Afectarea Oculara A Este O Entitate Rara

Afectarea oculara tiroidiana este o entitate rara, ce asociaza o incidenta anuala de 2,9 cazuri la 100 000 de persoane1 si care intereseaza, în principal, sexul feminin. Multi pacient i au o simptomatologie suparatoare si doar o minoritate prezinta complicatii grave. Subiect ii sunt, în general, tineri sau de vârsta medie, de multe ori aflati la apogeul profesional. Majoritatea constientizeaza modificarile aspectului lor fizic. Cecitatea poate fi prevenita prin masuri adecvate de management, dar survine chiar si în cadrul sistemelor performante de sanatate, fapt datorat, în principal, întârzierilor în demararea tratamentului adecvat, deoarece personalul medical nu realizeaza întotdeauna impactul semnificativ al terapiei asupra functiei vizuale si asupra aspectului fizic.2 De exemplu, terapia specifica poate sa determine regresia cecitatii si sa contribuie la reintegrarea sociala a unui pacient retras. În toate cazurile, cu exceptia celor de gravitate minora, este recomandata dirijarea catre un centru de specialitate.3 Care este cauza afectsrii oculare tiroidiene? Afectarea oculara tiroidiana are natura autoimuna, întotdeauna putând fi evidentiate fenomenele tiroidiene autoimune.4 Existenta unuia sau a mai multor autoantigene comune tiroidei si orbitei ar putea explica afectarea tesuturilor retroorbitare.5, 6 Muschii extraoculari si tesutul conjunctiv retroocular sunt infiltrate cu limfocite, ceea ce determina activarea unor complexe de citokine, urmata de aparitia inflamat iei si a edemului interstitial al muschilor. 7, 8 Secretia în exces de glicozaminoglicani la nivelul fibroblastilor orbitari pare sa fie un element important. Rezultatul final este reprezentat de cresterea în volum a muschilor orbitari, a tesutului gras retroorbitar si a tesutului conjunctiv. Modificari similare pot fi descrise la nivelul pleoapelor si al tesuturilor periorbitare anterioare. Fumatul majoreaza, de sapte- -opt ori, riscul de a dezvolta afectare oculara tiroidiana.9 În afara de edemul si hiperemia pleoapelor si ale conjunctivei, exista si alte manifestari clinice ale afectarii oculare tiroidiene ce pot fi considerate responsabile pentru fenomenele de expansiune inflamatorie a tesuturilor moi continute în interiorul rigid al orbitei. Deplasarea anterioara a globului ocular, datorat edemului muschilor si tesutului gras sau fibros, determina exoftalmie si retractia pleoapei inferioare. La rândul lor, manifestarile mentionate afecteaza functia pleoapelor si determina ulceratii corneene, în special daca exista infiltrarea si restrictia functiei muschiu-lui levators muschii extraoculari edematiati îsi pierd complianta, determina o restrictie a miscarilor oculare si pot determina fenomene de compresie a nervului optic, localizate la apexul orbitei (fig. 1). Tablou clinic Majoritatea pacientilor se prezinta cu tireotoxicoza datorata bolii Gravess tabloul tipic este cel de tireotoxicoza, gusa difuza si exoftalmie. Aproximativ 1020% dintre pacienti dezvolta probleme oculare în lunile anterioare aparitiei fenomenelor tireotoxice si aproximativ 1015% au hipotiroidism sau prezinta antecedente ale respectivei afectiunis10, 11 ocazional, afectarea oculara precede disfunctia tiroidiana patenta cu un interval de ordinul anilor. Simptomele precoce frecvente includ modifica ri ale aspectului periocular, ale suprafetei oculare (senzatie de corp strain, fotofobie, secretie lacrimala excesiva), diplopie (în special la extremitatile câmpului vizual) si durere retroorbitara. Deseori apar tulburari de vedere datorate, cel mai adesea, unor deficite de refractie, anomaliilor stratului lacrimal si afectarii discrete a miscarilor oculare, iar daca nu sunt ameliorate de clipit sau de corec- tie optica, se profileaza posibilitatea compresiei nervului optic. Exoftalmia nu însoteste întotdeauna o atare simptomatologie ameninta- toare si gradul sau nu se coreleaza cu severitatea afectiunii. Unii pacienti cu exoftalmie minima au un risc crescut de compresie a nervului optic, fiindca nu prezinta fenomenul de "autodecompresiune" generat de deplasarea anterioara a globilor oculari pe masura ce tesuturile retroorbitare si-au crescut volumul, situatie în care presiunea intraorbitara poate atinge valori înalte (fig. 2). Conform experientei personale, se