28 Trh ( Terapia De Reemplazo Hormonal)

TRH ( terapia de reemplazo hormonal) Trincado Maria Milagros

ESTROGENOS • Estrógenos naturales son el 17 B estradiol, la estrona y el estriol, son esteroides derivados del colesterol. • Premenopáusica: 95% del estradiol circulante es producido por el ovario ( cel de la teca y la granulosa).Ambas tipos de cel sintetizan andrógenos-estrógenos. • Postmenopáusia: estradiol < 20 pg/ml, gran parte es formado a nivel extragonadal ( aromatización) de testosterona y androstenediona.Esto se incrementa en función de la edad y el peso corporal.

• ESTRONA!!!: proviene de la conversión periférica de androstenediona y estradiol. Una cantidad pequeña es de origen ovárico y suprarrenal • Metabolismo: estradiol se convierte en estrona por acción de la 17B deshidrogenasa en el higado y otros tejidos. • Receptores: subtipo a y B.

• EEC: mezcla de sust esteroideas con acciones estrogénicas, progestacionales y androgénicas. • Adm por VO: algunos son absorbidos como sulfatos, otros son hidrolizados en estómago. ENC se unen a SHBG y los estrógenos sulfatados se unen a la albúmina.

• ETINILESTRADIOL: Es sintético , forma parte de los ACO disponibles. • Metabolismo en la mucosa gástrica y el higado. • Biodisponibilidad 30% • No se une a las SHBG sino a la albúmina. • Se almacena en miometrio y tejidos grasos

• 17 B ESTRADIOL: estrógeno natural, más potente. • VO pobre absorción y rápida transformación metabólica, por eso los preparados requieren ser micronizados o esterificados. • ***valereato de estradiol • ***estradiol micronizado

• FITOESTRÓGENOS: Son sustancias estrogénicas no esteroideas débiles, presentes en fuentes vegetales. • Flavonas, lignanos, isoflavonas • Sofocos climatéricos.

Criterios para elección de terapia estrogénica • Elevada biodisponibilidad • Vías metabólicas tisulares y hepáticas conocidas • Efecto biológico oredecible a partir de la selectividad por el recptor • Evidencias clinica • Natural

• > biodisponibilidad: estradiol micronizado • Vía metabólica hepática y tisular conocida: 17B est, estradiol, estrona. • Efecto biológico predecible: 17 B est, estradiol, estrona. • Evidencias clínicas: 17 B est, EEC, • Natural: 17 B est, EEC, estrona

• Estradiol no incrementa los niveles de angiotensinógeno. Los EEC incremetan un 40 % • Dosis: EEC 0.625 mg Estradiol micronizado 1 mg valereato de estradiol 1 mg

PROGESTÁGENOS • Posee afinidad por receptores de progesterona y tiene la capacidad de transformar el endometrio previamente expuesto a estradiol de proliferativo a secretorio. • Naturales: progesterona micronizada. • Sintéticos: derivados de progesterona ( acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, ciproterona, trimegestona) Derivados de testosterona ( acetato noretisterona, levonorgestrel, desogestrel, gestodeno, norgestimato) Derivados de espironolactona ( dorspirenona)

• Mecanismo acción: genómico, se unen a receptores de progesterona a y B. La sintesis de receptores esta bajo control dual de estradiol y la progesterona. El estradiol incrementa los R de P y la progesterona disminuye los niveles de los mismos no genómico: intercambio iónico transmembrana

• Drospirenona tiene efectos progestacionales, antimineralocorticoides y actividad antiandrógenica. Tiene efectos positivos sobre los sintomas asociados a retención hídrica, tensión mamaria, ganancia de peso y hipertensión. • Potencia progestacional: GESTODENO • Potencia androgénica: LEVONORGESTREL • Potencia estrogénica: NORESTISTERONA.

• Protección del endometrio. Actúa como antagonista del estradiol, sólo si la cel endometrial fue estimulada por los estrógenos. • Las cel endometriales detienen su crecimiento, las gl se diferencian y se hacen secretorias. • Inhibe los R nucleares de estrógenos • Estimulan a enzimas para la conversión de estradiol a metabolitos menos activos. • Crecimiento y desarrollo de nuevos vasos sanguineos ( angiogénesis) : sangrado irregular • Efecto sobre la mama es controversial.

