Angio
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- Words: 905
- Pages: 35
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE HISTÓRICO ! ! ! ! !
Clark & Clark, 1932 – Em feridas, vasos neo-formados provêm de vasos pré-existentes Algire & Chalkeley, 1945 – em tumores, os vasos neo-formados provêm do hospedeiro Wood, 1961 – implantes de células tumorais em sub-cutâneo de coelhos: novos capilares a partir da 18a. Hora Folkman, 1970 – conceito de dormência tumoral e TAF Cavallo, 1972 – Incorporação de H3-thy nas células endoteliais de capilares quando o implante tumoral atinge 2 mm.
FORMAÇÃO DE VASOS SANGÜÍNEOS ! Vasculogênese ! Angiogênese
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE bfgf
Deficiência em VEGF-R2
Local Migração
Deficiência em VEGF-R1
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE VEGF – produzido por células endodérmicas receptores são expressos por células mesodérmicas VEGF-R2 – embriões sem este receptor apresentam defeitos em ambas linhagens VEGF-R1 – quando falta, há produção de angioblastos, mas estes não conseguem se reunir formando vasos VEGF – ausência de uma cópia do gene – morte do embrião in utero
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE
1. QUAIS SÃO OS SINAIS QUE INDUZEM A EXPRESSÃO DE RECEPTORES PARA vegf E SEUS LIGANTES? 2. SE HÁ UM HEMANGIOBLASTO BIPOTENTE, O QUE DETERMINA A LINHAGEM DE SUA DIFERENCIAÇÃO?
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE
Maturação e remodelação Fatôres intra e extraluminais Interações: célula endotelial-célula endotelial célula endotelial-matriz extracelular célula endotelial pericitos/smc
Fibronectina, α5 αv integrinas, TGF-β, β, fator t.
Remodelação: FATORES CIRCULATÓRIOS força da pressão; HIPEROXIA; PLASMINOGÊNIO
ANGIOGÊNESE REGULAÇÃO Demanda metabólica Hipóxia – estimula VEGF
no adulto Células endoteliais são quiescentes
ANGIOGÊNESE ! Fisiológicas
ciclo ovariano reparação de feridas ! Patológicas
tumores artrite reumatóide psoríase etc.
ANGIOGÊNESE cascata angiogênica ! ! ! ! ! ! ! !
Degradação da membrana basal Migração da célula endotelial Proliferação da célula endotelial Maturação Recrutamento de pericitos Fatôres de crescimento e seus receptores e ligantes Células vasculares Moléculas da matriz extracelular
ANGIOGÊNESE tumoral !
Crescimento tumoral e metástases requerem vascularização Folkman, 1970-1975 até o presente Gullino, Gimbrone, Cavallo, 1970
!“interruptor” genético – regula a angiogênese em tumores
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE ! Quando se dá a ativação do processo
angiogênico? ! O processo de angiogênese é inevitável quando o tumor atinge um diâmetro maior? ! O controle do “interruptor” angiogênico é uma propriedade que a célula tumoral adquire – quando?
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE Nos tres modelos de camundongos transgênicos mostrou-se que o “interruptor” é ativado nos estágios iniciais do desenvolvimento do tumor
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE controle do “interruptor” !
Folkman, 1970: TAF
!
βFGF VEGF ANGIOPOIETINAS OUTROS.....
! ! !
!
TGF-β β, PDGF, TGF-α α E HIPÓXIA ESTIMULAM VEGF
!
PDGF E TGF-β β AGEM NA MATURAÇÃO e REMODELAGEM
ANGIOGÊNESE MATRIZ EXTRACELULAR ! MOTILIDADE
E MIGRAÇÃO DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS αVβ3- INTEGRINA TROMBOSPONDINA-1 SPARC TENASCINA C PROTEASE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE TIE-2 – receptor tirosino-quinase da célula endotelial Camundongos sem o gene Tie-2 – ausência de ramificação dos capilares e morte no 10o. dia embrionário TIE-2 – modulador da atividade do VEGF Ligante de TIE-2 - angiopoietina
ANGIOGÊNESE aplicações clínicas ! QUANTIFICAÇÃO
- ONCOLOGIA
! ESTIMULAÇÃO
GASTROENTEROLOGIA CARDIOLOGIA ! INIBIÇÃO
ONCOLOGIA ARTRITE REUMATÓIDE NEOVASCULARIZAÇÃO OCULAR
BIBLIOGRAFIA FOLKMAN, J. – CLINICAL APPLICATIONS OF RESEARCH ON ANGIOGENESIS N. ENGL. J. MED. 1995; 333: 1757-1763. RISAU,W. – MECHANISMS OF ANGIOGENESIS NATURE 1997; 386: 671-674 ROBBINS – PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE 6TH ED., 1999. PP. 104-106, 301-302
OBJETIVOS 1. Mecanismos gerais de vasculogênese e de angiogênese 2. Cascata angiogênica – processos gerais 3. Cascata angiogênica – papel do bFGF, VEGF e seus receptores VEGF-R1 e VEGF-R2 4. Moléculas envolvidas na interação entre crescimento tumoral, angiogênese e metástases 5. Aplicações clínicas do conhecimento sobre os mecanismos de angiogênese em oncologia
ANGIOGÊNESE - RAC 50 anos, masculino. QD. – Dor de cabeça progressivamente mais intensa desde há 6 meses. HMA – Há 6 meses, mais ou menos, começou a apresentar dor de cabeça, global, inicialmente de fraca intensidade e que melhorava com analgésicos comuns; há 15 dias, a dor se tornou constante e forte e mais intensa pela manhã, além de responder pouco a analgésicos. Ontem à tarde, teve uma crise convulsiva generalizada, com perda de consciência.
