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Universidad Mayor Real y Pontificia San Francisco Xavier De Chuquisaca

TEMA: ANEMIA HEMOLÍTICA CONGÉNITA      

Facultad: Medicina Asignatura: Hematología Docente: Dr. Edgar Gustavo Peredo Linares Alumna: Vilca Cespedes Carolina Alexandra Grupo: “3” Año: 2018

ANEMIA HEMOLÍTICA CONGÉNITA

Resumen Las anemias hemolíticas congénitas son un conjunto de trastornos de base genética caracterizados por una destrucción precoz de los hematíes, con características clínicas y analíticas similares. La elevada prevalencia de muchas de ellas se explica por la protección que confieren frente a la malaria. Pueden deberse a anomalías de la membrana, de las cuales la más frecuente en nuestro medio es la esferocitosis hereditaria, a déficits enzimáticos, entre los que destaca el de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa por su elevada prevalencia, o a alteraciones de la hemoglobina, entre las que destacan la drepanocitosis y las talasemias. Su diagnóstico se basa en los antecedentes familiares, la historia clínica y los hallazgos de laboratorio, aunque el diagnóstico definitivo suele requerir estudios especializados, como los moleculares. Carecen de tratamiento específico, aunque algunas, como la esferocitosis hereditaria, pueden responder a la esplenectomía y los casos más graves pueden precisar trasplante de progenitores hematopoyéticos (1). Las anemias hemolíticas congénitas (intracorpusculares) se definen como aquellas en donde el glóbulo rojo, en alguna parte de su estructura presenta alteraciones. Se pueden dividir en tres grandes grupos: membranopatías, enzimopatías y hemoglobinopatías (Tabla 1) (2).

Independientemente de la causa de la anemia hemolítica congénita, en este grupo de entidades no se recomienda la administración de hierro dado que los depósitos de éste

oligoelemento se encuentran incrementados, e inclusive existe el riesgo de condicionar el desarrollo de hemocromatosis. El uso de paquete globular se debe indicar según la fisiopatología de cada entidad. Anemias Hemolíticas Congénitas Membranopatías. • Esferocitosis hereditaria. • Eliptocitosis congénita. • Estomatocitosis congénita. • Acantocitosis congénita (Abetalipoproteinemias) Enzimopatías. • Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. • Déficit de piruvato kinasa • Otras enzimopatías. Hemoglobinopatías. • Hemoglobinopatías estructurales (Hemoglobinas anormales) • Talasemias 1. Membranopatías Las membranopatías obedecen a defectos en alguno de los componentes estructurales de la membrana. Las de mayor interés clínico son: esferocitosis hereditaria (EH), eliptocitosis congénita (EC), estomatocitosis y acantocitosis.  Esferocitosis Hereditaria Se conoce también con el nombre de Minkowsky Chauffard. Es la anemia hemolítica más frecuente en la raza blanca. En el 80% de los casos, se transmite con carácter autosómico dominante. Se caracteriza por su escasa expresividad clínica, la cual consiste en anemia moderada con esferocitosis y respuesta completa a la esplenectomía. Fisiopatología La causa es la deficiencia o anormalidad de una o más proteínas de la membrana del eritrocito, por lo que aparece: liberación de lípidos, menor área de superficie del eritrocito y formación de esferocitos poco elásticos. La mayoría de pacientes presenta una deficiencia combinada de espectrina y anquirina. En la deficiencia de espectrina se pierde lípidos, pues la bicapa lipídica no tiene el sostén del esqueleto. La disminución en la proporción superficie/volumen y el aumento en la viscosidad interna, vuelven a los esferocitos menos deformables al pasar por los senos esplénicos, por lo tanto son destruidos. Tanto la pérdida de la membrana como la deshidratación del eritrocito,

producen un incremento en la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), la cual usualmente es mayor a 35 mg/dL. Manifestaciones clínicas La sintomatología aparece durante las primeras décadas de la vida y rara vez en la edad adulta. Las formas clínicas se clasifican según la intensidad de la anemia, siendo la más frecuente, la forma moderada la cual se observa entre el 60 a 65% de casos. Esta forma moderada se caracteriza por anemia discreta, ligera esplenomegalia e ictericia intermitente. Diagnóstico El diagnóstico de EH no siempre es fácil y se basa sobre todo en la morfología eritrocitaria, estudio de fragilidad osmótica y estudio familiar. En el hemograma se destaca la presencia de microesferocitos cuyo porcentaje puede variar desde 3% a 30%. Las constantes corpusculares muestran una disminución del volumen corpuscular medio (VCM) y un incremento significativo de la CHCM mayor de 35 mg/ dL.