• Menor acción sobre la mama: Drospirenona, prog micrinizada. • HTA: Drospirenona • DBT, trast metabólicos: Prog micronizada, ciproterona, drospirenona • Riesgo cardiovasc: prog micronizada, drospirenona, norgestrol • Dism libido: Neta, levonorgestrel, desorgestel • Insomnio: prog micronizada. • Sofocos: NETA • Hueso: NETA

VIA DE ADMINISTRACIÓN DE TRH • VO efectúa el primer paso hepático estimula la síntesis de proteínas beneficiosas y contraproducente. • Angiotensinógeno, fact de coagulación ceruloplasmina, SHGB,corticoides. • Beneficiosas: lipasa hepáticas ( reducen el colesterol total y aumento de HDL), aumento SHGB ( disminuye los andrógenos libres es útil hirsutismo) • Alteraciones hepáticas y gastroinst interfieren con la absorción y circulación enterohepática de los esteroides.

Indicaciones VO • Hipercolesterolemia • HDL bajo • Hiperandrogenismo • Alergias cutaneas

VIAS NO ORALES • Ingresan directamente a la circulación sistémica, no sufren metabolismo intestinal ni primer paso hepático. • Relación estradiol/estrona> 1 • Vía transdérmica: absorción es constante, evitan las fluctuaciones, mantienen dosis mínima con efecto máximo.Parches de reservorio ( gel hidroalcoholico) 25-100 microg/día. Parche matriz ( matriz adhesiva). • Vía percutánea: Moléculas son absorbidas por el estrato córneo y retenidas en ella. Se aplica diariamente como gel hidroalcohólico. 50-200 pg

• Vía vaginal: Incremento de los niveles plasmáticos de estradiol y estrona y evita el 1 paso hepático. Dosis bajas 0,1 mg/día cambios en la citología hormonal son incrementar los niveles plasmáticos. Mejoran la atrofia urogenital. • Vaginitis atróficas absorción es pobre en las primeras semanas y mejora progresivamente a medida que se incrementa la vascularización del epitelio.

Indicaciones no VO • Hipertrigliceridemia • HTA • Hipercoagulabilidad • Hepatopatías • Litiasis vesicular • Intolerancia digestiva.

Elección VO versus NO oral • Enfermedades locales o sistémicas que afecten absorción • Uso crónico de otros medicamentos • Desordenes de hemostasia y fibrinolisis • Antecedentes fliares de trombosis venosas • Antecedentes de HTA con ACO • DBT, • Hipertrigliceridemia • Tabaquismo • Preferencia de la mujer

CONTRAINDICACIONES • • • • • • • • • • •

Sangrado vaginal no diagnosticado Embarazo y lactancia Antecedente o sospecha de cancer de mama Antecedente o sospecha de tumores malignos dependientes de estrógenos Hiperplasia endometrial son tto Trombosis Enf hepática aguda o antecedente de enf hepática sin normalización del laboratorio Porfiria Hipertrigliceridemia IRA Hipersensibilidad

ESQUEMAS TERAPÉUTICOS • TH: es la administración de estrógenos solos o asociados a progestágenos en combinaciones secuencial o continua, • INDICACIONES: sint vasomotores, atrofia en la piel, atrofia urogenital, depresión, prevención y tto osteoporosis, manif de carencia de est´rógenos.

Estudios previos • • • • • • •

Descartar contraindicaciones. Análisis de riesgo/beneficio HC completa Exámen físico PAP y colpo MX Evaluación de sint climatéticos ( Indice Kuperman, Menqol, Uqol, • Laboratorio ( lipidograma, glu, metabolismo fosfocálcico, marcadores de recambio oseo)

• TE: es la administración de estrógenos solamente sin el agregado de porgesterona. TE continua: estrógeno durante 28 días seguidos, sin pausa. TE discontinua: estrógeno durante 21 días seguidos, luego una pausa libre de tratamiento de 7 días. Indicaciones: histerectomizadas Excepciones: hipertrigliceridemia, endometriosis, ant de ca de endometrio, epilepsia, osteoporosis severa sumarle el progestágeno.

• TP: administración de progesterona TP continua: 28 días seguidos TP discontinua: 21 seguidos Indicaciones: prueba de progesterona para diagnóstico o manejo de alt del ciclo.

