Alkohole_tkl 08-09 Druk

ZATRUCIA ALKOHOLAMI

Dr n. med. Barbara Groszek Klinika Toksykologii i Chorób Środowiskowych UJ CM Kraków

Alkohole etanol – 441 przypadków (34,6% zatruć w 2008 r.)  izopropanol – 1 przypadek (0,07%)  metanol – 0  glikol etylenowy – 6 przypadków (0,47% zatruć w 2008 r.) 

Etanol  



Synonimy: etanol, Spiritus vini, Ethyl alcohol etanol uzyskuje się drogą fermentacji surowców zawierających cukry: z owoców, zbóż, ziemniaków proces ten można przedstawić równaniem: C6H12O6 →2 C2H5OH +2 CO2



otrzymuje się go także syntetycznie z etylenu i acetylenu

Etanol ostre zatrucie alkoholem etylowym oraz powikłania narządowe jego przewlekłego nadużywania należą do najczęstszych przyczyn hospitalizacji w wielu krajach  dotyczą coraz młodszych grup wiekowych  przedstawicieli obu płci  wszystkich grup społecznych 

Etanol   



dwuwęglowy alkohol – etanol, powszechnie dostępny, działa depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy stosowanie jest legalne i akceptowane, związane z nim uzależnienie stanowi problem społeczny działa toksycznie na  OUN  układ sercowo-naczyniowy  układ pokarmowy  wpływa negatywnie na rozwój prenatalny W wyniku przewlekłego spożywania alkoholu rozwija się tolerancja, a objawy uzależnienia fizycznego rozwijają się po jego odstawieniu

Etanol    



głównym źródłem etanolu są różnego rodzaju napoje alkoholowe etanol jest składnikiem wielu różnych preparatów o innym przeznaczeniu wiele leków zawiera etanol – środki przeciwkaszlowe, wzmacniające, nalewki ziołowe etanol jest obecny w wielu kosmetykach - płyny do higieny jamy ustnej, płyny po goleniu, niektóre lakiery do włosów, wody kolońskie, perfumy wypicie tych preparatów może doprowadzić do zatrucia

Etanol - toksykokinetyka 



 

po podaniu doustnym etanol jest szybko wchłaniany z żołądka i jelita cienkiego do krwi następnie ulega dystrybucji w obrębie wody ogólnoustrojowej (Vd wynosi od 0,5 do 0,7 l/kg) spożycie posiłku powoduje zwolnienie wchłaniania etanolu metabolizm etanolu rozpoczyna się już w żołądku przy udziale dehydrogenazy alkoholowej (ADH)

Etanol - toksykokinetyka 



zasadniczy metabolizm etanolu zachodzi drogą kolejnych oksydacji w wątrobie, najpierw przez ADH do aldehydu octowego, a następnie przez dehydrogenazę aldehydową (ALDH) ALDH do kwasu octowego każdy etap metabolizmu wymaga obecności NAD+ (formy utlenionej dinukleotydu nikotynamidoadeninowego), który jest redukowany do NADH, co zmienia potencjał oksydoredukcyjny w komórce

Etanol - toksykokinetyka 



zaburzenie proporcji NADH:NAD+ zaburza szereg procesów zachodzących w komórce zahamowaniu ulegają enzymy wymagające NAD +  dochodzi

do akumulacji mleczanów  obniżenia aktywności reakcji cyklu kwasów trójkarboksylowych i nagromadzenia acetylokoenzymu A (acetylo-CoA), produkowanego w dużej ilości z pochodzącego z etanolu kwasu octowego

Etanol - toksykokinetyka 

  



zwiększenie ilości NADH i acetylo-CoA jest bodźcem do syntezy kwasów tłuszczowych, odkładania i akumulacji triacyloglicerydów gromadzą się ciała ketonowe, nasilając kwasicę metaboliczną dostępność NAD ogranicza szybkość metabolizmu etanolu w wątrobie do około 170 mmol/godzinę metabolizm wątrobowy etanolu ulega funkcjonalnemu wysyceniu, jest więc procesem zero-rzędowym (stała wartość w jednostce czasu). dehydrogenazy mają różną aktywność, zależnie od genotypu, rasy i wielu innych czynników

