Aminoacidos

Metabolismo de Lípidos Metabolismo de Aminoácidos Integración del Metabolismo Bioquímica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Tema 11

Bioquímica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Resumen del Tema • Transporte de lípidos y metabolismo de lipoproteínas • Movilización de lípidos de reserva • Degradación de ácidos grasos y su regulación • Cuerpos cetónicos • Síntesis de ácidos grasos y su regulación

• Metabolismo de aminoácidos – Síntesis y degradación de aminoácidos – Eliminación del amonio • Integración del metabolismo – Ejemplos de adaptaciones metabólicas 2

Rutas Principales del Metabolismo de Lípidos El acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono Triglicéridos Fosfolípidos

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Colesterol

VIA DEL CITRATO

Mathews mod

3

Lipoproteínas Los lípidos no son solubles en agua, se transportan en complejos (lipoproteínas) formados por proteínas (apoproteínas) y lípidos (fosfolípidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y ésteres de colesterol en interior) QUILOMICRÓN

VLDL

Apoproteínas

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Fosfolípidos

Fosfolípidos Colesterol

Triacilgliceroles

transporte lípidos exógenos (TG/C, intestino  tejidos periféricos)

Apoproteína B-100

Triacilgliceroles

Colesterol

Lehninger

Ésteres de colesterol

transporte lípidos endógenos (TG/C, hígado  tejidos periféricos) 4

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Transporte de Lípidos y Metabolismo de Lipoproteínas

Apo CII

Ester de colesterol

Mathews

5

Movilización de Lípidos de Reserva En respuesta a señales hormonales (epinefrina y glucagón), los triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en ácidos grasos libres que se liberan a la sangre (albúmina actúa como transportador)

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PKA (C2R2)

PKA (2C)

Stryer

(inactiva) (activa)

6

Triacilglicerol Lipasa También se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito Ácido graso

Ácido graso

Lipasa LSH

Lipasa LSH Diacillicerol Diacilglicerol

Triacilglicerol

Glicerol

Monoacilglicerol

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Glicerol es un precursor gluconeogénico, pasa a la sangre y es captado por el hígado

Glicerol

Glicerol quinasa

Glicerol 3-fosfato

Glicerol fosfato deshidrogenasa Dihidroxiacetona fosfato

Glucosa

Gliceraldehido 3-fosfato

Gluconeogénesis 7

Degradación de los Acidos Grasos Los ácidos grasos se activan en el citosol de la célula, transformándose en acil-CoA (consumo ATP)

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Pasan al interior de la mitocondria donde se lleva cabo su degradación oxidativa. El transporte a través de membrana se efectúa mediante la carnitina En la mitocondria los acil-CoA se oxidan mediante la ruta que se conoce como
-oxidación (carbono
CH2  C=O) Mathews

8

Etapas en la Oxidación de Acidos Grasos Etapa 1
-oxidación produce unidades activadas de dos carbonos, acetil-CoA

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Etapa 2 Cada molécula de acetil-CoA se oxida en el ciclo del ácido cítrico produciéndose NADH, FADH2, y algunas moléculas de GTP (o ATP) Etapa 3 Los coenzimas reducidos se reoxidan en la cadena respiratoria produciendo gran cantidad de ATP

Lehninger

9

Activación del Acido Graso Los ácidos grasos se unen al CoA antes de oxidarse El acil-CoA no puede atravesar la membrana interna mitocondrial

Ácido graso

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Acil-adenilato

Acil-CoA Lehninger

10

Lanzadera de la Carnitina

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La carnitina y un transportador facilitan la entrada del acilo en la mitocondria

Lehninger

malonil-CoA

11

-oxidación 1 acil-CoA deshidrogenasa

(C16) acil-CoA palmitoil-CoA

(pase anterior)

2 3

enoil-CoA hidratasa

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-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa

acil-CoA acetiltransferasa (tiolasa)

(C14) acil-CoA miristoil-CoA

trans-
2enoil-CoA

4 5

L--hidroxiacil-CoA

-cetoacil-CoA

6 7

Lehninger

Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O acetil-CoA

8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+ 12

Balance de ATP Cada pase por la
oxidación 1 FADH2 = 1.5 ATP 1 NADH = 2.5 ATP 4 ATP

