Antivirales 2007

S E

N A

I T

I V

L A R

Clasificación de Fármacos Antivirales (no retro) Contra Herpesvirus Contra Influenza

Otros antivirales

Aciclovir

Amantadina

Imiquimod

Valaciclovir

Oseltamivir

Interferón

Cidofovir

Rimantadina

Famciclovir

Zanamivir

Penciclovir Docosanol Foscarnet Ganciclovir Idoxiuridina Trifluridina Vidarabina Fomivirsén

alfa Peginterferón alfa 2b Peginterferón alfa 2a Lamivudina Rivabirina

Fármacos Contra los virus Herpes

Familia Herpesviridae

HHV-1

Subfamilia Alphaherpesvirinae

Subfamilia Betaherpesvirinae

HHV-2

HHV-6

HHV-7

HHV-4 (EBV)

HHV-8

EPITELIO MONOCITOS LINFOCITOS B

LINFOCITOS T OTROS

LINFOCITOS T OTROS

LINFOCITOS B EPITELIO

ENDOTELIO LINFOCITOS B

MONOCITOS LINFOCITOS

LINFOCITOS T OTROS

LINFOCITOS T OTROS

LINFOCITOS B

desconocido

HHV-3 (VZV) HHV-5 (CMV)

MUCOEPITELIO MUCOEPITELIO MUCOEPITELIO

NEURONA

NEURONA

NEURONA

Subfamilia Gammaherpesvirinae

Aciclovir - Valaciclovir

  

Aciclovir: Análogo del nucleósido guanina Valaciclovir: Ester L-Valil del Aciclovir (prodroga) Espectro: Limitado a herpesviridae: HSV1>HSV2>VZV=VEB>>>CMV=HHV6>>>Celulas

Aciclovir – Valaciclovir Mecanismo de acción Inhibición Competitiva Polimerasa DNA Viral

dGTP Prot Cel

A

A de Cadena Terminación Inactivación Suicida TCv

Trifosfato de Aciclovir

Aciclovir: Cinética   

 





Pobre absorción VO (baja BD a medida que aumenta la dosis) (BD 30%) T1/2 3hs, intracelular 1h LCR/Plasma= 0,5. Buena distribución a humor acuoso, LCR vesículas, pasa placenta. Baja unión a proteínas Eliminación sin cambios (60 a 90%). Filtración glomerular y secreción tubular. Ajustar dosis en Clcr <50ml/min (IV) 25ml/min (VO) Valaciclovir: profármaco del aciclovir, metabolizado por primer paso. Aumenta la BD del aciclovir al 70%

Aciclovir – Valaciclovir Efectos adversos  

Poco frecuentes. Trastornos gastrointestinales. ¡¡NEFRO Y NEUROTOXICIDAD LIMITAN USO!! 



 

Factores de riesgo: IR preexistente, dosis altas, concentraciones altas del fármaco. Nefropatía por cristales (5%) reversible. El goteo rápido también es FR. 1 a 4% neurotoxicidad: alteraciones cc, temblor, mioclonía, convulsiones, delirio, exptrapiramidalismo. Cuidado AZT + Aciclovir, somnolencia Cuidado otros nefrotóxicos.

Aciclovir – Valaciclovir Resistencia 





Producción nula o parcial de Timidina-kinasa Alteración de la especificidad de sustrato de la timidina – kinasa Alteración de la polimerasa de DNA

Penciclovir - Famciclovir 

    

   

Análogos de guanina. Parecidos al Acicolvir (Pen) – Valaciclovir (Fam) Inhibe al HSV y VZV. Vida media más duradera del Penciclovir trifosfato No necesariamente termina la cadena (tiene 3 ´OH) Raro surgimiento de resistencia Famciclovir: bien tolerado, pero TGI y cefalea pueden ocurrir. Mutágeno a concentraciones altas in vitro. Tumorigénica y disminuye la fecundidad. No se observó teratogénesis. No se sabe la seguridad en el embarazo.

Ganciclovir - Valganciclovir   





Análogo de la guanina, semejante al aciclovir Valganciclovir, ester profármaco. Mecanismo: como el aciclovir (1ra enzima viral, distinta en HSV que en CMV, luego celulares). Inhibe DNA polimerasa, compite con dGTP Concentración y duración de acción mayor que con aciclovir mejor actividad vs CMV Resistencia a veces, cruzada con cidofovir y foscarnet.