Figura 1. Lámina periférica de un paciente con esferocitosis hereditaria. Obsérvese la presencia de abundantes esferocitos

Prueba de Fragilidad Osmótica: Consiste en someter los glóbulos rojos de los pacientes a medios hipotónicos. Se practica a la hora y a las 24 horas luego de haber sido extraída la muestra. En condiciones normales los eritrocitos sin incubar (prueba inmediata) inician la hemólisis a la concentración de 5,0 gr/dL de suero fisiológico y es total a 3,5 gr/ dL, mientras que los eritrocitos incubados (prueba de 24 horas), presentan valores de 6,0 gr/ dL y 4,0 g/ dL, respectivamente. La prueba incubada es la más sensible y es positiva en el 100% de esferocitosis hereditaria (2,6). Tratamiento El tratamiento de elección es la esplenectomía pues el objetivo es eliminar el lugar donde se destruyen los eritrocitos. Una condición importante es tener en cuenta la edad, ya que en niños, no es aconsejable practicarla salvo que haya un requerimiento transfusional alto o si hay signos de retraso en el crecimiento óseo y corporal. En cualquier caso se debe practicar después de los 5 ó 6 años. Se deben vacunar a los pacientes esplenectomizados contra el neumococo, H. influenza tipo b y meningococo. Además se recomienda la administración de folato a dosis de 1 mg/ día para evitar las crisis megaloblásticas.  Eliptocitosis Congénita Es una membranopatía que tiene como patrón característico la presencia de glóbulos rojos ovalado o elipticos, hallazgo que hasta la fecha es el principal criterio diagnóstico. Se transmite por herencia autosómica dominante y su frecuencia es de 1 x 5 000 RNV. La enfermedad tiene un notable polimorfismo clínico y molecular. Las mutaciones causantes del cuadro se pueden hallar en tres genes diferentes: espectrina, espectrina y proteína 4,1. Manifestaciones Clínicas La eliptocitosis congénita se puede clasificar en cuatro grupos: - Eliptocitosis congénita común. - Piropoiquilocitosis congénita. - Eliptocitosis congénita esferocítica. - Eliptocitosis congénita estomatocítica. A continuación se describe las características más saltantes de la Eliptocitosis congénita común. Se trata de la variante más frecuente y sus manifestaciones pueden presentar diferente grado de intensidad. Así pues, hay personas afectadas que no presentan síntomas hasta aquellas que expresan un cuadro hemolítico intenso. Este último, se caracteriza por una marcada anemia con esplenomegalia y laboratorialmente, en el frotis de sangre periférica se observan eliptocitos, ovalocitos y dacriocitos. Diagnóstico En el hemograma se encuentra la presencia de eliptocitos (eritrocitos con relación diámetro longitudinal/ transversal > 1) en porcentajes mayores al 12%. El diagnóstico definitivo se hace con el análisis del ADN para identificar el tipo de mutación.

Tratamiento La esplenectomía sigue siendo el único tratamiento eficaz aun cuando la respuesta no es tan completa como en la esferocitosis hereditaria.  Estomatocitosis Congénita Corresponde a un grupo heterogéneo de trastornos de la membrana del glóbulo rojo, cuya característica es un defecto de la permeabilidad a los iones monovalentes (sodio y potasio). En la actualidad se reconocen cinco síndromes estomatocíticos congénitos con transmisión hereditaria autosómica dominante: síndrome Rh0, hidrocitosis congénita, xerocitosis congénita, pseudo hiperpotasemia hereditaria y ovaloestomatocitosis asiática. Todos ellos presentan un cuadro clínico de anemia hemolítica crónica de intensidad variable (1,2). 2. Enzimopatías. Se han descrito numerosas enzimopatías que comprometen diferentes vías del metabolismo eritrocitario, para su estudio, estas entidades se pueden agrupar en 3 grupos: • Enzimopatías de la glucolisis anaerobia. • Enzimopatías del metabolismo oxido reductor. • Enzimopatías del metabolismo nucleotídico.  Deficiencia de Glucosa 6 Fosfato Deshidrogenasa Fue la primera en describirse como causas de hemólisis enzimática. Esta enzima cataliza la primera reacción de la vía de las pentosas fosfato y su función principal es proteger el eritrocito de agentes oxidantes. Es un trastorno ligado a herencia sexual (cromosoma X) y constituyéndose en la alteración mejor conocida. Tiene mayor predilección por personas de raza negra, blancos de la zona del Mediterráneo y asiáticos. La deficiencia de G-6-P-D en personas de raza blanca es grave, pues la actividad enzimática en ellos es apenas detectable. La variedad G-6-P-D “A” (-) muestra sólo una actividad enzimática de 5-15%, por lo que ocasiona un cuadro hemolítico severo. Desencadenantes de Hemólisis • Fármacos Oxidantes como son sulfas, nitrofuranos, furazolidona, fenazopiridina, primaquina, fenilhidrazina. • Procesos febriles: neumonías, fiebre tifoidea, septicemia, etc. Cuadro Clínico Consiste en la presencia de un síndrome hemolítico crónico de intensidad variable. Un cuadro clínico característico y frecuente es el favismo (por consumo de habas), el cuál es un episodio de hemólisis aguda, siendo la población más susceptible los niños menores de 5 años. El agente desencadenante es la divicina, el cual es un derivado de las habas, que posee