RAC O exame mostrou um paciente em bom estado geral, com fácies sofredor. Pulso, PA e temperatura normais. Exame físico geral – sem alterações ! Exame neurológico – sonolento, consciente, orientado Discreta paresia em membro superior direito, com reflexos diminuídos Sem alterações sensitivas ou cerebelares !
RAC ! Tomografia de crânio – lesão expansiva em
substância branca do hemisfério cerebral esquerdo; após injeção de contraste, não houve captação do mesmo (realce) ! Cirurgia para retirada da lesão
RAC ! Diagnóstico anátomo-patológico
ASTROCITOMA BENIGNO ! Evolução
Regressão dos sintomas e sinais neurológicos Controles por imagem, a cada 6 meses, não mostraram recidiva da lesão por 30 meses
RAC 35 meses após a cirurgia, começou a notar certa dificuldade para articular as palavras e diminuição da força no braço direito. Um dia antes de procurar o médico, teve dor de cabeça. ! Exame: consciente, orientado e com dificuldade evidente de movimentar o braço direito; neste membro, os reflexos estavam muito vivos. Notou-se, ainda, discreto desvio da rima bucal para a esquerda. !
RAC ! Tomografia – recidiva do tumor; lesão de 3 cm
de diâmetro. Após contraste – captação nítida em sua borda. ! Nova cirurgia para retirada do tumor. Ressecção parcial.
RAC !
Diagnóstico anátomo-patológico: GLIOBLASTOMA MULTIFORME
Tratamento: radioterapia ! EVOLUÇÃO: evoluiu bem por 5 meses, mantendo o déficit no braço direito e rima bucal. Novamente dor de cabeça que se seguiu rapidamente de embaçamento de visão e confusão mental. Internado, veio a falecer 42 meses após a primeira cirurgia !
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE HISTÓRICO ! ! ! ! !
Clark & Clark, 1932 – Em feridas, vasos neo-formados provêm de vasos pré-existentes Algire & Chalkeley, 1945 – em tumores, os vasos neo-formados provêm do hospedeiro Wood, 1961 – implantes de células tumorais em sub-cutâneo de coelhos: novos capilares a partir da 18a. Hora Folkman, 1970 – conceito de dormência tumoral e TAF Cavallo, 1972 – Incorporação de H3-thy nas células endoteliais de capilares quando o implante tumoral atinge 2 mm.
FORMAÇÃO DE VASOS SANGÜÍNEOS ! Vasculogênese ! Angiogênese
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE bfgf
Deficiência em VEGF-R2
Local Migração
Deficiência em VEGF-R1
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE VEGF – produzido por células endodérmicas receptores são expressos por células mesodérmicas VEGF-R2 – embriões sem este receptor apresentam defeitos em ambas linhagens VEGF-R1 – quando falta, há produção de angioblastos, mas estes não conseguem se reunir formando vasos VEGF – ausência de uma cópia do gene – morte do embrião in utero
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE
1. QUAIS SÃO OS SINAIS QUE INDUZEM A EXPRESSÃO DE RECEPTORES PARA vegf E SEUS LIGANTES? 2. SE HÁ UM HEMANGIOBLASTO BIPOTENTE, O QUE DETERMINA A LINHAGEM DE SUA DIFERENCIAÇÃO?
VASCULOGÊNESE/ANGIOGÊNESE
Maturação e remodelação Fatôres intra e extraluminais Interações: célula endotelial-célula endotelial célula endotelial-matriz extracelular célula endotelial pericitos/smc
Fibronectina, α5 αv integrinas, TGF-β, β, fator t.
Remodelação: FATORES CIRCULATÓRIOS força da pressão; HIPEROXIA; PLASMINOGÊNIO
ANGIOGÊNESE REGULAÇÃO Demanda metabólica Hipóxia – estimula VEGF
no adulto Células endoteliais são quiescentes
ANGIOGÊNESE ! Fisiológicas
ciclo ovariano reparação de feridas ! Patológicas
tumores artrite reumatóide psoríase etc.
ANGIOGÊNESE cascata angiogênica ! ! ! ! ! ! ! !
Degradação da membrana basal Migração da célula endotelial Proliferação da célula endotelial Maturação Recrutamento de pericitos Fatôres de crescimento e seus receptores e ligantes Células vasculares Moléculas da matriz extracelular
ANGIOGÊNESE tumoral !