întâmpla deseori ca, atunci când manifestarile predominante constau în edem periorbitar si hiperemie conjunctivala, afectarea oculara tiroidiana sa fie diagnosticata gresit, fiind etichetata drept conjunctivita alergicas în astfel de cazuri, prezenta retractiei marginii palpebrale si restrictionarea miscarilor oculare sunt utile în diferentierea etiologiei tiroidiene de alte cauze ale edemului periorbitar. Afectarea oculara tiroidiana trebuie suspectata la toti pacientii cu antecedente autoimune tiroidiene care se prezinta cu tulburari de vedere sau conjunctivita. Evolutia naturala a afectarii oculare este descrisa de curba lui Rundle (fig. 3).11 Faza initiala dureaza câteva luni, perioada în care afectarea oculara se agraveazas afectiunea atinge un maxim de severitate si apoi se amelioreaza spontan. Fazele intermitente pot dura un an sau doi ani, pâna la atingerea stadiului cronic ori a celui de "epuizare", moment în care orice evolutie devine improbabila. Curba Rundle reprezinta un concept fundamental în cadrul procesului de întelegere si mangement al afectarii oculare tiroidiene, determinând si optiunile terapeutice. În cursul ultimului deceniu, conceptele de severitate si de activitate asociate afectiunii în speta au fost definite mai clar, în ciuda persistentei unor dificultati legate de caracterizarea si de evaluarea ei. Boala "activa" presupune prezenta manifestarilor inflamatorii acute, este legata de fazele initiale conform curbei Rundle si implica un raspuns potential la tratament. Calificativul "inactiv" defineste faza în care doar tratamentul chirurgical mai poate influent a evolutia.Cum se stabileste diagnosticul cert? În majoritatea cazurilor, formularea diagnosticului afectarii oculare nu pune probleme deosebite. Prezenta unor manifestari clinice bilaterale, de tipul retractiei palpebrale sau ale edemului si exoftalmiei, în asociere cu hipertiroidismul si cu gusa difuza, elimina majoritatea dubiilor. Este nevoie de teste suplimentare daca exista manifestari atipice (caseta 1), de tipul afectarii unilaterale (fig. 4). Prezenta în ser a autoanticorpilor antitiroidieni creste probabilitatea de diagnostic, dar nu permite excluderea altor afectiuni. Metodele imagistice abordând orbita, precum tomografia computerizata sau rezonanta magnetica nucleara, ramân cele mai valoroase teste diagnostice (figura 1). În mod tipic, se observa cresterea volumului muschilor la nivelul ambelor orbite. Alte afectiuni ce se pot preta la confuzii diagnostice sunt enumerate în caseta 2. Care este mangementul afec’iunii? Dupa stabilirea diagnosticului cert, managementul initial presupune trei etape, în succesiunea prezentata mai jos: • Excluderea complicatiilor ce pot duce la pierderea vederii: ulceratii corneene sau neuropatie optica (caseta 3). • Evitarea factorilor ce exacerbeaza afectarea oculara prin consilierea privind sevrajul tabagic (daca pacientul este fumator), corectarea disfunctiei tiroidiene si protejarea corneei utilizând agenti lubrefianti. • Dirijarea pacientilor selectati catre centrele de specialitate. Care pacien’i necesits consult de specialitate? Clinicienii trebuie sa evalueze severitatea si nivelul de activitate al afectiunii, în functie de care vor decide asupra managementului ulterior. În caseta

3 este prezentat instrumentul folosit de European Group on Graves' Orbitopathy (EUGOGO) în procesul decizional privind dirijarea pacientilor catre centre de specialitate. 12 Ce poate face medicul din re’eaua primars de asisten’s înainte de a recomanda un consult de specialitate Este indicata efectuarea testelor privind func- tia tiroidiana. În cazul pacientilor cu tireotoxicoza, tratamentul trebuie demarat cât mai rapid, conform protocoalelor locale (de obicei, cu agenti antitiroidieni). Hipotiroidismul va fi corectat prin administrare de levotiroxina, vizând aducerea la normal a valorii serice a tireotropinei. Daca pacientul prezinta simptomatologie sugestiva pentru afectare corneeana, de tipul senzatiei de corp strain sau al fotofobiei, se vor prescrie lacrimi artificiale. Fumatorilor li se va oferi consiliere antifumat si toti pacientii vor fi informati asupra existen- tei grupurilor de sustinere si ajutor reciproc. Tratamentul tireotoxicozei Hipertiroidismul necontrolat sau hipotiroidismul se asociaza evolutiei nefavorabile a