Ach

Sistema nervoso SNC

SNP Sistema afferente sensoriale

Sistema efferente motorio

Sistema nervoso autonomo

simpatico

Sistema nervoso somatico

parasimpatico

NA Fibre toracolombari

ACh-NA ACh

ACh

 Innervazione ad ampio spettro  Preparazione per intense attività muscolari  Stress

Fibre craniosacrali  Innervazione mirata e localizzata  Riserva di energia

ACh

•Muscolatura liscia •Cuore •Ghiandole Ghiandole sudoripare Ghiandola surrenale

Testa Torace ACh Addome Pelvi

OH OH

Neuroni postgangliari simpatici NH2

HO

H3C O O

H3C

+

N

CH3

 Neuroni pregangliari simpatici e parasimpatici  Neuroni postgangliari parasimpatici  Placche motorie somatiche sul muscolo scheletrico

H3C

1866 Sintesi dell’ACh (Bayer) 1914: identificazione dell’ACh negli estratti di segale (Ewins) 1929: midollare di surrene di cavallo (Dale e Dudley) 1933: cervello dei mammiferi (Chang e Gaddum) 1940: la stimolazione elettrica induce liberazione di ACh dai nervi splancnici, vagali, fibre pregangliari simpatiche, fibre motorie 1941-1950: l’ACh viene liberata dal midollo spinale perfuso e dalla corteccia cerebrale (Elliott)

Colina acetil transferasi

(AChT)

Colina

Fosfolipidi

AcCoA

Aminoacidi

Acidi grassi

piruvato

Idrolisi dell’ACh glucosio

Trasporto entro le vescicole ATP ATPasi

ADP H+

H+ ACh

citoplasma

vescicola

• Potenziale d’azione • Attivazione dei canali al Ca++ voltaggio dipendenti • Ingresso di Ca++ • Fusione membrana vescicolare-membrana cellulare • Esocitosi

Interazione con i recettori postsinaptici

Eterorecettori (5HT-GABAA-A1-α1) (-)

Autorecettori M (-)

Autorecettori N (+)

M

N

Amanita muscaria Catena proteica con 7 domini idrofobici transmembrana ad alfa elica Terminale carbossilico intracellulare Terminale aminico extracellulare G

Recettore metabotropico

Proteina Gq/11 Fosfolipasi C

IP3

Rilascio Ca++ dal RE

Regolazione fenomeni Ca++-dipenedenti: contrazione muscolatura liscia secrezione

Proteina Gi/G0

Adenilico ciclasi

Fosfolipasi C

DAG

PKC

Fosforilazione di canali ionici

- Apertura canali K+ - Chiusura canali Ca++

Nome Tipo Localizzazione

M1 (nervoso)

M2 (cardiaco)

M3 (ghiandolare)

(+)

(-)

(+)

M4 (-)

M5 (+)

 SNC (corteccia, ippocampo)  Gangli  cellule parietali gastriche

 tessuto cardiaco  SNC (presinaptico)

 Ghiandole esocrine  muscoli lisci  endotelio

SNC Polmone utero

SNC

 ↑ IP3DAG

 ↓ cAMP  ↑ correnti K+  ↓ correnti Ca2+

 ↑ IP3DAG  ↑ Ca2+ intracell  ↑ cAMP

 ↓ cAMP  ↑ correnti K+  ↓ correnti Ca2+

 ↑ IP3 DAG  ↑ Ca2+  ↑ cAMP

Gq/G11

Meccanismo di trasduzione

 ↑ Ca2+ intracellulare  ↑ cAMP

Proteine G

 Gq/G11

 Gi/Go

 Gq/G11

 Gi/Go

Effetti

 eccitazione gangli  ↑ secrezione gastrica

 ↓ Vagale del cuore (cronotropo/ dromotropo/inotropo -)  ↓presinaptica nel SNC e SNP

 ↑ Secrezione ghiandole  Contrazione muscolatura liscia dei visceri  Dilatazione dei vasi (NO)