Etanol - toksykokinetyka 

 



 

w metabolizmie etanolu uczestniczy również mikrosomalny system utleniania etanolu (MEOS – mikrosomal ethanol oxidazing system), wątrobowy kompleks cytochromu P450 – CYP2E1 odgrywa on istotną rolę w metabolizmie przy wyższych stężeniach etanolu we krwi lub w alkoholizmie etanol jest metabolizowany do aldehydu octowego, a później do kwasu octowego, podobnie jak w zasadniczej drodze metabolizmu z udziałem dehydrogenaz metabolizm etanolu drogą CYP2E1 prowadzi do zwiększenia ilości NADP+ (formy utlenionej fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego) ogranicza dostępność NADPH dla reakcji redukcji glutationu prowadzi do nasilenia stresu oksydacyjnego

Etanol - toksykokinetyka 



CYP2E1 ulega indukcji w sytuacji przewlekłego używania alkoholu, co prowadzi do zwiększenia klirensu substratów dla tego enzymu i aktywacji niektórych trucizn  przy równoczesnym zażyciu paracetamolu wzrasta ilości produkowanego toksycznego metabolitu - Nacetylo-p-benzochinoiminy – odpowiedzialnego za działanie hepatotoksyczne w przypadku spożycia dużej ilości alkoholu klirens niektórych leków ulega zmniejszeniu, ponieważ etanol współzawodniczy z nimi w tym samym układzie enzymatycznym w reakcji utleniania (np. fenytoina, warfaryna)

Etanol - toksykokinetyka 





etanol może być również metabolizowany do aldehydu octowego przez katalazę, jednak wątrobowe zasoby H2O2 są zwykle za małe aby miały znaczący udział w metabolizmie etanolu małe ilości alkoholu są wydalane z moczem, potem i drogą oddechową do kwasu octowego jest metabolizowane 90-98% spożytego etanolu

Etanol - patofizjologia   



działa depresyjnie na OUN może wywoływać różny efekt w indywidualnych przypadkach we wczesnej fazie zatrucia ujawnia się selektywny wpływ etanolu na korę mózgową i depresja ośrodków kontrolujących zachowanie występują zaburzenia koncentracji i zachowania, wydłużenie czasu reakcji, euforia, podniecenie, utrata zahamowania psychicznego

Etanol - patofizjologia 

przy wzroście stężenia etanolu uogólniona depresja OUN  ataksja,



zamazana mowa, sedacja

dalsze objawy to  pogłębiająca

się śpiączka  utrata odruchów obronnych  dysfunkcja autonomiczna  hipotermia  zgon

Etanol - patofizjologia  

mechanizm działania toksycznego etanolu w ostrym zatruciu nie jest do końca jasny działanie wieloczynnikowe  etanol

reaguje z hydrofobowymi miejscami niektórych receptorów powodując niewielką deformację ich trójwymiarowej struktury i moduluje ich aktywność  modulacja receptorów zaburza funkcję kanałów jonowych 

zaburza równowagę pomiędzy pobudzającymi i hamującymi bodźcami w mózgu

Etanol - patofizjologia 





mediatorami neurotransmisji hamującej w mózgu są bramkowane ligandem receptory kwasu gammaaminomasłowego typu A (GABAA)  funkcja ulega wzmożeniu - wzrasta napływ jonów chloru wśród pobudzających receptorów glutaminianowych wyróżnia się grupę receptorów N-metylo-Dasparaginianowych (NMDA)  hamuje receptory NMDA poprzez zahamowanie napływu jonów wapnia działa także niespecyficznie, rozpuszcza się w błonie lipidowej komórek zaburzając integralność błon komórkowych

