DFS

Wolmark N, et al. ASCO 2009. Abstract LBA4.

NSABP Protocol C 08: 3 Yr DFS Results NSABP Protocol C‐08: 3‐Yr DFS Results 100

DFS (%)

80 60 40 mFF6 + B mFF6

20 0

0

0.5

Events 291 312 1.0

3‐Yr DFS 77.4 75.5 1.5

2.0 Yrs

Wolmark N, et al. ASCO 2009. Abstract LBA4.

HR: 0.89 (P = .15)

2.5

3.0

3.5

Highlights ASCO 2009 Highlights ASCO 2009 Cáncer Colon / Recto / Ano El año de los estudios  El año de los estudios NEGATIVOS o IRRELEVANTES

Otros avances Supervivencia libre de enfermedad a 2 años importante p p Picoplatino o Calcio / Magnesio y neurotoxicidad Mitomicina reemplazable por Cisplatino en Ano

B Bevacizumab adyuvante i b d t Muerto / Moribundo

Oxaliplatino neoadyuvante (Recto) Incremento en toxicidad, sin beneficio adicional

Melanomas Biomarcadores en melanoma Ulceración tumoral y respuesta a interferón

Vacuna + HD IL-2 en Melanoma

Estudios  seleccionados  como los más  importantes

gp100:209‐217(210M)

Radioterapia p a ganglios g g linfáticos Radioterapia adyuvante a campo comprometido

4 Estudios (2 RCTs) 1 Blockbuster in the making g

Terapia dirigida en Melanoma Anti BRAF V600E: PLX4032 Anti BRAF V600E: PLX4032 Anti cKit en Melanoma Acral

Eggermont et al. Abstract # 9007

V Vacuna + IL‐2 en Melanoma IL 2 M l

Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J, et al. A phase III multi-institutional randomized study of immunization with the gp100:209-217(210M) peptide followed by high-dose IL-2 compared with high-dose IL-2 alone in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA9011)

Schwartzentruber DJ, Lawson D, Richards J, et al. A phase III multi-institutional randomized study of immunization with the gp100:209-217(210M) peptide followed by high-dose IL-2 compared with high-dose IL-2 alone in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr CRA9011)

Radioterapia R di i Ganglios G li Linfáticos Li fá i Afectados en Melanoma en Melanoma

Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: Results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG 02.01). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA9084)

Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: Results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG 02.01). J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA9084)

T Terapia i dirigida di i id contra el BRAF en  l BRAF Melanoma

Flaherty et al. Abstract # 9000

Flaherty et al. Abstract # 9000

Flaherty et al. Abstract # 9000

Flaherty et al. Abstract # 9000

Melanoma

Highlights ASCO 2009 Highlights ASCO 2009 Otros avances

El „Tema El „Tema“ en melanoma es  en melanoma es caracterizar la biología y  aplicarla para el diseño de  terapias

Ulceración puede ser predictiva p p IL‐2 todavía puede tener un nicho RT a ganglios potencialmente útil

Bi l í Biología Mutaciones de BRAF importantes Mutación del c‐Kit importante

En el horizonte Anti BRAF V600E: PLX4032 Anti BRAF V600E: PLX4032 Anti c‐Kit: Imatinib en subgrupos

Sarcomas Tumores de Células Gigantes del Hueso Denosumab 

Tumores Desmoides

Estudios  seleccionados  como los más  importantes

Mutaciones de Beta Catenina son pronósticos

ASPS Cediranib es activo en Sarcomas de Tejidos Blandos  Alveolar

5 Estudios (1 RCT)

GIST Stop‐and‐go imatinib Stop‐and‐go imatinib IGFr en GIST

RANKL Inhibition: Mechanism of  Action Osteoclast precursor

RANKL RANK Denosumab

Prefusion osteoclast Osteoclast formation inhibited

Hormones growth factors Cytokines

Osteoblasts

Apoptotic osteoclast

Osteoclast function and  survival  inhibited

Bone Formation

Inhibited Bone Resorption Smith MR, et al. ASCO 2009. Abstract 9520

D Denosumab – b GCT of the bone GCT f h b

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10510)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10510)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10510)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10523)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10523)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10523)

Cediranib • • • • •

AZD2171 Pan VEGFR, PDGFRa, PDGFRb TKI Oral Median half‐life: 12‐35 hours Dose: 45 mg QD Dose: 45 mg QD

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10523)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10523)

Terapia dirigida a tumores mesenquimales Terapia dirigida a tumores mesenquimales  Denosumab (RANKL antagonista)  Denosumab (RANKL antagonista) – eficaz en GCT eficaz en GCT  Cediranib (Anti angiogénico) – eficaz en ASPS  Suficiente para aprobación por FDA / EMEA ?  Sólo proof‐of‐principle?

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10508)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10501)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10501)

J Clin Oncol 27:15s 2009 (suppl; abstr 10501) J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10501)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10501)

GIST

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10508)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10508)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10508)

Stop & Go Imatinib en GIST Stop & Go Imatinib en GIST  El imatinib no cura GIST metastásico El imatinib no cura GIST metastásico  Al suspender imatinib se acelera la progresión tumoral  La supervivencia libre de evento luego de re‐exposición es satisfactoria

GIST

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10508)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10506)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10506)

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10506)

GIST con c Kit / PDGFR nativos GIST con c‐Kit / PDGFR nativos Otra Enfermedad?  Pobre respuesta al Imatinib Pobre respuesta al Imatinib  Sobre‐expresión del IGF1R  Potenciales implicaciones terapéuticas Potenciales implicaciones terapéuticas

GIST

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 10506)

Sarcomas

Highlights ASCO 2009 Highlights ASCO 2009 Terapias dirigidas

El „Tema El „Tema“ en sarcomas es  en sarcomas es caracterizar la biología y  aplicarla para el diseño de  terapias

iRANKL (Denosumab) en GCT ( ) Antiangiogénicos (Cediranib) en ASPS

Bi l í Biología Beta catenina implicada en  tumores desmoides IGF1R implicado en subgrupo de  GIST

Refinación Suspender  transitoriamente  Suspender transitoriamente el imatinib en GIST puede  ser una opción para un  subgrupo de pacientes

Conclusiones ASCO 2009 – en cáncer de mama, gastrointestinal, melanoma y sarcomas Ideas para considerar mañana… mañana  Gemcitabina + Cisplatino en cánceres biliares  Trastuzumab + QT en cáncer gástrico Her2 positivo  Disección ganglionar axilar en N1mi del ganglio centinela  Cisplatino reemplaza a mitomicina en ano  Fluoruracilo adyuvante en páncreas t coagu ac ó p profiláctica o áct ca e en  Anticoagulación páncreas avanzado  No transladar los resultados de metastásico a adyuvancia… adyuvancia

Ideas nuevas que prometen… prometen  Letalidad sintética  iPARPs en tumores con deficiencia del BRCA  Inhibidores del BRAF en melanoma