pacientilor cu afectiuni tiroidiene.11 Obtinerea controlului disfunctiei tiroidiene este corelata, de obicei, cu ameliorarea simptomatologiei oculare în cursul unui interval de ordinul lunilor. La pacientii care au primit iod radioactiv, mai ales la cei fumatori si la subiectii care dezvolta hipotiroidism iatrogen dupa administrarea unui astfel de tratament, s-a constatat un risc redus privind exacerbarea afectarii oculare.13 Se pare ca medicamentele antitiroidiene si tiroidectomia nu exercita efecte nefavorabile în ceea ce priveste patologia ochilor. Obtinerea initiala a controlului prin utilizarea unor agenti antitiroidieni este cea mai frecvent întâlnita metoda pentru tratamentul hipertiroidismului la pacientii cu afectare oculara. Iodul radioactiv poate fi administrat în siguranta doar când patologia oculara este inactiva14 sau, mai precoce, în conditiile administrarii de scurta durata a corticoterapiei. Terapii medicale specifice Tratamentul medical principal este reprezentat de corticoterapie. Pulsterapia pe baza de metil-prednisolon instituita intravenos (initial, 500-1 000 mg saptamânal, timp de 10-12 sapta mâni) este mai eficienta decât administrarea per os a corticosteroizilor si se asociaza cu mai putine efecte secundare.15 Raspunsul la administrarea intravenoasa a steroizilor este observat, de obicei, dupa una-doua saptamâni de la momentul initierii terapieis de aceea, reevaluarea precoce poate identifica acele cazuri care nu raspund la tratament, permitând oprirea medicatiei si evitând aparitia unor efecte adverse pe termen lung.16 Din propria experien- ta, am constatat ca, uneori, corticosteroizii sunt folositi neadecvat, mai ales în cazul unor tratamente prelungite, cu doze moderate. Iradierea orbitara poate consolida actiunea steroizilor sau poate fi utilizata singura la pacient ii care prezinta restrictie a miscarilor oculare. 17 Steroizii si iradierea orbitara sunt eficiente doar la cei cu forma activa de boala. Alte terapii non-chirugicale Agentii lubrefianti (lacrimile artificiale, în special geluri si unguente de tipul hypromellose, viscotears sau lacrilube) exercita un efect de protectie al corneei si amelioreaza simptomatologia suparatoare asociata afectarii acesteia. Lentilele prismatice (lentile speciale, ce pot fi adaptate utilizarii la ochelari, astfel încât, prin refractie, sa restaureze vederea binoculara în cazul unor tulburari de aliniere a axelor oculare) pot fi extrem de utile la pacientii cu diplopie, permitându-le sa lucreze, sa conduca autovehicule si, în general, îmbunatatindu-le calitatea vietii, pâna la ameliorarea spontana a simptomatologiei ori pâna la stabilizarea afectiunii, ceea ce permite corectia chirurgicala. Unii subiecti relateaza ca pozitia de semidecubit în cursul noptii sau diureticele le amelioreaza edemul palpebral, dar noi n-am constatat niciodata utilitatea unor astfel de abordari. Rolul interventiei chirugicale Metodele chirurgicale joaca un rol important în toate fazele de evolutie a afectiunii. În faza activa, pacientii cu neuropatie optica care nu raspund sau care nu tolereaza administrarea steroizilor trebuie sa fie considerati candidati pentru decompresie orbitara de urgenta. O asemenea interventie poate fi necesara si în prezenta unei ulceratii corneene asociata unei exoftalmii importante. Interventia chirugicala cu viza reconstructiva si recuperatorie este foarte valoroasa în cazul subiectilor care considera ca afectiunea respectiva îi desfigureaza, dar devine utila doar în faza inactiva. Decompresia chirugicala osoasa este deosebit de eficienta în ceea ce priveste reducerea exoftalmiei si poate fi combinata cu excizia de tesut grass complicatia principala este instalarea de novo a diplopiei sau accentuarea ei. Interventiile ce abordeaza musculatura oculara pot sa amelioreze sau sa restabileasca vederea binoculara la aproximativ 90% dintre pacientis pleoapele pot fi abordate pentru a le corecta pozitia, închiderea ori aspectul.18 O proportie minora de subiect i necesita toate cele trei tipuri de intervent ii, desi majoritatea prezinta o evolutie buna doar dupa unul singur sau dupa doua. Cele mai bune rezultate sunt obtinute prin succesiunea: decompresie, abord muscular si chirugie a pleoapelor. 