Etanol – zaburzenia metaboliczne 

przewlekłe nadużywanie i ostre zatrucie predysponuje do urazów, hipotermii, zaburzeń metabolicznych  hipoglikemia

glukoneogenezy  zaburzenia elektrolitowe  alkoholowa kwasica ketonowa

Etanol 

zakres toksyczności  spożycie

1 ml 95% etanolu na kg masy ciała powoduje, że po dwóch godzinach stężenie etanolu we krwi wynosi 1 g/L - 1 ‰



objawy zatrucia etanolem pojawiają się przy stężeniach od 1,5 do 3,0 g/L etanolu we krwi

Etanol  



objawy ostrego zatrucia etanolem - zaburzenia ze strony OUN przy niskich stężeniach  wydłuża się czas reakcji, występują zaburzenia koordynacji ruchowej, impulsywność, zaburzenie osądu przy wyższych stężeniach etanolu w obrazie klinicznym dominuje  depresja OUN, pogłębiająca się śpiączka, utrata odruchów obronnych, obniżenie napięcia mięśni, depresja ośrodka oddechowego, depresja układu krążenia, hipotermia

Etanol 

objawy kliniczne przewlekłego nadużywania:  uszkodzenie

wątroby - stłuszczenie, zapalenie wątroby, marskość (cirrhosis) ,  ostre zapalenie trzustki  zapalenie żołądka, przełyku, krwawienia z przewodu pokarmowego  układ krążenia - kardiomiopatie, zaburzenia rytmu (hipokaliemia, hipomagnezemia),udar naczyniowo - mózgowy  układ nerwowy - zmiany degeneracyjne  zespół odstawienny

Etanol 

OUN - zatrucie przewlekłe     



encefalopatie Wernickego psychoza Korsakoffa uzależnienie objawy abstynencji objawy uszkodzenia móżdżku

objawy abstynencji mogą obejmować:   

delirium tremens drżenia ataki drgawek

Etanol 

inne  rozszerzenie

naczyń obwodowych i depresja ośrodkowego układu nerwowego mogą prowadzić do obniżenia temperatury ciała (hipotermii)  u nałogowych alkoholików zanotowano ostre i przewlekłe choroby mięśni szkieletowych (często rabdomiolizę z następową niewydolnością nerek).  zaburzenia immunologiczne  znane są przypadki wystąpienia anafilaksji i innych reakcji alergicznych po spożyciu etanolu

Etanol  



etanol i ciąża - Płodowy Zespół Alkoholowy występuje u noworodków tych matek, które piły w czasie ciąży duże ilości alkoholu (80 ml dziennie) charakterystyczne dla tego zespołu są:  zniekształcenia

twarzy i inne wady wrodzone  prenatalne opóźnienie wzrostu  zaburzenia w rozwoju układu nerwowego

Etanol 



rozpoznanie  dane z wywiadu,  charakterystyczny zapach,  objawy kliniczne,  oznaczenie stężenia etanolu: krew-surowica, mocz, powietrze wykonanie badań  elektrolity, glukoza, równowaga kwasowo-zasadowa  pomiar osmolarności osocza lub surowicy krwi  układ krzepnięcia i fibrynolizy  EKG

Etanol 

Leczenie  zabezpieczenie

i podtrzymanie funkcji układów oddechowego i krążenia  leczenie objawowe  ułożenie pacjenta w pozycji bezpiecznej  wskazane jest podanie: • glukozy • tiaminy - 100 mg

Etanol 

Leczenie  benzodiazepiny

zapobiegają wystąpieniu drgawek  hemodializa eliminuje etanol z organizmu 3-4 razy szybciej niż metabolizm wątroby • wskazana u pacjentów z wysokim stężeniem etanolu z towarzyszącą niewydolnością wątroby i nerek

Izopropanol 

zastosowanie  jako

rozpuszczalnik, antyseptyk, składnik płynów do mycia szyb



mechanizm działania toksycznego:  działa

depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy - śpiączka, depresja oddychania

  

metabolizowany do acetonu - przyczynia się do nasilenia i przedłużenia śpiączki poszerzenie naczyń, depresja m. sercowego podrażnienie przewodu pokarmowego