Ganciclovir – Valganciclovir: Cinética

   



Gan: malísima BD. No por VO. Val se absorbe bien y alimentos aumentan BD Eliminación 90% riñón, por FG y sec tubular La vida media (2 – 4hs) puede aumentar hasta 10 veces en pacientes en IR Valganciclovir en dosis altas posprandial, similar concentración a EV.

Ganciclovir – Valganciclovir: EA 

Dosis limitada por Inmunosupresión 



  

Neutropenia de 15% a 40% (2da semana, desaparece a la semana de interrumpir) Trombocitopenia de 5% a 20%

Cefaleas y TGi (Valganciclovir) SNC 5% a 15% En promedio un 35% necesita suspender el fármaco (trastornos MO o SNC)

Cidofovir  







Análogo de la citidina Actividad contra herpesviridae, polioma, papiloma, pox y adenovirus. Se fosforila (bisfosfato) por enzimas celulares actuando como inhibidor competitivo de dCTP y sustrato alternativo para DNA polimerasa. Tiene vida media larga (MTB activo intracelular). Poca frecuencia en dosificación, ¿dosis únicas?

Cidofovir: Cinética - EA   



  

Poca BD. Unión a proteínas y metabolismo insignificante Eliminación – Excreción renal (FG y secreción tubular de ácidos) Nefrotoxicidad limitante (TCP): hidratación previa + probenecid previenen. Carcinógeno potencial Teratogénico No en embarazo

Foscarnet   

   



Análogo de pirofosfato orgánico Herpesviridae y HIV Concentraciones cercanas a inhibir replicaci ón en células huésped Interactúa con DNA polimerasa o la TR del VIH No por VO… mala BD Distribución generalizada Vida media bimodal (4-8hs/3-4d) Acumulación ósea, que podría explicar este patrón. Nefrotoxicidad e hipocalcemia sintomática 

 

Altas dosis, goteo EV rápido, dishidratación, IR previa y otros nefrotóxicos constituyen los FR.

Neurotoxicidad (25%) Dudas sobre el embarazo

Aciclovir Famciclovir

Ganciclovir

Cidofovir

Foscarnet

BD por VO

10 – 30%

65 – 77%

<10%

<5%

9 – 17%

Alimentos

 (18%)

I

↑ (20%)

NA

Incierto

T1/2 pl (hs)

3hs

2hs

3hs

3hs

4 – 8hs (inicial)

T1/2 IC (hs)

1hs

7 – 20hs

>24hs

17 a 65hs

NA

LCR/Pl

0.5

NS

0.2 – 0.7

Incierta

0.7

Unión a prot

9 – 33%

>20%

I

I

15%

15%

5%

I

I

I

70%

>90%

>90%

>80%

ClCr<60

ClCr<80

Crp>1,5 ClCr<55

ClCr<65

MTB

Excr. Renal 60 – 90% Ajuste dosis

ClCr<50 (IV)

Aciclovir

HSV oral o genital: 400mg cada 8 hs x 7-10d, 5mg/kg EV q8hs. Reccurrencia 400mg q8 o 12hs. Encefalitis 10-12.5mg/kg q8hs x10d. VZV 800 c/8hs x7d

Valaciclovir

HSV genital: 0,5-1g bid x 10d. VZV: 1g c/8hs x 7d

Penciclovir

HSV 5mg/kg c/8 o 12hs EV x7d. Labial: crema 1% cada 2hs. VZV por vía tópica y EV

Famciclovir

HSV genital: 250mg tid x 5 a 10d. Recurrente: 125 a 250mg bid x 5d. VZV por vía oral c<3d de evolución 500mgc/8hs. X 10d.

Ganciclovir

Retinitis x CMV 5mg/kg c8 a 12hs x 10 a 21d. Dosis supresoras 30 a 35mg/kg/w. Otras infecciones x CMV 5mg/kg c/12hs

Foscarnet

Retinitis x CMV Ganci®: 60mg/kg c/8hs o 90 c/12hs x 14 a 21d. HSV y VZV aciclo® (40mg/kg c8hs).