un fuerte efecto oxidante. El cuadro hemolítico agudo consiste en una anemia hemolítica intensa, de aparición brusca, acompañado de coluria, cefalea, fiebre e ictericia. Diagnóstico Consiste en medir la actividad enzimática y establecer el tipo de mutación. Tratamiento Luego de establecer el diagnóstico se debe evitar el contacto con sustancias capaces de desencadenar hemólisis. La esplenectomía solo se indicara en cuadros hemolíticos que comprometan la vida de la persona. En los cuados de hemólisis crónica se recomienda la administración de ácido fólico 1 mg/ día.  Deficiencia de Piruvato Kinasa (PK). Es la enzimopatía de la glucólisis anaeróbica más frecuente. La piruvato kinasa es la última enzima de la glucólisis y cataliza la transformación de fosfo-enol-piruvato a piruvato, proceso en que se produce una molécula de ATP. La PK humana es codificada por dos genes diferentes (PK-RL y PK-M). La deficiencia congénita de la PK eritrocitaria se transmite con carácter autonómico recesivo y hasta la fecha se han descrito algo más de 400 casos en todo el mundo (1,2). Manifestaciones Clínicas La deficiencia de PK cursa con anemia hemolítica de intensidad variable. El cuadro hemolítico se puede presentar desde el periodo neonatal o en la primera década de la vida y sus características son parecidas a las del cuadro clínico de la esferocitosis hereditaria, excepto por la presencia de esferocitos circulantes y fragilidad osmótica normal. Diagnóstico La deficiencia de PK requiere siempre de la medida de la actividad enzimática en el hemolisado. Se debe tomar la precaución de eliminar por completo los leucocitos ya que estas células poseen una actividad PK normal y podrían enmascarar la carencia de la PK en los eritrocitos. Tratamiento El tratamiento más efectivo sigue siendo la esplenectomía, aunque su éxito es inferior al observado en la esferocitosis hereditaria. Se recomienda el uso de ácido fólico para evitar el agotamiento de las reservas y aparición de una crisis megaloblástica. 3. Hemoglobinopatías Las alteraciones congénitas de la hemoglobina se clasifican en dos grandes grupos: defectos estructurales de la hemoglobina (hemoglobinopatía S) y disminución de la síntesis de hemoglobina (talasemias).

 Anemia Drepanocítica (Hemoglobinopatía S) Incidencia y Distribución Geográfica La mayor incidencia corresponde a la región de África Tropical, donde hasta un 45% de la población es portadora de la mutación. Otra área importante es la zona adyacente al Mediterráneo. En América, se presenta con frecuencia en los países con población negra significativa: Estados Unidos, Brasil y países del Caribe. En el Perú, se han descrito como lugares de alta incidencia las costas de Ica y Lima, debido a que la presencia de población negra es significativa. Etiopatogenia Se debe a la sustitución del ácido glutámico en posición 6 de la cadena beta por valina, con lo cual hay sustitución de adenina por timina en el código ADN. Las moléculas de desoxihemoglobina S se agregan ordenadamente, formando microtúbulos en forma helicoidal; debido a esto surge la forma de hoz del eritrocito. Clínica Existen dos formas clínicas de HbS: homocigota (HbSS) y heterocigota (HbAS). La más frecuente es la HbAS, llamada rasgo drepanocítico. Anemia falciforme (HbSS) En esta entidad la intensidad de la hemólisis varía de un paciente a otro y su inicio, debido al efecto protector de la hemoglobina fetal (HbF) es siempre después de los 4 a 6 meses de vida. En el desarrollo clínico se pueden considera tres fases: estacionaria, de expresividad aguda y de expresividad crónica. - Fase Estacionaria: Corresponde a los primeros años de vida (1-4 años). Tiene manifestaciones clínicas de un cuadro hemolítico moderado o intenso: anemia, ictericia y retraso del crecimiento óseo y gonadal. Es característica la presencia de crisis vaso oclusivas que conducen a la pérdida de la función esplénica o auto esplenectomia. - Fase de Expresividad Aguda: A partir de los 4 años con agravamiento de la anemia (hemoglobina menor de 8 gr/ L). Las crisis vaso oclusivas afectan al pulmón, riñón y tejido óseo; caracterizándose por dolor intenso en los territorios afectados. - Crisis de Dolor Agudo: El dolor óseo limitado o generalizado es lo más característico y obedece a oclusiones de la micro vasculatura. Las infecciones son la complicación más frecuente de este cuadro siendo las responsables de la mayoría de muertes. Su incidencia va disminuyendo con la edad. Las infecciones más frecuentes son debidas a neumococo y H. influenza tipo b. El cuadro llamado síndrome toráxico, consiste en la presencia de fiebre, taquipnea y dolor toráxico intenso, es la causa más frecuente de hospitalización, pudiendo ser causa de muerte. Otros territorios comprometidos pueden ser la retina, el sistema nervioso central y los cuerpos cavernosos del pene.