• TH : aliviar los síntomas asociados a hipoestrogenemia durante el climaterio y progesterona para prevenirla hiperestimulación endometrial • COMBINADA SECUENCIAL: Durante el primer período se administra sólo el estrógeno y luego durante el segundo período el mismo estrógeno más progestágeno. El progestágeno debe administrarse por un período mínimo de 12-14 días para que la protección endometrial sea satisfactoría. Si se administra menos días se corre el riesgo de hiperplasia

• Experimentará sangrados periódicos luego de la administración del progestágeno. EEEE X 28 dias PP X 14 dias S/ intervalo libre Las semanas del progestágeno podrían ser la 1 y 2 , la 2 y 3 semana C/ intervalo libre: EEE X 21 días PP X 14 días Intervalo de 7 días: sangrado

• COMBINADA CONTINUA: esquema monofásico, no existe secuencia en la asociación de ambos principios activos. • Progesterona es continua e ininterrumpida, mientras dure el tto no existirá sangrado disruptivo periódico • Manchado al incio del tto • El riesgo del sangrado depende del progestágeno y la dosis • EEEE X 28 dias • PPPP X 28 días

• PROGESTERONA INTRAUTERINA: mirena, sistema liverador de levonorgestrel. • Indicaciones: prevención de hiperplasia endometrial durante la terapia estrogénica, ACO, prevención de la hiperestimulación endometrial durante el tto con tamoxifeno. • Ventaja: aporta el progestágeno directamente al único lugar donde se necesita que actúe.

• PROGESTERONA INTERMITENTE: Pacientes que requieren un esquema sin sangrado, o sea un combinado continuo, pero no tienen buena tolerancia a la progesterona. • Utilizan menores dosis que los anteriores. • Ciclofásico: TE los 28 días más progesterona 2 veces por semana • Intermitente: TE los 28 días y progesterona 3 días seguidos y cada 3 días. Prevenir la infrarregulación de los receptores e incrementar la sensibilidad al estrógeno y a la progesterona durante los períodos libres de ella.

DOSIS • • • • • • • • •

Menor dosis terapéutica efectiva. EEC: 0.625 Valereato de estradiol: 2 mg Estradiol: vo 2 mg transdérmico: 50 microgr Progest micronizada: 200 mg Neta 1-2 mg Medroxiprogesterona: 5 mg Levonorgestrel: 0.15 mg Gestodeno 25 microgr

• Depresión, osteopenia, alt libido: ANDROGENICO ( LNG, NETA, GTD) • Hipercolesterolemia, insulinorresistencia,: NO ANDROGENICO ( PNM, MPA) • Sin androgénicos: ANTIANDROGËNICO ( CIPROTERONA, DROSPIRENONA)

• Premenopausica-perimenopausica: ACO, porgesterona cíclica, TCS • Postmenopausica: TEP-CS • Postmenopausica: TEP-CS o CC • Postmenopausica > 10 años: tibolona, SERMs

SERMS • Moduladores selectivos de los receptores estrogènicos. • Compuestos con afinidad por los receptores estrògeno, con capacidad de inducir efectos estrogènicos en algunos tejidos y antiestrogènicos en otros. • Clomifeno, tamoxifeno, droloxifeno. • Las acciones estrogènicas son mediadas al menos por 2 receptores a y B. • Las cel de granulosa y los espermatozoides contiene RE B, los RE A en endometrio y mama

• Tamoxifeno y RLX agonistas parciales de los RE a y antagonistas del RE B. • Los fitoestrògenos gran afinidad por los RE B y nula afinidad por los RE a • TMX en las cel mamarias se une a los RE, induce un cambio estructural especìfico del RE. Se estimulan proteìnas que mantienen los genes en estado inactivo. • TMX en el endometrio, estimula los coactivadores necesarios para activar genes estrògeno-dep.

MAMA • Tamoxifeno: prevenciòn y tratamiento del Ca de mama • Se demostrò que la recurrencia de Ca de mama se reducìa un 21-49% • La mortalidad a 10 años se redujo el 10% luego de 5 años de tto. • Terapia adyuvante por màs de 5 años no parece tener beneficios adicionales.

• Raloxifeno: El estudio MORE evalua la prevenciòn de FX en mujeres osteoporòticas, luego de 3 años de estudio el RLX redujo la incidencia de Ca de mama en 76% • Participantes del MORE eran pacientes osteoporòticas, lo cual implica menor riesgo para desarrollar Ca de mama q la poblaciòn general.