Crescimento tumoral e metástases requerem vascularização Folkman, 1970-1975 até o presente Gullino, Gimbrone, Cavallo, 1970
!“interruptor” genético – regula a angiogênese em tumores
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE ! Quando se dá a ativação do processo
angiogênico? ! O processo de angiogênese é inevitável quando o tumor atinge um diâmetro maior? ! O controle do “interruptor” angiogênico é uma propriedade que a célula tumoral adquire – quando?
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE Nos tres modelos de camundongos transgênicos mostrou-se que o “interruptor” é ativado nos estágios iniciais do desenvolvimento do tumor
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE controle do “interruptor” !
Folkman, 1970: TAF
!
βFGF VEGF ANGIOPOIETINAS OUTROS.....
! ! !
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TGF-β β, PDGF, TGF-α α E HIPÓXIA ESTIMULAM VEGF
!
PDGF E TGF-β β AGEM NA MATURAÇÃO e REMODELAGEM
ANGIOGÊNESE MATRIZ EXTRACELULAR ! MOTILIDADE
E MIGRAÇÃO DAS CÉLULAS ENDOTELIAIS αVβ3- INTEGRINA TROMBOSPONDINA-1 SPARC TENASCINA C PROTEASE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE
ANGIOGÊNESE TIE-2 – receptor tirosino-quinase da célula endotelial Camundongos sem o gene Tie-2 – ausência de ramificação dos capilares e morte no 10o. dia embrionário TIE-2 – modulador da atividade do VEGF Ligante de TIE-2 - angiopoietina
ANGIOGÊNESE aplicações clínicas ! QUANTIFICAÇÃO
- ONCOLOGIA
! ESTIMULAÇÃO
GASTROENTEROLOGIA CARDIOLOGIA ! INIBIÇÃO
ONCOLOGIA ARTRITE REUMATÓIDE NEOVASCULARIZAÇÃO OCULAR
BIBLIOGRAFIA FOLKMAN, J. – CLINICAL APPLICATIONS OF RESEARCH ON ANGIOGENESIS N. ENGL. J. MED. 1995; 333: 1757-1763. RISAU,W. – MECHANISMS OF ANGIOGENESIS NATURE 1997; 386: 671-674 ROBBINS – PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE 6TH ED., 1999. PP. 104-106, 301-302
OBJETIVOS 1. Mecanismos gerais de vasculogênese e de angiogênese 2. Cascata angiogênica – processos gerais 3. Cascata angiogênica – papel do bFGF, VEGF e seus receptores VEGF-R1 e VEGF-R2 4. Moléculas envolvidas na interação entre crescimento tumoral, angiogênese e metástases 5. Aplicações clínicas do conhecimento sobre os mecanismos de angiogênese em oncologia
ANGIOGÊNESE - RAC 50 anos, masculino. QD. – Dor de cabeça progressivamente mais intensa desde há 6 meses. HMA – Há 6 meses, mais ou menos, começou a apresentar dor de cabeça, global, inicialmente de fraca intensidade e que melhorava com analgésicos comuns; há 15 dias, a dor se tornou constante e forte e mais intensa pela manhã, além de responder pouco a analgésicos. Ontem à tarde, teve uma crise convulsiva generalizada, com perda de consciência.
RAC O exame mostrou um paciente em bom estado geral, com fácies sofredor. Pulso, PA e temperatura normais. Exame físico geral – sem alterações ! Exame neurológico – sonolento, consciente, orientado Discreta paresia em membro superior direito, com reflexos diminuídos Sem alterações sensitivas ou cerebelares !
RAC ! Tomografia de crânio – lesão expansiva em
substância branca do hemisfério cerebral esquerdo; após injeção de contraste, não houve captação do mesmo (realce) ! Cirurgia para retirada da lesão
RAC ! Diagnóstico anátomo-patológico
ASTROCITOMA BENIGNO ! Evolução
Regressão dos sintomas e sinais neurológicos Controles por imagem, a cada 6 meses, não mostraram recidiva da lesão por 30 meses
RAC 35 meses após a cirurgia, começou a notar certa dificuldade para articular as palavras e diminuição da força no braço direito. Um dia antes de procurar o médico, teve dor de cabeça. ! Exame: consciente, orientado e com dificuldade evidente de movimentar o braço direito; neste membro, os reflexos estavam muito vivos. Notou-se, ainda, discreto desvio da rima bucal para a esquerda. !
RAC ! Tomografia – recidiva do tumor; lesão de 3 cm
de diâmetro. Após contraste – captação nítida em sua borda. ! Nova cirurgia para retirada do tumor. Ressecção parcial.
RAC !
Diagnóstico anátomo-patológico: GLIOBLASTOMA MULTIFORME
Tratamento: radioterapia ! EVOLUÇÃO: evoluiu bem por 5 meses, mantendo o déficit no braço direito e rima bucal. Novamente dor de cabeça que se seguiu rapidamente de embaçamento de visão e confusão mental. Internado, veio a falecer 42 meses após a primeira cirurgia !
