4-metabolismo Do Grupo Heme

METABOLISMO DO GRUPO HEME O Heme é um grupo prostético contendo o elemento Fe que é componente de muitas proteínas tais como a hemoglobina, mioglobina e dos citocromos. 1º-BIOSSÍNTESE DO HEME As reacções iniciais da biossíntese do heme são comuns na formação de outros tetrapirróis, incluindo os da clorofila das plantas, das bactérias fotossintéticas e do coenzima B12 em bactérias.

METABOLISMO DO GRUPO HEME  A via metabólica do grupo

heme foi determinada por David Shemin e David Rittenberg usando traçadores isotópicos.  Nos seus estudos demonstraram que todos os átomos de C e N do heme derivam do acetato e da glicina.

David Shemin

METABOLISMO DO GRUPO HEME  

A biossíntese do heme ocorre parcialmente na mitocondria e no citosol. Na mitocondria, o acetato é transformado em succinilCoA, pelo ciclo dos ácidos tricarboxílicos. O succinil-CoA condensa-se com o aminoácido glicina numa reacção catalisada pela enzima ácido δ -aminolevulínico-sintase com libertação de CO2 e ácido δ -aminolevulínico (ALA). CO2

O -

OOC-CH2-CH2-C-CoA Succinil-CoA

+

H3+N-CH2-COOGlicina

O -

OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2 Ácido-δ-aminolevulínico (ALA)

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

Dá-se o transporte do ALA da mitocondria para o citosol, onde em presença de outra mesma molécula por acção da porfobilinogénio-sintase (PBG-sintase) cujo cofactor é o zinco origina porfobilinogénio (PBG) O

-

OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2 Ácido-δ-aminolevulínico (ALA)

CH2-CH2-COO-

O +

-

OOC-CH2-CH2-C-CH2-NH2 Ácido-δ-aminolevulínico (ALA)

-

OOC-H2C H2N-H2C

N H

Porfobilinogénio (PBG)

METABOLISMO DO GRUPO HEME  A inibição da PBG-sintase por Pb é um

dos principais sintomas de intoxicação aguda por este metal, porque origina uma acumulação de ALA no sangue, substância semelhante ao neurotransmissor ácido γ -aminobutírico, produzindo uma psicose que acompanha o envenenamento.

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

A biosíntese do heme faz-se por condensação de quatro moléculas de PBG formando uroporfirinogénio III por acção da enzima porfobilinogénio-desaminase ou uroporfinogénio-sintase ou ainda uroporfinogénio III cosintase, com libertação de 4NH3. -

4 NH3 4

CH2-CH2-COO

-

OOC-H2C H2N-H2C

H2C

H Porfobilinogénio (PBG)

-

-

OOC-H2C

-

N

CH2-CH2-COO

OOC-H2C

CH2

N N HH HH N

OOC-CH2-H2C CH2

N

CH2COO

-

CH2-CH2-COO CH2

CH2COOCH2-CH2-COOUroporfirinogénio III

-

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

O Uroporfibilogénio III sofre descarboxilação das quatro cadeias lateriais de acetato com formação do coproporfirinogénio III por acção da uroporfirinogénio-descarboxilase. -

CH2-CH2-COO-

-

4 CO2

OOC-H2C H2C

OOC-H2C

OOC-CH2-H2C CH2

N N HH HH N N

CH2-CH2-COOH3C H2C

CH2 CH2COOCH2-CH2-COO CH2

CH2COOCH2-CH2-COOUroporfirinogénio III

-

-

H3C OOC-CH2-H2C CH2

N N HH HH N N

CH2 CH3 CH2-CH2-COOCH2

CH3 CH2-CH2-COOCoproporfirinogénio III

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

O coproporfirinogénio III sofre descarboxilação oxidativa de dois grupos propionato a vinilo, transformando-se em protoporfirinogénio IX por acção da coproprofirinogénio-oxidase. CH 2-CH 2 -COO-

