24-09 Tratamiento Del Parkinson

■.-DEGENERACIÓN DE LAS NEURONAS DOPAMINERGICAS DE LA SUSTANCIA NEGRA ■.- LOS SINTOMAS APARECEN CUANDO HAN DEGENERADO UN 70 O 80 % DE LAS MISMAS ■.- CONSECUENCIAS:

MAYOR MORBILIDAD MENOR LONGEVIDAD COSTE ECONOMICO

TRATAMIENTO CON L-DOPA • 1950’s Arvid Carlsson descubre que la DA podría estar implicada, la reserpina mimetiza los síntomas de Parkinson. • 1960. Se detecta deficiencia de DA en paciente postmortem con Parkinson. • 1961.Se empieza el tratamiento con L-Dopa

afinidad a dopamina nM

Gi

D2alta

afinidad a dopamina µM

AC

D2baja

D1

Gi

Gs

(–)

AC (+)

hiperpolarización

cAMP ATP

■.- LEVO-DOPA +

CARBIDOPA O BENSERAZIDA ■.- AGONISTAS DOPAMINERGICOS ■.- INHIBIDORES : MAO-B ■.- INHIBIDORES: COMT ■.- OTROS TRATAMIENTOS

■.-LEVODOPA + CARBIDOPA O BENSERAZIDA

“ EL TRATAMIENTO CON LEVODOPA SUPUSO UN CAMBIO SIN PRECEDENTES EN LA ENFERMEDAD DEL PARKINSON”

¿ QUE REQUISITOS SON NECESARIOS PARA QUE LEVODOPA SEA EFICAZ?

■.-PENETRACIÓN AL SNC ■.- SÍNTESIS DOPAMINA ■.- ALMACENAMIENTO EN VESICULAS ■.- LIBERACIÓN, RECAPTACIÓN, METABOLISMO ■.- UNIÓN RECEPTORES POSTSINAPTICOS

■.- ESTADO ANATOMICO DEL ESTOMAGO E INTESTINO

■.- FUNCIONABILIDAD RECEPTORES DA EN TRACTO GASTROINTESTINAL

■.- pH Y VELOCIDAD DEL VACIADO GÁSTRICO ■.- CONTENIDO AMINIACÍDOS DE LA DIETA ■.- METABOLISMO LEVODOPA POR DDC Y COMT

FARMACOCINETICA LEVODOPA ■.- ABSORCIÓN : 100% ■.- METABOLISMO PERIFERICO :80% ■.- VIDA MEDIA: 1,4 HORAS ■.- NIVELES TERAPÉUTICOS: 0.4-7.3 /ml ■.- ELIMINACIÓN TOTAL : 7-8 HORAS

FARMACOCINETICA LEVODOPA LEVODOPA DA

90% DDC

10 %

COMT

3-OMD

LEVODOPA SANGRE 10% LEVODOPA SNC

90%

Captación hística MAO

DDC DA

COMT

HO HO

LEVODOPA CH2CH

NH2 COOH

DDC DOPAMINA HO HO

CH2CH2.NH2

NH---NH2

HO

CH2C-CH3

HO

COOH

CARBIDOPA

BENSERAZIDA HO HO

HO

NH2 CH2- -HN-NH-CO-CH COOH

HO

LEVODOPA CH2CH

HO

NH2 COOH

SAM

COMT

SAH

3-OXIMETILDOPA H3CO HO

NH2 CH2CH

COOH

¿ PUEDE LA COMT METILAR A CARBIDOPA? NH---NH2

HO HO

COMT

CH2C-CH3

SAM

COOH

CARBIDOPA

SAH H3CO HO

NH---NH2 CH2C-CH3

3-OXIMETILCARBIDOPA

COOH

FACTORES QUE MODIFICAN LA FARMACOCINETICA ■.- TIPO DE PREPARADO ■.- DOSIS ■.- ASOCIACIÓN INHIBIDORES : DDC Y COMT ■.- DIETA HIPOPROTEICA ■.- BLOQUEANTES D2 O PROCINETICOS

PASO DE LA LEVODOPA AL CEREBRO

■.- TRANSPORTE ACTIVO: IGUAL AMINOACIDOS NEUTROS

■.- LIPOSULUBILIDAD BAJA ■.- BARRERA ENZIMATICA : PRESENCIA DDC VASOS

INCOVENIENTES PREPARADOS LARGA DURACION ■.- MENOS BIODISPONIBILIDAD ■.- MAYOR INTERFERENCIA PROTEINA PLASMATICAS ■.- MENOR EFECTO CORTA DURACIÓN

VENTAJAS USOS PROCINETICOS ■.- ACELERAN EL VACIAMIENTO GASTRICO ■.- AUMENTO NIVELES PLASMATICOS LEVODOPA ■.- DISMINUCIÓN NIVELES DE 3-OMD

■.- DURACIÓN SIMILAR L-DOPA EXTRACELULAR ■.- ESTABLES DURANTE TODO PROCESO ■.- EFECTOS RELACIONADOS CINETICA L-DOPA

■.- DIAS / SEMANAS ■.- RELACIONADOS ALMACENAMIENTO L-DOPA ■.- RELACIONADOS FACTORES TRANSCRIPCION ■.- DISMINUYEN PROGRESIVAMENTE CON LA EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD

■.- ESTABLE : AUSENCIA SINTOMAS ■.- FLUCTUANTE : OSCILACIONES EN LA FUNCIÓN MOTORA

PREDECIBELS IMPREDECIBLES

■.- DISCINESIAS: MOVIMIENTOS INVOLUTARIOS

1.- EL TEMBLOR SINTOMA MAS RESISTENTE 2.-FLUCTUACIONES: a.- ESFUMACIÓN DE RESPUESTA “WEARING OFF” b.-DETERIORO FINAL DE DOSIS “ON-OFF”

A.- FARMACOCINETICA PERIFERICA : VACIAMIENTO GASTRICO B.- FARMACOCINETICA CENTRAL C.-FARMACODINAMICOS

Las complicaciones son debidas al mecanismo de acción: A.- Dopamina controla estriado: Efecto fásico Efecto tónico B.- Los tratamientos actuales no pueden mimetizar el efecto tónico producido por la dopamina fisiológica

Transmisión DA normal Fásica

Tónica

neurona postsináptica

neurona presináptica

Hendidura sináptica

Dopamina Tono basal

Dopamina

Dopamina señal

¿COMO SE PUEDEN RESOLVER ESTOS PROBLEMAS?

A.- DOSIS MÁS FRECUENTES B.-LIBERACIÓN CONTROLADA C.-AGONISTAS DOPAMINERGICOS D.-INHIBIDORES DE LA COMT C.-CISAPRIDA

1.- GENERALMENTE VAN ASOCIADAS A DISCINESIAS 2.-DOSIS ALTAS AGONISTAS 3.- DISMINUIR DOSIS LEVODOPA 4.- FISIOTERAPIA 5.-CIRUGIA

1.- CIRUGIA 2.-PROPANOLOL 3.-FLUOXETINA 4.-CLOZAPINA 5.- BUSPIRONA 6.- FISIOTERAPIA

OTROS EFECTOS INDESEABLES 1.- DIGESTIVOS: náuseas y vómitos (domperidona) 2.- CARDIOVASCULARES: hipotensión 3.-ALTERACIONES PSIQUIATRICAS 4.-INTERACCIONES : vaciamiento gástrico inhibidores MAO bloqueantes DA

■. AGONISTAS DOPAMINERGICOS

• Ergólicos: – – – – –

Apomorfina. Bromocriptina. Lisuride. Pergolide. Cabergolina.

• No Ergólicos: – Pramipexole. – Ropinirole. Do

CARACTERISTICAS MAS IMPORTANTES DE LOS DERIVADOS ERGOTICOS ■.-Bromocriptina: más experiencia ■.-Lisurida : más toxicA ( discineasias , psiquiatricas) ■.-Cabergolida : Duración mayor ■.-TODOS : Inflamación cutanea Fibrosis Pulmonar Precaución en insuficiencia cardiaca

CARACTERISTICAS MAS IMPORTANTES DE LOS DERIVADOS NO ERGOTICOS ■.- ROPIRINOL : Metabolismo hepatico CYP1A2 Interacciones:Ciprofloxacino Hormonas (THS) Neuroprotector ? ■.-PRAMIPEXOL : Eliminación sin metabolizar Alteraciones visuales Interacciones: Digoxina

Estudio comparativo de L-Dopa con Pramipexol en 301 pacientes tratados durante 2 años al inicio de la enfermedad

■.-Actuación Independiente Grado Degeneración ■.-Mejor Indice Terapéutico ■.-Menor Estrés Oxidativo ■.-Estimulación más Continua Receptores Dopamina ■.-Mayor Tiempo de Vida Media

■.-RAZONES TEORICAS: Mecanismo Acción Mejor Estimulación Antioxidantes ■.-RAZONES PRACTICAS: Dosis Levodopa Mejor Absorción

■.- INHIBIDORES MAO-B : SELEGILINA

1.- Inhibidor irreversible MAO-B 2.- Administración al inicio de la enfermedad como “profiláctica” 3.- Escasos efectos indeseables

■.- INHIBIDORES COMT : ENTACAPONA • PRO – Fácil dosificación. – Se puede reducir la dosis y frecuencia levodopa. – No requiere monitorización (entacapone). – Es segura su administración en asociación a otros medicamentos antiparkinsonianos.

• CONTRA – Aumenta efectos dopaminérgicos: • Náuseas, hipotensión postural, discinesias, alucinaciones. – Efectos específicos no deseados • Diarrea de inicio tardío. • Elevación transaminasas hepáticas. • Coloración anormal de la orina

■.- INHIBIDORES COMT : ENTACAPONA

Estimulación Cerebral Profunda Implantación en el núcleo subtalamico para controlar todos los síntomas de PK.

Requiere reajuste, cambios batería, riesgos de infección, complicaciones squirurgicas

Enfermedad de Parkinson Terapias de apoyo • Educación. • Apoyo psicológico  Grupo de soporte

• Terapia física y hábitos de ejercicio. • Nutrición.