Broncocostri zione

 ↓ Conduttanza al K +

N

N

CH3

• Famiglia dei recettori-canale per i cationi (Na+>Ca++) • Pentamero • 4 domini transmembrana identificati con M1-M4 • Sito di legame per l’ACh: interfaccia tra le 2 subunità α

• Desensitizzazione: riduzione della capacità di cambiare conformazione ed aprire il canale ionico Il canale resta chiuso nonostante l’ACh sia legata al recettore

nAChr muscolare

nAChr neuronale

RECETTORE

Muscolo scheletrico (NM)

TESSUTO Giunzione neuromuscolare

RISPOSTE

MECCANISMI MOLECOLARI

Apertura di un canale  Depolarizzazione della placca motrice cationico  Contrazione del muscolo scheletrico Combinazione delle subunità: 2α:β:γ:δ o

2α:β:ε:δ Gangli autonomi

Neuronale (periferico) (NN)

 Apertura di un canale Depolarizzazione neuroni cationico post gangliari Cellule cromaffini della midollare del dei surrene  Depolarizzazione Combinazione delle delle cellule della subunità: 2α:3β midollare del surrene  Secrezione di catecolamine

colinesterasi

Butirril ChE

(Butirrilcolina>Propionilcolina>Acetilcolina)

600000 molecole ACh/min

Acetil ChE

(Acetilcolina>Propionilcolina>Butirrilcolina)

Asimmetriche

Globulari

• Coda simile al collagene + tetramero catalitico • Legata alla membrana • Giunzione neuromuscolare •Monomeri-dimeri-tetrameri •Ogni subunità ha un sito catalitico •Solubili o di membrana

ACh

L’ACh si lega all’O della Ser, ma questa non è abbastanza elettonegativa.

Per realizzare tale legame: Sito esterasico

Sito anionico O

O O H NH

O C

O

C

 L’O del Glu 334 attira l’H dell’His 447  L’N dell’His 447 attira l’H della Ser 203

L’O della Ser 203 diviene sufficientemente elettronegativo da legare il gruppo carbonilico dell’ACh

Serina Istidina Glutammato Glutammato 203 447 334 202

O

O O ……HN

AChE attiva

HO C

O

C

-

H N:

O

_ O H3C

Intermedio AChE-ACh

OH

O

HO

O

H3C

H3C OH O

: H3C

N

Acetil AChE

+

N

_

CH3

colina

H2O

H…………N:

_

+20 0 -30 -40 -50 -60 -70

Tempo (sec)

mV ACh

Effetto dromotropo negativo: negativo Riduzione ICa++ riduzione ampiezza e plateau-Riduzione velocità di conduzione ( il pot d’az genera correnti elettrotoniche cui è affidata la propaggazione del pot d’az nelle cell miocardiche. La riduzione dell’ampiezza del pot d’az comporta una riduzione della distanza alla quale tali correnti fungono da stimolo. Effetto inotropo negativo: Riduzione ICa++- Riduzione Forza di contrazione Pot d’az-axtura canali Ca-parte di qst ca serve per la contraz, un’altra parte xmette il rilascio di Ca dal reticolo sarcoplasmatico che vien usato per la cotraz -rilascio di calcio attivato dal ca

Effetto Cronotropo negativo +10 0 -30

Soglia(-40 mV)

-40 -50 -60 -70

mV

Tempo (sec)

0,8 sec

ACh Aumento IK+ Inibizione canali Na+f

Iperpolarizzazione

Riduzione IfNa+

Simpatico Fibra pregangliare

ACh

Cellula cromaffine della midollare del surrene

Adrenalina

ACh Fibre pregangliari colinergiche

N M

ACh

D

Fibra postgangliare

DA

ACh

M Interneurone

Pot. postsinaptico eccitatore veloce

Pot. postsinaptico eccitatore lento

mV

t

Pot. postsinaptico inibitore lento

+25 0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 -80

mV

0

5

10

15

msec