Fármacos contra Influenza

Influenza     



Epidemias (invierno) Pandemias Infección más frecuente en niños Enfermedad severa > 65 años Influenza A subtipos H y N B no subtipos No inmunidad cruzada entre subtipos

Virus influenza

Influenza Diagnóstico Diagnóstico clínico en adultos (tos y fiebre) sensibilidad: 63-78% especificidad: 63-68%

comparado con cultivo viral

Diagnóstico precoz Permite • evitar uso de ATB inapropiados • diagn diferencial con infecciones bacterianas • considerar inf bacterianas secundarias

•

utilizar antivirales si están indicados

Influenza Diagnóstico Métodos:    

Cultivo viral Test rápidos de detección de antígeno PCR Inmunofluorescencia

Sensibilidad y especificidad 

Varían con

laboratorio tipo de test muestra ( nasofaríngeo )

Influenza

Cultivo viral

Influenza Diagnóstico 

Tests rápidos: menor sensibilidad que cultivo viral .  Adultos con enfermedad no severa: moderada a baja  Niños hospitalizados: 90%



Test rápido negativo:  

confirmar con cultivo viral Evaluar VPP / VPN según actividad de influenza en la comunidad

Influenza Diagnóstico Importancia del cultivo viral 

Provee información específica de subtipos y cepas circulantes   



Comparar con cepas de la vacuna actual Decisión sobre tipo de tratamiento y quimioprofilaxis Diseñar vacuna para el próximo año

Permite monitorear emergencia de resistencia y la aparición de nuevos subtipos de Influenza A C.D.C. 2003

Influenza Drogas antivirales 

2 grupos de drogas Inhibidores de la fusión (proteína M2)  



Amantadina Rimantadina

Inhibidores de la neuraminidasa  

Oseltamivir Zanamivir

Influenza. Tratamiento Inhibidores de la fusión  

Activos sólo contra influenza A. Mec.de acción: bloquea la proteína M2, impidiendo “uncoating” e interfiriendo con el ensamble viral.



Toxicidad: Amantadina: estimula liberación de catecolaminas y buen pasaje a LCR efectos sobre SNC: 10% de los pacientes: ansiedad,depresión, insomnio. Altos niveles tisulares: alucinaciones y convulsiones. Rimantadina: 2% efectos sobre SNC. Ambos: náuseas, vómitos.

Influenza. Tratamiento Inhibidores de la fusión 

Eficacia: Ambas drogas: efectivas si se indican dentro de las 48 hs. del inicio de la enfermedad. Beneficio clínico: acorta 1 día la duración de los síntomas. Disminuye la excreción viral en secreciones respiratorias.

 

Duración del tratamiento: 5 días Resistencia: Mutación proteína M2. Resistencia cruzada. Aparece rápidamente durante el tratamiento en 25-35% de los casos. En huéspedes “sanos” no tiene relevancia clínica.

Influenza. Tratamiento Inhibidores de la fusión Droga

Amantadina

Rimantadina

Absorción Tiempo Dosis Vida ½ oral adultos > 65 a. adultos > 65 a. 100%

100%

2 hs.

200 mg 100 mg

15 hs.

30 hs.

4 hs.

200 mg 100 mg

30 hs.

30 hs.

Excreción: urinaria (amantadina: sin cambios) Rimantadina: concentración máxima 50% de amantadina. Disfunción hepática severa o Cl creat  10 ml/min: 100 mg/d (75% se mataboliza en hígado)

Influenza. Tratamiento Inhibidores de la neuraminidasa 

Activos contra influenza A y B. Oseltamivir: oral Zanamivir: inhalatorio



Mec. de acción: Inhiben la neuraminidasa (análogos del receptor de membrana).



Toxicidad: gastrointestinal. Zanamivir: broncoespasmo.

Influenza. Tratamiento Inhibidores de la neuraminidasa 

Eficacia: Ambas drogas: efectivas si se indican dentro de las 48 hs. del inicio de la enfermedad. Beneficio clínico: acorta 1 a 1.5 días la duración de los síntomas. Disminuye la excreción viral en secreciones respiratorias.

 

Duración del tratamiento: 5 días. Resistencia: 1.5%.

Influenza. Tratamiento Inhibidores de la neuraminidasa Droga Oseltamivir Zanamivir

Vía

Dosis

Vida ½

oral

75 mg c/12 hs

6-10 hs

inh

10 mg c/12 hs

2.5-5 hs

Oseltamivir: absorción 75%. Metabolismo hepático. Excreción renal. Ajuste de dosis con Cl creat < 30 ml/min.

Zanamivir: biodisponibilidad: 7-21% pulmón, 4-17% de la dosis inhalada: absorción sistémica. Excreción renal sin cambios.

Influenza Drogas antivirales QP adultos

Amantadina Rimantadina Oseltamivir Zanamivir

+ + + -

Tratamiento niños

+ + -

adultos

niños

+ + + +

+ + -



Ninguna demostró ser efectiva en la prevención de las complicaciones asociadas a influenza severa ( estudios de poblaciones sin riesgo).