CH2 =CH 2

H 3C

H3C

H 2C H 3C

N N

-

OOC-CH 2 -H 2C CH 2

H H HH N

2 CO2

CH2 CH 3

N

CH 2 -CH2 -COOCH2

CH3 CH 2-CH 2 -COO-

H2 C H 3C -

N

OOC-CH 2-H 2 C CH2

CH 2

N HH HH N

CH3

N

CH2 =CH CH 2

CH 3 CH2 -CH2 -COO -

Coproporfirinogénio III Proporfirinogénio IX

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

O protoporfirinogénio IX por acção da protoporfirinogénio-oxidase forma protoporfirina IX, que é transportada par a mitocondria. CH2 =CH 2

CH2 =CH 2

H 3C H2 C H 3C - OOC-CH

N N

2-H 2 C

CH2

HH HH

H3C

CH 2 CH3

N

N

CH2 =CH 2 CH 2

CH 3 CH2 -CH2

HC

-COO -

Proporfirinogénio IX

H 3C - OOC-CH

CH

N N

2-H 2 C

CH

H H H H N

CH3

N

CH2 =C CH

CH 3 CH2 -CH2 -COO Porf irinogénio IX

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

A protoporfirina IX por acção da ferroquelatase em presença de Fe2+, forma o Heme. CH2 =CH 2

V

H 3C

M

HC

N

H 3C - OOC-CH

N

2-H 2 C

CH

H H H H N

Fe2+

CH CH3

N

CH2 =CH 2 CH

HC M

N

Fe

P

Porf irinogénio IX

N

N

CH

CH 3 CH2 -CH2 -COO -

CH

N

CH M

P HEME

METABOLISMO DO GRUPO HEME  





Regulação da síntese do heme

É nas células eritróides e no fígado que se sintetiza 85% dos heme necessários ao organismo. No fígado este processo é ajustado de acordo com as necessidades orgânicas, como por ex: A síntese de citocromo P450, que contém heme, varia de acordo com as necessidades de desintoxicação do organismo já que faz parte de um sistema de desintoxicaçãõ por oxidação. No caso das células eritróides a síntese do heme faz-se até atingir a maturidade, mantendo-se a sua concentração constante até à morte do eritrócito que se dá ao fim de 120 dias.

METABOLISMO DO GRUPO HEME  No fígado a regulação é feita

principalmente à ALA-sintase que é inibida pelo produto de oxidação do Heme a Hemina que contém Fe3+ , por rectroinibição e também controlando o transporte da enzima do citosol onde é sintetizada para a mitocondria onde actua e inclusivé reprimindo a sua síntese.

METABOLISMO DO GRUPO HEME 



Nas células eritróides a regulação é diferente porque o heme exerce um efeito estimulador sobre a síntese do heme nos eritrócitos imaturos (reticulócitos), não havendo nenhuma etapa que seja inibida selectivamente. A síntese da globina é sintetizada em simultâneo com o heme. Perturbações genéticas na biossíntese do Heme conduzem ao aparecimento de Porfírias.

METABOLISMO DO GRUPO HEME PORFÍRIAS As porfírias resultam do acúmulo de porfirina e outros precursores no sangue e as mais conhecidas são: 1- Porfíria eritropoiética congénita que resulta de deficiência da enzima uroporfirinogénio III co-sintase. Nesta doença, há um aumento de derivados do uroporfirinogénio, originando uma urina de cor vermelha e os dentes com a mesma cor. A pele fica sujeita a fotossensibilização formando úlceras e cicatrizes desfigurantes. Observa-se também crescimento de pêlos finos que podem recobrir as extremidades e a face. 

  

METABOLISMO DO GRUPO HEME 





Esta doença levou à lenda dos lobisomens que ficavam cobertos de pêlos e os dentes a escorrer sangue. 2- Porfíria intermitente aguda que resulta de uma deficiência da porfobilinogénio-desaminase e afecta especialmente o fígado. Nesta doença háataques intermitentes de dores abdominais e problemas neurológicos. Dá-se a libertação na urina de ALA e PBG durante as crises ficando esta de cor vermelha. O rei Jorge III de Inglaterra e alguns dos seus descendentes tinham esta anomalia.

METABOLISMO DO GRUPO HEME  2º DEGRADAÇÃO DO HEME

Quando os eritrócitos morrem são removidos da circulação e os seus constituidos sofrem degradação catabólica. O processo envolve vários passos de oxidação–redução quer em presença de O2 quer de NADPH + H+.