Izopropanol Objawy kliniczne:  przypominają objawy zatrucia etanolem  wymioty, bóle brzucha  ketonemia, ketonuria Rozpoznanie:  wywiad, charakterystyczny zapach Leczenie:  zależne od objawów

Stężenia izoprapanolu i acetonu

Metanol 

Synonimy  spirytus



drzewny, karbinol, alkohol metylowy

Właściwości fizykochemiczne  bezbarwny

płyn, dobrze rozpuszczalny w eterze i w wodzie o piekącym smaku, palny, ciężar właściwy 0.971 g/cm3, temperatura wrzenia 64,8 °C



Zastosowanie  rozpuszczalnik

farb i lakierów, politury i szelaku, środek zapobiegający zamarzaniu, w syntezie chemicznej używany jako środek metylujący

Metanol 

Mechanizm działania toksycznego:  metanol

ma działa depresyjnie na układ nerwowy - objawy upojenia;  wysoce toksyczne metabolity  metabolizowany do formaldehydu i kwasu mrówkowego  kwasica metaboliczna - kwas mrówkowy  ślepota - mrówczany  

Dawka śmiertelna: 30 - 240 ml (20-150 g); minimalna dawka toksyczna - 100 mg/kg

Metabolizm metanolu

Metanol 

Mechanizm działania (c.d.)  hamuje

procesy oksydacyjne w ustroju, blokując liczne enzymy wewnątrzkomórkowe  metanol ulega utlenowaniu w wątrobie przy wykorzystaniu tego samego układu enzymatycznego co etanol  wykazuje jednak znacznie mniejsze powinowactwo do układu dehydrogenaz niż etanol, co powoduje, że kumuluje się on w organizmie i utlenia powoli do aldehydu mrówkowego i kwasu mrówkowego, a ten wolno utlenia się do wody i dwutlenku węgla

Metanol 

Mechanizm działania (c.d.)  dystrybucja metanolu w ustroju jest równomierna, z wyjątkiem ciałka szklistego i nerwu wzrokowego, gdzie stężenia są najwyższe  sam metanol jest stosunkowo mało toksyczny, silnie toksyczne są natomiast jego metabolity, które kompleksują żelazo oksydazy cytochromowej hamując procesy utleniania tkankowego  zahamowanie tlenowej fazy spalań tkankowych i wytworzenie kwasu mlekowego doprowadzają do wyczerpania rezerw zasadowych i wystąpienia kwasicy  brak tlenu i zakwaszenie prowadzi do ciężkiego uszkodzenia OUN

Metanol 

Objawy kliniczne: w

pierwszych godzinach - objawy upojenia  po okresie utajenia (do 30 godzin) ciężka kwasica metaboliczna, zaburzenia widzenia, drgawki, śpiączka  ślepota, śmierć

Metanol 

Inne objawy typowe dla zatrucia metanolem:  rozszerzenie

źrenic z osłabieniem i brakiem ich reakcji na światło, pogorszeniem widzenia aż do całkowitej ślepoty  zaburzenia krążenia ze spadkiem ciśnienia tętniczego  hipokaliemia  oziębienie ciała  sinica i drgawki

Metanol 

W ciężkim zatruciu:  niewydolność

oddechowa  uszkodzenie nerek i wątroby  ostre zapalenie trzustki  zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego  obrzęk siatkówki i mózgu  późny zespół parkinsonowski

Metanol 

Leczenie:  monitorowanie

i podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych  płukanie żołądka – wskazane do 60 min od spożycia  alkalizacja (8,4% dwuwęglan sodu)  hemodializa (stężenie metanolu >40 mg/dl), intensywna diureza  kwas folinowy - przyspiesza metabolizm mrówczanów; dawka - 1 mg/kg co 4 h