19 În ciuda opiniei conform careia reabilitarea chirugicala trebuie adresata doar pacientilor cu afectare severa, centrele de specialitate pot oferi tratament chirugical chiar si în conditiile unei severitati mai putin importante, cu rezultate excelente si risc redus de morbiditate semnificativa. Formule mnemotehnice Caseta 4 prezinta clasificarea NOSPECS care, în prezent, se considera a fi depasita din punct de vedere al evaluarii pacientilor pentru includerea în studii clinice, dar care este utila pentru memorarea manifestarilor clinice ale afectiunii.20 Propunem si formula TEARS pentru a sublinia aspectele importante ale managementului initial la nivelul retelei primare (caseta 4) si pentru a atrage atentia asupra impactului psihologic pe care îl exercita afec- tiunea, întrucât clinicienii neglijeaza, adesea, acest aspect.21 Mssuri de preven’ie Fumatul, disfunctia tiroidiana necontrolata si tratamentul cu iod radioactiv reprezinta factori de risc pentru exacerbarea afectarii oculare. 22 În absenta semnelor clinice de afectare oculara, iodul radioactiv poate fi administrat în conditii de siguranta la pacientii cu boala Graves, iar daca se pune problema utilizarii lui la cei cu afectare oculara certa este necesara solicitarea opiniei unui expert. Fumatul pasiv poate fi un factor de risc independent pentru dezvoltarea afectarii oculare asociata tiroidei în copilarie. Contributii: Toti autorii au contribuit la trecerea în revista a literaturii de specialitate, la schitarea si redactarea recenziei de fata. PP este garantul. Conflict de interese: Nici unul de declarat. Provenienta si modalitate de recenzare: Articol solicitat, cu recenzare externa. Caseta 3| Sumar al recomandarilor EUGOGO privind evaluarea afectarii oculare de catre non-specialisti si criteriile de recomandare a consultului de specialitate Pacientii cu antecedente de boala Graves, care nu prezinta semne sau simptome de afectare tiroidiana, nu necesita nici evaluare oftalmologica suplimentara si nici examinare de specialitate. Cei cu tablou clinic atipic (afectare unilaterala sau afectare oculara în conditii de eutiroidie) trebuie sa fie

dirijati pentru consult de specialitate, indiferent de intensitatea simptomatologiei, în vederea stabilirii unui diagnostic cert. Restul pacientilor vor fi investigati conform protocolului de mai jos. Solicitati specialistul în urgenta daca este aplicabil unul din urmatoarele criterii: Simptome Deteriorare a acuitatii vizuale fara explicatie* Constientizarea unei modificari în ceea ce priveste intensitatea sau calitatea vederii colorate, ce afecteaza un ochi sau pe ambii* Antecedente de subluxatie a globului ocular Semne Opacitati corneene evidente Imposibilitatea ocluziei palpebrale complete Edemul discului optic* Solicitati specialistul (nu în conditii de urgenta) daca este prezent unul din urmatoarele criterii: Simptome Sensibilitate anormala la stimuli luminosi, suparatoare sau progresiva în decurs de una-doua luni Senzatie de corp strain, fara ameliorare dupa utilizare de lubrefianti timp de o saptamâna Durere orbitara, suparatoare ori progresiva în cursul a una-doua luni Modificari ale aspectului ochilor sau al pleoapelor în decurs de una-doua luni Pacient preocupat de aspectul ocular Diplopie suparatoare ori progresiva Semne Retractie suparatoare a pleoapelor Edem sau hiperemie a pleoapelor ori a conjunctivei Restrictie a miscarilor globilor oculari Modificari ale pozitiei capului (în special ridicarea barbiei) pentru a evita diplopia *pot sugera compresia nervului optic Caseta 4| Formule mnemotehnice Clasificarea NOSPECS pentru memorarea manifestarilor clinice N – Fara semne sau simptome O – Doar semne (de tipul retractiei palpebrale), fara simptome S – Interesare a tesuturilor moi P – Proptoza E – Interesarea muschilor extraoculari C – Afectarea corneeana S – Pierderea vederii TEARS pentru memorarea managementului initial T – Abstinenta tabagica este foarte importanta E – Eutiroidismul trebuie atins si mentinut A – Lacrimile artificiale sunt utile la majoritatea pacientilor si permit rezolvarea simptomelor datorate expunerii corneene R – Dirijarea catre un centru de specialitate cu experienta în domeniu este indicata în toate cazurile, cu exceptia celor cu un grad scazut de gravitate S – Grupurile de întrajutorare pot furniza servicii valoroase în sensul sustinerii pacientilor PERSPECTIVA PACIENTULUI În 1984 am