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Cada acetil-CoA 3 NADH = 7.5 ATP 1 FADH2 = 1.5 ATP 1 GTP = 1 ATP 10 ATP

Lehninger

Propionil-CoA

+ Acetil-CoA

Acidos grasos de número impar

Oxidación completa de palmitoil-CoA (C16) 7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP - 2 (ATP, PPi) en activación = 106 ATP 13

Regulación de la Oxidación de Acidos Grasos 1. Disponibilidad de sustratos Concentración de ácidos grasos en sangre, regulada por la velocidad de hidrólisis de TG en el tejido adiposo (LSH)

2. Regulación alostérica El malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa , regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria

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3. Un balance energético positivo también inhibe la
-oxidación: -
-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH elevada - Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada

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Cetogénesis En mamíferos el acetil-CoA no puede contribuir a la formación de hidratos de carbono En condiciones de ayuno el hígado forma cuerpos cetónicos (matriz mitocondrial) a partir del acetil-CoA formado en oxidación de ácidos grasos

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Permite la liberación de CoA-SH para que continúe la
-oxidación Los cuerpos cetónicos se transportan por la sangre a otros tejidos que los oxidarán para producir energía (CAC)

Lehninger

Un exceso de cuerpos cetónicos en sangre causa acidosis (diabetes) 15

Síntesis de los Acidos Grasos
Oxidación

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Transcurre en la mitocondria

Biosíntesis Transcurre en el citoplasma

CoA es el portador del grupo acilo

ACP es el portador del grupo acilo

FAD es el aceptor de electrones

NADPH es el dador de electrones

Grupo L-
-hidroxiacilo

Grupo D-
-hidroxiacilo

NAD+ es el aceptor de electrones

NADPH es el dador de electrones

El producto C2 es el Acetil-CoA

El dador de C2 es el Malonil-CoA

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Via del Citrato

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Proporciona acetil-CoA y NADPH

Ruta pentosas proporciona NADPH Lehninger

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Acetil-CoA carboxilasa

acetil-CoA

brazo de biotina

biotina carboxilasa

malonil-CoA

transcarboxilasasa

brazo de Lys

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proteína portadora de biotina

transportador temporal de CO2

Lehninger

La reacción de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la síntesis de ácidos grasos 18

Regulación de la Acetil-CoA carboxilasa Regulación alostérica

La enzima defosforilada polimeriza en presencia de citrato pasando a la forma activa

insulina glucagón, adrenalina

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Modificación covalente inducida por hormonas

Filamentos de acetil-CoA carboxilasa Lehninger

Lehninger

Polímero

Monómero Stryer

19

Estrategia del Proceso de Síntesis MT AT

Acido graso sintasa KS

HD

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Cisteína de KS

KR

Lehninger

Fosfopanteteína de proteína portadora de acilo ACP

ER

20

Síntesis de Palmitato

1

2 3

4 5 6 7

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El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) se necesitan 7 ciclos de extensión 8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi Lehninger

21

Organización de la Acido Graso Sintasa
-cetoacil-ACP sintasa Acetil-CoA-ACP transacetilasa

Enoil-ACP reductasa

Malonil-CoA-ACP transacetilasa
-cetoacil-ACP reductasa
-hidroxiacil-ACP reductasa

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Proteína portadora de acilo

La ácido graso sintasa es un complejo multienzimático (bacterias, plantas) o multifuncional (vertebrados)

Lehninger

22

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Regulación Integrada del Metabolismo de Lípidos

Albúmina sérica humana acomplejada a 7 moléculas de ácido palmítico Voet

23

Metabolismo de Aminoácidos Proteína intracelular

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Los aminoácidos procedentes de la dieta o del recambio intracelular que no se emplean para síntesis de proteínas deben ser degradados El hígado es el órgano principal de degradación en mamíferos, y también se produce en tejidos extrahepáticos como el tejido muscular