En personas con alto riesgo de complicaciones: datos limitados y no concluyentes.

Influenza Tratamiento A quién tratar? 

Grupos de alto riesgo de complicaciones que desarrollan influenza 



Personas con influenza severa

Considerar personas sin riesgo incrementado ni influenza severa.

Influenza Tratamiento Grupos con alto riesgo de complicaciones 

> 65 años



Residentes de Geriátricos y otras Instituciones cerradas.



Pacientes > 6 m. con enfermedades crónicas (pulmonares, cardíacas, DBT, cirrosis, IRC, hemoglobinopatías o inmunocomprometidos –HIV y no HIV).

MMWR mayo 1998

Influenza Quimioprofilaxis  

No es sustituto de la vacunación Indicación   



Costo Adherencia Efectos adversos

Tiempo y duración 



Mx efectividad: toma diaria, toda la época de actividad de influenza en la comunidad Costo / efectivo: sólo en el período de actividad pico.

Influenza Quimioprofilaxis 

Amantadina / Rimantadina:   



Oseltamivir / Zanamivir: 





70-90% efectivas No interfieren con producción de Ac (vacuna, inf.subclínica). Dosis igual que tratamiento

Sólo oseltamivir aprobada para quimioprofilaxis, pero ambas son efectivas (adultos: 82 y 84% efectividad). Dosis: 75 mg día

No hay datos de efectividad en huéspedes inmunocomprometidos severos.

Influenza Quimioprofilaxis Indicaciones      

Personas de riesgo no vacunadas al inicio de la actividad Personas no vacunadas que cuidan a personas de riesgo Huéspedes inmunocomprometidos Personas de riesgo que no puedan ser vacunadas Personas que desean evitar la enfermedad Control de influenza en instituciones cerradas:   

Otras medidas de control QP a todos los residentes, mínimo 2 semanas Nuevos casos: continuar hasta 1 semana de terminada la epidemia

Influenza Resistencia Para limitar la transmisión de virus resistentes: 

evitar el contacto entre personas recibiendo antivirales como tratamiento con otras personas, incluyendo las que reciben QP.



Tratamiento breve con Amantadina/Rimantadina: 3 a 5 días, o 24-48 hs de desaparición de signos y síntomas

Influenza Medidas para prevención y control

Vacunación Quimioprofilaxis Tratamiento

Amantadina Rimantadina Espectro

Zanamivir

Oseltamivir

A

A

A, B

A, B

Vía/Present

Oral

Oral

Inh - IV

Oral

BD por VO

50 a 90%

>90%

<5%

80%

Alimentos

I

I

NA

I

T1/2 (hs)

12 a 18

24 - 36

2,5 a 5

6 a 10

Unión a Prot

67%

40%

<10%

3%

Metabolismo

<10%

75%

I

I

Excr. Renal

50 – 90%

25%

100%

95%

Ajoste de dosis

ClCr<80 y >65 años

ClCr<10 y >65 años

Ninguno

ClCr > 30

Interferones 

Citoquinas con actividad:   







Antiviral Inmunomoduladora Antiproliferativa

Alfa y beta producidos por todas las células, gamma, por linfocitos T Virtualmente todos los virus son sensibles, aunque algunos DNA son resistentes. Distintas sensibilidades Se adhiere a receptores celulares específicos

Interferones 

Inhiben la transcipción: 



Inhiben la traducción:  

 



Activa la metilasa, inhibiendo metilación de envoltura RNAm Activa la 2´5´oligoadenilato sintetasa así inhibe corte y empalme de RNAm y activa enzima que desdobla el RNAm Bloquea el comienzo de la traducción Bloquea la fusión de RNAt

Inhiben el procesamiento de prote ína 



activa a proteínas de células específicas y bloquea la síntesis de RNAm

Bloquea glucosilación de proteína

Inhiben la maduración del virus  

Bloquea la maduración de glucoproteína Causa cambios de membrana que impiden la gemaci ón

  

 



No se logran concentraciones por vía oral Efectos perdurables. Se administran IV o IM. Las concentraciones del beta, aún así es poca Eliminación compleja multiexponencial Pegilación EA: símil influenza aguda. Limitan el uso la toxicidad de MO, neurotoxicidad, trastornos autoinmunitarios (6 a 11% de suspensión)  

Alopecía y cambios en personalidad en niños Anticuerpos neutralizantes