fost diagnosticata cu afectare oculara tiroidiana (fig. 5). Medicul meu de familie nu era specialist în aceasta problema, dar era întelegator si dornic sa ma ajute. Nu existau publicatii pentru pacienti sau grupuri de întrajutorare. Nu stiam la ce sa ma astept sau care erau tratamentele posibile. Dupa câtiva ani am fost trimisa la endocrinolog si, în final, la oftalmolog. Trebuia sa-mi înclin capul ca sa nu vad dublu, sa port ochelari colorati, sa evit atât contactul vizual cu alte persoane cât si fotografiile si sa ignor comentariile celor din jur (desi ma deranjau). Boala nu-mi ameninta vederea. Voiam doar sa arat normal, dar pe experti îi interesa, în primul rând, modul cum îmi functionau ochii, si nu felul în care aratam. Singurele oferte erau câteva interventii minore, cosmetice, cu rezultate dezamagitoare. Fiind nevoita sa traiesc cu o asemenea anomalie, viata mea devenise stresantas se parea ca nu exista nici o solutie. Nici nu ma gândeam la decompresia orbitara pâna în momentul când am întâlnit un oftalmolog care m-a ascultat fara sa i se para ciudat ca doream o interventie chirugicala de reabilitare. Am facut operatia de decompresie orbitara în 1998 si de atunci am început sa ma simt multumita de mine însami. N-a fost usor – a fost nevoie de mai multe interventii – dar pâna la urma am reusit. Ma tot gândesc, însa, ca n-ar fi trebuit sa fac atâtea eforturi ca sa ajung la un asemenea deznodamânt. Janis Hickey Coordonator al British Thyroid Foundation RESURSE EDUCATIONALE SUPLIMENTARE Cawood T, Moriarty P, OtShea D. Recent developments in thyroid eye disease. BMJ 2004s329:385-90. Wiersinga WM. Management of Gravest ophthalmopathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007s3:396-404. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, et als European Group on Gravest Orbitopathy (EUGOGO). Consensus statement of the European Group on Gravest orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol 2008s158:273-85. European Group on Gravest Orbitopathy (www.eugogo.org) – Site-ul oficial al EUGOGO. Contine un protocol detaliat si un atlas color privind evaluarea pacientilor cu afectare oculara. Thyroid disease manager (www.thyroidmanager.org) – Resursa on-line cuprinzatoare dedicata medicilor si pacientilor BMJ Learning. Recent advances in thyroid eye disease: an up to date guide (http://learning.bmj.com/learning/searchresult. html?moduleId=5003231s accesul presupune autentificare) – Modul educativ interactiv pentru medici. RESURSE INFORMATIVE PENTRU PACIENTI British Thyroid Foundation (www.btf-thyroid.org). Asociatie britanica non-profit, coordonata de pacienti dedicata sustinerii celor cu afectiuni tiroidiene. Thyroid Eye Disease Charitable Trust (www.tedct.co.uk) – Manual on-line asupra afectiunilor tiroidiene dedicat clinicienilor. British Thyroid Association (www.british-thyroidassociation. org/infofor-patients) – Asociatie profesionala non-profit, formata din medici si cercetatori din Marea Britanie, care se ocupa de pacienti cu afectiuni tiroidiene sau care efectueaza cercetari asupra acestui subiect. NHS Direct Health Encyclopedia (www.nhsdirect.nhs.uk/articles/article.aspx?articleId= 204) – Serviciu informativ cuprinzator dedicat pacientilor. American Thyroid Association (www.thyroid.org/patients/brochures.html) – Site oficial al celor care lucreaza în domenius include resurse informative pentru pacientii cu afectiuni tiroidiene. Biografie: 1 Bartley GB, Fatourechi V, Kadrmas EF, Jacobsen SJ, Ilstrup DM, Garrity JA, et al. The incidence of Graves’ ophthalmopathy in Olmsted County, Minnesota. Am J Ophthalmol 1995;120:511-7. 2 Perros P, Baldeschi L, Boboridis K, Dickinson AJ, Hullo A, Kahaly GJ, et al. Questionnaire survey on the management of Graves’ orbitopathy in Europe. Eur J Endocrinol 2006;155:207-11. 3 Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson A, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C, et al. Consensus statement of the European Group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of GO. Eur J Endocrinol 2008;158:273-85. 4 Salvi M, Zhang ZG, Haegert D, Woo M, Liberman A, Cadarso L, et al. Patients with endocrine ophthalmopathy not associated with overt thyroid disease havemultiple thyroid immunological abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 1990;70:89-94.