Metanol - swoiste odtrutki 

Etanol ma 10-20 razy większe powinowactwo do ADH – hamuje metabolizm metanolu  dawka

początkowa 0,7g/kg mc tj. 1-1,5 ml/kg mc, rozcieńczony do stężenia nie przekraczającego 50%  następnie: 0,5g/kg mc (0,5-1ml/kg mc) co 2 h p.o. lub i.v. utrzymując poziom etanolu 1.5 g/L we krwi 

Dawkę etanolu zwiększamy o 1/3, gdy jednocześnie stosujemy zabieg hemodializy

Metanol - swoiste odtrutki 

Fomepizol - swoista odtrutka kompetytywny inhibitor dehydrogenazy alkoholowej; zapobiega tworzeniu się metabolitów metanolu;  dawka

początkowa - 15 mg/kg  dawka podtrzymująca - 10 mg/kg co 12 godzin (4 dawki)

Glikol etylenowy  

Synonimy: glikol, 1,2-etanodiol, glikol monoetylenowy, 1,2 hydroksyetan Właściwości fizykochemiczne:  bezbarwna,

oleista, palna ciecz o słodkim smaku, bardzo dobrze rozpuszczalna w wodzie i alkoholu, trudno rozpuszczalna w eterze;



Zastosowanie:  podstawowy

płynów

składnik przeciwzamarzających

Glikol etylenowy 

Mechanizm działania toksycznego:  glikol

etylenowy - objawy upojenia  toksyczne metabolity - metabolizowany przez dehydrogenazę alkoholową - aldehyd glikolowy, kwas glikolowy, kwas glioksalowy, kwas szczawiowy - odpowiedzialne za ciężką kwasicę metaboliczną  kwas szczawiowy łączy się z wapniem kryształy szczawianu wapnia wytrącają się w mózgu, nerkach i ciałku szklistym

Kryształy szczawianu wapnia i schemat metabolizmu glikolu

ADH

Glikol etylenowy  

Dawka toksyczna: 1.5 ml/kg Objawy zatrucia: OUN  początkowo

objawy upojenia alkoholowego (brak zapachu alkoholu w powietrzu wydychanym)  nasilenie zaburzeń świadomości  pobudzenie psychoruchowe  osłabienie  zaburzenia mowy  bóle i zawroty głowy

Glikol etylenowy 



Objawy zatrucia: OUN (c.d.)  senność i śpiączka, drgawki  zaburzenia oddechu: duszność, oddech Kussmaula  możliwość wystąpienia tężyczki  obniżenie temperatury ciała  porażenie ośrodka oddechowego i naczynioruchowego  możliwość nieodwracalnego uszkodzenia OUN możliwość wystąpienia obrzęku i/lub zapalenia płuc

Glikol etylenowy  





Przebieg kliniczny zatrucia można podzielić na 3 fazy: Faza narkotyczna i objawów żołądkowo-jelitowych (30 min – 12 godzin)  Objawy uszkodzenia OUN z obrazem klinicznym podobnym do upojenia alkoholowego, w tym czasie rozwija się i narasta kwasica metaboliczna Faza objawów sercowych i płucnych (po 12 godz)  Objawy uszkodzenia układu krążenia i oddychania  Nasilające się objawy ze strony OUN dalsze narastanie kwasicy metabolicznej Faza nerkowa (24-72 godz)  Rozwija się ostra niewydolność nerek

Glikol etylenowy 

Leczenie:  monitorowanie

i podtrzymywanie podstawowych czynności życiowych  płukanie żołądka – wskazane do 60 min od spożycia  alkalizacja (8,4% dwuwęglan sodu)  hemodializa (obj. dystrybucji= 0.7-0.8 L/kg) • stężenie glikolu w surowicy > 20-50 mg/dL zatrucie glikolem z niewydolnością nerek,  glukonian

wapnia

Glikol etylenowy - odtrutki 

Etanol ma 10-20 razy większe powinowactwo do dehydrogenazy alkoholowej niż glikol etylenowy – hamuje metabolizm glikolu • dawka początkowa 0,7g/kg mc tj. 1-1,5 ml/kg mc, rozcieńczony do stężenia nie przekraczającego 50% • następnie: 0,5 g/kg mc (0,5-1 ml/kg mc) co 2 h p.o. lub i.v. utrzymując poziom etanolu 1.5 g/L we krwi