METABOLISMO DO GRUPO HEME O processo inicia-se por clivagem oxidativa do Heme entre os anéis A e B em presença da heme-oxigenase originando biliverdina.

V M HC M P

D N

A N

Fe

N

N CH

O2

CH

B CH

C M

M

M V

O

V

P

M

P

M

B

C

D

N H

N H

N

Fe3+ + CO

Biliverdina

M V

A N H

METABOLISMO DO GRUPO HEME  Na reacção dá-se a libertação de

monóxido de carbono porque a ponte ente o núcleo A e B do Heme se rompe oxidativamente. Esta substância é um ligante fortíssimo do heme com uma afinidade para a hemoglobina 200 vezes superior à do oxigénio. Isto significa que aproximadamente 1% da hemoglobina está bloqueada por CO, mesmo na ausência de poluição atmosférica.

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

A biliverdina é transformada por redução em presença de NADPH + H+ em bilurrubina de cor vermelha-alaranjada por acção da hemeoxigenase. Estas mudanças de cor observam-se em hematomas. NADP+ NADPH + H+ M

O

V

M

P

B

C

N H

N H

Biliverdina

P

M

D N

M V

A N H

M

O

O

V

M

P

P

M

B

C

D

N H

N H

N H

H

H

Bilirrubina

M V

A N H

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

A bilirrubina é uma substância é altamente lipofílica sendo transportada no sangue por um complexo com seroalbumina, sendo os seus derivados excretados na bilís, sendo posteriormente degradada pelos microrganismos do tracto intestinal formando urobilinogénio.

M

V

M

P

P

M

M

V

M

M

E

P

P

M

M

E

Enzimas bacterianas

O

B

C

D

N H

N H

N H

H

H

Bilirrubina

A N H

O

8H O

B

C

D

N H

N H

N H

H

H

H

H

Urobilinogénio

A H

H

N H

O

METABOLISMO DO GRUPO HEME 



Na transformação da bilirrubina em urobilinogénio dá-se a redução das duplas ligações entre os grupos e a transformação dos dois grupos vinilo em dois grupos etilo. No fígado o urobilinogénio é transformado em urobilina de cor amarela e excretada pela urina transmitindo-lhe a sua cor típica.

M

O

P

M

E

B

C

N H

N H

H

H

P

M

H

H

Urobilinogénio

H

H

M

E

A

D N H

2H

M

N H

O

Fígado

O

P

M

E

P

M

B

C

D

N H

N H

N

H

H

H

H

Urobilina

M

E

A H

H

N H

O

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

No intestino grosso a maior parte do urobilinogénio é transformado pelas enzimas enzimáticas em estercobilina de cor marronavermelhada.

M

P

M

E

P

M

M

E

M

P

M

E

P

M

M

E

intestino grosso O

B

C

N H

N H

H

H

D H

H

N H

Urobilinogénio

H

H

A

enzimas microbianos

N H

O

O

B

C

D

N H

N H

N

H

H

H

H

Estercobilina

A H

H

N H

O

METABOLISMO DO GRUPO HEME 

   

Quando o sangue contém quantidades excessivas de bilirrubina, esta substância insolúvel deposita-se na pele e na córnea do olho tornando-os amarelos dizendo-se que a pessoa tem icterícia. Esta situação pode resultar 1º-Taxa anormalmente elevada de destruição de glóbulos vermelhos 2ºDisfunção hepática 3º Obstrução dos canais biliares

METABOLISMO DO GRUPO HEME  Nos bébés recém-nascidos especialmente

prematuros apresenta-se a icterícia como resultado da ausência da enzima que degrada a bilirrubina. Estes bébés são tratado com radiação ultr-violeta que permite a degradação fotoquímica da bilirrubina em compostos mais solúveis e fáceis de degradar.

METABOLISMO DO GRUPO HEME  Bibliografia

 http://www.jbc.org/cgi/content/full/281/34/e28#

David Shemin  http://en.wikipedia.org/wiki/David_Rittenberg David Rittenberg