ENDOMETRIO • TAMOXIFENO: Tiene un efecto estimulatorio del endometrio e incrementa la expresiòn de Ki 67 y p53 (marcadores de prolif epitelial) • Sólo algunas acciones del TMX pueden ser revertidas por los progestàgenos. El TMX induce la formaciòn de pòlipos 12-25%. • TMX en mujeres sanas aumneto el Ca de endometrio sòlo en las usuarias > de 50 años.

• RALOXIFENO: no posee un efecto estimulatorio a nivel del endometrio. • El RLX posee la capacidad de inhibir el efecto proliferativo del TMX y del estradiol en el endometrio. • MORE la terapia con RLX no estuvo asociada a un aumento de hiperplasia o Ca endometrial y el grosor endometrial fue minimamente alterado. • Efecto antiangiogènico en el endometrio, inhibe la angiogènesis y factores (VEGF)

SISTEMA OSEO • TAMOXIFENO: reducciòn de FX osteoporòticas en un 19% • RALOXIFENO: Ùnico SERM aprobado para el tto y prevenciòn de la osteoporosis en postmenopausicas. • Efecto agonista a nivel del sist oseo, antirresortivo. • 60 mg-dìa de RLX incrementa 2-3% la DMO y reduce las FX vertebrales un 30-50% • Estudio EFFECT comparò RLX 60 mg-dìa versus alendronato 70 mg-semana. El alendronato fue superior

SIST CARDIOVASCULAR • TAMOXIFENO: disminuye el colesterol 19%. Efecto estrògeno-agonista incrementa levemente HDL y TG • RALOXIFENO: disminuye la concentraciòn de LDL y Lpa. La concentraciòn de HDL y TG no se modifica. • Disminuye la concentraciòn de fibrinògeno. • Mayor vasodilataciòn arterial • MORE demostrò que no altera la incidencia de eventos cariovasculares en comparaciòn al placebo.

TIBOLONA • Derivado del noretinodrel • Une a los receptores estrògeno, progesterona y andrògeno. • STEAR ( regulador tejido-selectivo de la actividad estrogènica). • Absorciòn ràpida. Metaboliza higado e intestino: 3 metabolitos ( 3 a hidroxi-tibolona, 3 B hodroxitibolona y delta 4-isòmero) a travès de los cuales ejerce su acciòn. • 2 metabolitos estrogènicos tiene actividad intrìnsica menor que el estradiol pero es completa.

• 3 metabolito tiene actividad progestogènica, que es la que contrarresta la acciòn estrogènica en endometrio. • Tibolona actua en el hueso a traves de RE. • Mama: la tibolona y delta4- isomero bloquean enzimas deshidrogenasas reducen los niveles de estradiol local. • La conversiòn local tejido-selectiva en un metabolito con actividad progestogènica explica el porque la tibolona no tiene efecto estrogènico en el endometrio.

• Acciòn directa sobre RE en tejidos: cerebro, hueso, vagina, cardiovascular, y regula la cantidad de estrògeno en el tejido mamario • Endometrio se une solamente a RP. • Mejoria con tibolona de sintomas vasomotores, hueso y atrofia vaginal se deben a su acciòn estrogènica • Mejorìa del ànimo y sexual por la acciòn estrogènica y androgènica.

• Sintomas vasomotores: control de los sofocos, sudoraciòn, fatiga, insomnio,cefalea. • Sexualidad: mejora, incrementa el flujo sanguineo vaginal. • Atrofia vaginal: mejora la atrofia y sint urinarios. • Hueso: previene la pèrdida òsea postmenopausica e incrementa la densidad mineral osea, inhibiciòn de la resorciòn osea.Aumenta la DMO columna lumbar cuello femoral, reduce los marcadores oseos

• Mama: no aumenta la densidad mamogràfica, reducen la mastalgia. • Endometrio: delta4-isòmero se une al RP, ausencia de estimulaciòn estrogènica y alto grado de atrofia endometrial. • Sangrados leves ocurren los 3 primeros meses • Usar luego de 1-2 años de menopausia, si se usan en la peri los efectos del sangrado son impredecibles por efecto progestacional.

• Ap cardiovascular: no parece tener efecto tìpico estrogènico, disminuye HDL, no modifica nivel de colesterol total. • No afecta el sist de coagulaciòn ni el tiempo de protrombina ni la hemorragia. • Acciòn fibrinolìtica

• GRACIAS!!!!!!