Dawkę etanolu zwiększamy o 1/3, gdy jednocześnie stosujemy zabieg hemodializy

Glikol etylenowy - odtrutki 

Fomepizol=Antizol - swoista odtrutka kompetytywny inhibitor dehydrogenazy alkoholowej; zapobiega tworzeniu się metabolitów glikolu;  dawka:

początkowa - 15 mg/kg  dawka podtrzymująca - 10 mg/kg co 12 godzin (4 dawki)

Wskazania do podawania fomepizolu   

stwierdzenie obecności glikolu etylenowego w surowicy krwi w stężeniu powyżej 20 mg/l lub potwierdzenie faktu przyjęcia glikolu etylenowego i luka osmolalna powyżej 10 mosm/l lub podejrzenie przyjęcia glikolu etylenowego lub podobne incydenty w przeszłości i co najmniej dwa dodatkowe fakty:  pH < 7.3  dwuwęglan < 20 mEq/ L  luka osmolalna > 10 mosm/ L  obecność kryształów szczawianu wapnia w moczu

Postępowanie w przypadku zatrucia glikolem etylenowym Leczenie

Wskazania

Usunięcie trucizny z przewodu pokarmowego

1.

Badania laboratoryjne

1.

2.

2.

Zastosowanie odtrutki

Płukanie żołądka jeśli czas od przyjęcia trucizny nie przekroczył 1 godziny Podanie węgla aktywowanego Krew: morfologia, elektrolity, stężenie magnezu, wapnia, osmolarność, stężenie etanolu, glikolu etylenowego; jeśli podejrzewa się kwasicę ketonową – mleczany, beta-hydroksymaślan Mocz: kryształy szczawianu wapnia

Podawanie odtrutki należy kontynuować do czasu aż poziom glikolu etylenowego spadnie poniżej 20 mg/L i pH uzyska właściwy poziom

(c.d) Leczenie Wskazania do podania fomepizolu [Antizolu] (zamiast etanolu)

Wskazania 1.

2. 3.

4.

Wskazania do podania etanolu

1. 2.

Niedostateczna opieka medyczna lub niemożność ciągłej kontroli poziomu etanolu Przeciwwskazania do podania etanolu Krytyczny stan pacjenta z kwasicą metaboliczną, luką anionową nieznanej etiologii i podejrzeniem zatrucia glikolem etylenowym Pacjent z zaawansowaną chorobą wątroby Niedostępność Antizolu Nadwrażliwość na Antizol

Postępowanie w przypadku zatrucia glikolem etylenowym (c.d) Leczenie Wskazania do hemodializy

Wskazania 1. 2. 3.

Ciężka kwasica metaboliczna (< 7.25 7.3) nieustępująca pomimo leczenia Niewydolność nerek Stężenie glikolu > 50 mg/L u pacjenta bez objawów i z prawidłowym pH, chyba że pacjent otrzymuje Fomepizol (Antizol)

Postępowanie w przypadku zatrucia glikolem etylenowym (c.d) Leczenie Leczenie podtrzymujące

Wskazania 1. 2. 3. 4. 5.

6.

Uzupełnianie i kontrolowanie bilansu płynów Wyrównanie zaburzeń kwasowo-zasadowych jeśli pH < 7.3 przez i.v. dwuwęglany Uzupełnianie niedoboru magnezu, podawanie witaminy B1 i B6 Monitorowanie równowagi kwasowo- zasadowej, diurezy i stężenia kreatyniny Uzupełnianie niedoboru wapnia u pacjentów z objawami hipokalcemii lub nie poddającymi się leczeniu drgawkami Stałe monitorowanie pacjentów – kontrola kwasicy metabolicznej, stanu klinicznego, stężenia glukozy, elektrolitów w surowicy krwi, stężenia etanolu