(3) Kuliah (lanjutan) Penuaan Dan Kematian Sel..ok1

Penuaan dan Kematian Sel

Penuaan Sel -Karena aktifitas sel menurun

-Stress oksidatif di dalam sel merupakan penyebab proses aging -Mitokondria yang menghasilkan ROS (reactive oxygen spescies) memegang peranan dalam proses aging suatu organisma - Superoksida dgn konsentrasi tertentu dapat menurunkan daya tahan hidup organisme invertebrata -Pada mamalia, pemberian antioksidan, terbukti dapat mencegah disfungsi organ2.

-Penurunan aktifitas OXPHOS (Oxydative Phosphorylation) menyebabkan penuan sel

Akumulasi mutasi mtDNA yg meningkat sejalan dengan bertambahnya umur, juga dapat mempercepat penuaan sel

-Selama penuaan terjadi perpendekan telomer pada berbagai jaringan.Hal ini di modulasi oleh adanya stres oksidatif akibat terakumulasinya radikal bebas di dalam sel. - Telemer merupakan elemen berulang yg berlokasi pada tiap uju, ujung kromosom dari sel eukariota -Fungsi dari telomer adalah untuk menutup ujung kromosom, sehingga mencegah DNA “terbuka”, yang dapat menyebabkan kerusakan DNA, bersatunya kromosom2 dan ketidakstabilan kromosom -Disebabkan oleh “ end-replication problem” dari DNA polimerase, telomer memendek 50 – 100 pb pada tiap pembelahan sel -Panjang telomer pada manusia 5 – 10 kb

- Ketika telomer mencapai panjang yg kritis, menyebabkan fungsi dari telomer tidak optimal. Hal ini menginduksi penuaan sel, yang ditandai oleh adanya gangguan pertumbuhan secara permanent

APOPTOSIS ◼ ◼

◼

Kematian sel terprogram Homeostasis Bahasa Yunani Kuno : apoptosis

gugur

APOPTOSIS vs NEKROSIS APOPTOSIS ◼ Sel mengkerut ◼ Fragmentasi ◼ Membran plasma intak ◼ ◼

Isi sel terselubung Respon inflamasi tak ada

NEKROSIS ◼ Sel membengkak ◼ Disintegrasi acak ◼ Membran plasma robek ◼ Kebocoran isi sel ◼ Respon inflamasi

JALUR APOPTOSIS ◼ ◼

◼

Jalur Ekstrinsik Jalur Intrinsik Pemicu lain : ◼ ◼ ◼

ROS (reactive oxygen species) Superoksida (O2-) H2O2

JALUR UTAMA APOPTOSIS Jalur Ekstrinsik

◼ • •

Fas Tumor Necrosis Factor Receptor 1 R 1)

Jalur Intrinsik

◼ •

reseptor

Protein keluarga Bcl-2

mitokondria

(TNF-

Jalur Ekstrinsik →Fas

A. Fas reseptor dengan death domain (DD) intraseluler B. , Fas+ligand →DD aktif→ikatan dgn FADD (Fas-asosiated death domain) C. DED (death effector domain) b’asosiasi dgn procaspase-8→aktif caspase cascade

Tumor Necrosis Factor (TNFα)

+

TNF-Receptor DD + TRADD (TNFR-assosiated death domain) Asosiasi dgn FADD

Procaspase-8 aktif

Mitochondria are the central Types of apoptosis decision maker

Mitochondria are merely amplifiers of an already existing signal

PROTEIN Bcl-2 ◼ ◼ ◼ ◼

Berperan dalam proses apoptosis Proto-onkogen Onkogen 4 domain Bcl-2 homolog : ◼ ◼ ◼ ◼

BH1 BH2 BH3 BH4

TIGA KELOMPOK Bcl-2 ◼

Protein anti-apoptosis ◼ ◼

◼

Domain BH lengkap Bcl-2, Bcl-xL

Protein pro-apoptosis ◼

◼

Domain BH tak lengkap Bax, Bak, Bad, Bid, Bik, Bim

MEKANISME AKSI Bcl-2 1. 2.

3. 4.

5.

Pembentukan pori-pori Heterodimerisasi protein pro- & antiapoptosis Regulasi caspase melalui adaptor Interaksi dengan protein mitokondria lain Oligomerisasi membentuk kanal ion selektif lemah

Mekanisme Kerja Protein Keluarga Bcl-2 pada Mitokondria

CASPASE Cystein Aspertyl-specific Protease caspase inisiator caspase eksekutor

apoptosis

CASPASE INISIATOR

Jalur Ekstrinsik : ◼ Caspase-8 ◼ Caspase-10

Jalur Intrisik : ◼ Caspase-9

TIGA KELAS CASPASE ◼

Caspase Inisiator ◼ ◼

◼

DED (caspase-8, caspase-10) CARD (caspase-2, caspase-9)

Caspase Eksekutor/Efektor ◼

◼

prodomain panjang

Caspase-3, caspase-6, caspase-7

Caspase lain ◼

prodomain pendek

maturasi sitokin

Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-11, caspase-12, caspase-14

Referensi ◼

Asmarinah, Departemen Biologi FKUI