- Fase de Expresividad Crónica: Se presenta en la adolescencia y en la edad adulta, afectando el crecimiento y el desarrollo corporal así como el sistema nervioso central, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal y renal. Otra complicación relativamente frecuente en esta fase es la presencia de úlceras maleolares de evolución tórpida.

Rasgo Falciforme (HbAS) Este rasgo corresponde a los portadores heterocigotos del gen falciforme y se caracteriza por la ausencia de signos clínicos. La hemoglobinopatía se pone de manifiesto mediante pruebas de laboratorio (electroforesis de hemoglobina). La enfermedad se manifiesta en situaciones de estrés con disminución de la presión parcial de oxígeno: altitud, submarinismo, anestesia o luego de realizar un esfuerzo físico intenso. El cuadro clínico en estas personas se refiere a las crisis vaso oclusivas que comprometen sobretodo el bazo y el riñón. Diagnóstico. Hemograma: El hemograma muestra una anemia normocítica o ligeramente macrocítica con hemoglobina entre 7 y 9 gr/ dL, acompañada de reticulocitosis. El frotis evidencia la presencia de drepanocitos y dianocitos. Electroforesis de Hemoglobinas a pH alcalino: Es el procedimiento diagnóstico más usado. Los individuos homocigotos HbSS muestran una fracción de hemoglobina que migra por detrás de la hemoglobina fetal (HbS) y ausencia total de hemoglobina A. Los sujetos heterocigotos HbAS, presentan dos fracciones hemoglobinicas de intensidad similar que corresponden a la hemoglobina A y S. En ambas situaciones, la hemoglobina A2 es normal. Pueden existir doble heterocigotos, como por ejemplo rasgo falciforme asociado a rasgo talasémico (HbAS + Talasemia).

Tratamiento Tratamiento preventivo: Evitar todas aquellas situaciones que desencadenen las crisis vaso oclusivas: infecciones, acidosis, hipoxemia y exposición al frío. Tratamiento curativo: - Folato: 1 - 5 mg/ día en forma permanente. - Transfusiones sanguíneas: solo cuando sea necesario, pues al aumentar la viscosidad sanguínea se incrementa el riesgo de hemólisis. Los pacientes con anemia falciforme presentan una gran adaptación a la anemia, llegando inclusive a tolerar límites tan bajos como 5 gr/ dL. En caso de ser necesaria la transfusión, no se debe exceder como objetivo 10 gr/ dL (2,10). - Hidratación adecuada: cuyo objetivo es evitar la hiperviscosidad sanguínea, para lo cual se recomienda cantidades que varíen entre 2 y 4 L/ m2 por día. - Analgésicos: de acuerdo a la intensidad del dolor. - Agentes antidrepanociticos: Hidroxiurea, cuyo objetivo es incrementar la concentración de hemoglobina fetal (HbF), disminuyendo por lo tanto la frecuencia de las crisis vaso oclusivas. Se recomiendan dosis de 15 -20 mg/ Kg/ día. - Trasplante de Médula Ósea: Este procedimiento se debe reservar para los casos de mal pronóstico o incompatibles con una calidad de vida mínimamente aceptables. Se debe realizar en pacientes menores de 16 años con donante compatible. Los datos internacionales describen un éxito de hasta el 80%.

Bibliografía: 1. B.González Mesones S.González de Villambrosia, J. Núñez A. Insunza. Anemias hemolíticas congénitas Congenital hemolytic anemias [En línea]. Elsevier España 2012. [Fecha de ingreso 21 de Junio de 2018]. URL disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304541212704730 2. Dr. Oscar Ruiz Franco. SÍNDROMES ANÉMICOS (Segunda Parte) Anemias hemolíticas congénitas. [En línea]. Perú, Facultad de Medicina Universidad Nacional Mayor de San Marcos 2015. [Fecha de ingreso 21 de Junio de 2018]. URL disponible en: http://www.fihu-diagnostico.org.pe/revista/numeros/2005/jul-set05/133139.html#up