5 Khoo TK, Bahn RS. Pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy: the role of autoantibodies. Thyroid 2007;17:1013-8. 6 Orgiazzi J. Pathogenesis. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ, eds. Graves’ orbitopathy. A multidisciplinary approach. Basel: Karger, 2008:41-56. 7 Prabhakar BS, Bahn RS, Smith TJ. Current perspective on the pathogenesis of Graves’ disease and ophthalmopathy. Endocr Rev 2003;24:802-35. 8 Gianoukakis AG, Khadavi N, Smith TJ.Cytokines, Graves’ disease,and thyroid-associated ophthalmopathy. Thyroid 2008;18:953-8. 9 Boboridis K, Perros P. General management plan. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ, eds. Graves’ orbitopathy. A multidisciplinary approach. Basel: Karger, 2008:88-95. 10 Wiersinga WM. Management of Graves’ ophthalmopathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:396-404. 11 Kendall-Taylor P. Natural history. In: Wiersinga WM, Kahaly GJ, eds. Graves’ orbitopathy. A multidisciplinary approach. Basel: Karger, 2008:78-87. 12 Wiersinga WM, Perros P, Kahaly GJ, Mourits MP, Baldeschi L, Boboridis K, et al. Clinical assessment of patients with Graves’ orbitopathy: the European Group on Graves’ Orbitopathy recommendations togeneralists, specialists and clinical researchers. Eur J Endocrinol 2006;155:387-9. 13 Bartalena L, Tanda ML, Piantanida E, Lai A. Glucocorticoids and outcome of radioactive iodine therapy for Graves’ hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2005;153:13-4. 14 PerrosP,Kendall-TaylorP,NeohC, FrewinS,DickinsonJ.Aprospective study of the effects of radioiodine therapy for hyperthyroidism in patients with minimally active Graves’ ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:5321-3. 15 Hart RH, Perros P. Glucocorticoids in the medical management of Graves’ ophthalmopathy. Minerva Endocrinol 2003;28:223-31. 16 Hart RH, Kendall-Taylor P, Crombie A, Perros P. Early response to intravenous glucocorticoids for severe thyroidassociated ophthalmopathy predicts treatment outcome. J Ocul Pharmacol Ther 2005;21:328-36. 17 Mourits MP. Does radiotherapy have a role in the management of thyroid orbitopathy? View 2. Br J Ophthalmol 2002;86:104-6. 18 Neoh C, Eckstein A. Eyelid surgery. In:WiersingaWM, Kahaly GJ, eds. Graves’ orbitopathy. A multidisciplinary approach. Basel: Karger, 2008:188-200. 19 Baldeschi L. Rehabilitative surgery. In: WiersingaWM, Kahaly GJ, eds. Graves’ orbitopathy. A multidisciplinary approach. Basel: Karger, 2008:160-175. 20 Dickinson AJ, Perros P. Controversies in the clinical evaluation of active thyroid-associated orbitopathy: use of a detailed protocol with comparative photographs for objective assessment. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:283-303. 21 Coulter I, FrewinS,Krassas GE,PerrosP.Psychological implications of Graves’ orbitopathy. Eur J Endocrinol 2007;157:127-31. 22 Krassas GE, Perros P. Prevention of thyroid associatedophthalmopathy in children and adults: current views and management of preventable risk factors. Pediatr Endocrinol Rev 2007;4:218-24.