Proteína de la dieta 1

Aminoácidos NH4+

Esqueletos carbonados

3

Biosíntesis Carbamil fosfato

Ciclo de la urea

2

Urea

Lehninger (mod García Ferris)


-cetoácidos

Ciclo del ácido cítrico

CO2 H2O ATP

Oxalacetato

Glucosa (gluconeogénesis)

24

Catabolismo del Grupo Amino Aminoácidos de las proteínas de la dieta

Aminoácidos ceden
amino a
-cetoglutarato para dar glutamato (transaminación)

Lehninger (mod)

Hígado

Proteína intracelular
-cetoácidos Transaminasa Aminoácidos

Glu se desamina oxidativamente dando amonio libre (NH4+) que puede excretarse en diferentes formas no tóxicas


-cetoglutarato Alanina, del músculo
-cetoglutarato Glutamato Glutamato deshidrogenasa NAD+

Piruvato

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NADH

El amonio producido en tejidos extrahepáticos se transporta al hígado mediante glutamina y alanina

Glutaminasa

Glutamina

NH4+, urea o ácido úrico

Glutamina, del músculo y otros tejidos

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Desaminación Oxidativa del Glutamato El grupo
-amino del glutamato se convierte en ión amonio mediante glutamato deshidrogenasa (reacción reversible) En dirección catabólica (desaminación oxidativa) emplea NAD+, y NADPH cuando actúa en el anabolismo (aminación reductiva) Lehninger

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mitocondria

Activada por carga energética baja (alostérica)

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Ciclo de la Urea Ruta cíclica transcurre en matriz mitocondrial y citosol (Krebs y Henseleit, 1932)

Arginasa Arginosuccinasa

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Los átomos de nitrógeno provienen de NH4+ libre (desaminación de glutamato en la matriz mitocondrial), y Arginosuccinato de aspartato (se habrá sintetasa transferido desde un aminoácido al oxalacetato por transaminación desde glutamato) HCO3- + NH4+ + 3ATP + aspartato  urea + 2ADP + 4Pi + AMP + fumarato

Ornitina transcarbamilasa

Carbamoil-P-sintetasa

Stryer

27

Destino de los Esqueletos Carbonados de Aminoácidos Las 20 rutas de degradación de los esqueletos carbonados de los aminoácidos convergen en sólo 7 intermediarios metabólicos - aminoácidos cetogénicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA - aminoácidos glucogénicos: piruvato,
-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxalacetato Sólo Leu y Lys son puramente cetogénicos

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Cuerpos cetónicos Acidos grasos

Stryer

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Incorporación del Amonio a Compuestos Orgánicos Glutamina sintetasa

glutamato + NH4+ + ATP



glutamina + ADP + Pi

Glutamato sintasa


-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+  2 glutamato + NADP+ Glutamato deshidrogenasa


-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+  glutamato + NADP+

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Carbamilfosfato sintetasa

HCO3- + NH4+ + 2ATP  carbamil fosfato + 2ADP + Pi HCO3- + glutamina + 2ATP  carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + Pi Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales moléculas orgánicas que actúan como dadoras de nitrógeno en reacciones de biosíntesis de moléculas orgánicas nitrogenadas (aminoácidos, nucleótidos, azúcares aminados) 29

Biosíntesis de Aminoácidos

Lehninger

Precursores provienen de - Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato) - Ciclo del ácido cítrico (oxalacetato,
-cetoglutarato) - Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato) Nitrógeno entra a través de glutamato o glutamina

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Stryer

Bacterias y plantas pueden sintetizar los 20 aminoácidos Mamíferos sólo los no esenciales (rutas sencillas) Los esenciales (rutas más complejas) deben ser incorporados a partir de la dieta 30

División Integración del Trabajo del Metabolismo Metabólico

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Metabolitos encrucijada

Stryer

31

División Integración del Trabajo del Metabolismo Metabólico

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Lehninger

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Interrelaciones entre Organos

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Adaptaciones Metabólicas, Alimentación

Lehninger

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Bioquímica gE Tema 11 (UVEG - 2007)

Adaptaciones Metabólicas, Ayuno

Lehninger

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Concentración en plasma (mM)

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Concentración en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno

Días de ayuno

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