1.than Kinh Tu Chu

CAÙC THUOÁC TAÙC ÑOÄNG LEÂN HEÄ THAÀN KINH TÖÏ CHUÛ MUÏC TIEÂU YEÂU CAÀU : ƒ Phaân bieät ñöôïc söï khaùc nhau veà giaûi phaåu vaø sinh lyù cuûa thaàn kinh giao caûm vaø ñoái giao caûm. ƒ Naém vöõng taùc duïng, cô cheá taùc duïng cuûa caùc thuoác cöôøng giao caûm vaø ñoái giao caûm. ƒ Naém vöõng taùc duïng, cô cheá taùc duïng cuûa caùc thuoác huõy giao caûm vaø ñoái giao caûm. ƒ Bieát chæ ñònh vaø choáng chæ ñònh caùc thuoác heä giao caûm vaø ñoái giao caûm I. MÔÛ ÑAÀU : 1.1. Heä thaàn kinh töï chuû, coøn goïi laø thaàn kinh thöïc vaät (vegatative), thaàn kinh noäi taïng (visceral) hoaëc thaàn kinh khoâng theo yù muoán (involuntary). ÔÛ khu vöïc ngoaïi bieân, heä thaàn kinh töï chuû ñöôïc caáu taïo bôûi haïch, sôïi vaø nhöõng ñaùm roái. Noù chi phoái haàu heát hoaït ñoäng töï chuû cuûa söï soáng, nhaát laø tim maïch, caùc tuyeán vaø caùc cô trôn, ñaûm baûo cho cô theå ñaùp öùng kòp thôøi nhöõng bieán ñoäng xung quanh laøm cho caùc taïng hoaït ñoäng moät caùch thoáng nhaát, haøi hoaø : 1.2. Thaàn kinh töï chuû, goàm coù 2 heä : Heä giao caûm (Σ ) vaø heä ñoái giao caûm (pΣ) HÌNH-1

-1-

Š Receptor cuûa heä thaàn kinh töï chuû : -2-

Heä giao caûm laø adreno-receptor. Heä ñoái giao caûm laø cholino-receptor Š Cholino-receptor : N (nicotinic) vaø M (Muscarinic). N (nicotinic-receptor) : Coù 2 thuï theå : N 1 vaø N 2 . N 1 coøn ñöôïc kyù hieäu laø N N coù ôû caùc haïch thaàn kinh, tuûy thöôïng thaän vaø thaàn kinh trung öông. Chaát ñoàng vaän cuûa N 1 laø dimethyl phenyl piperazine (DMPP) vaø chaát ñoái vaän laø trimethaphan, khi N 1 ñöôïc chaát ñoàng vaän hoaït hoaù, keânh cation cuûa N 1 môû, haïch thaàn kinh töï chuû khöû cöïc vaø lan ñeán sôïi haäu haïch. Tuûy thöôïng thaän taêng tieát catecholamines. N 2 coøn ñöôïc kyù hieäu N M , coù ôû taám ñoäng thaàn kinh cô. Chaát ñoàng vaän N 2 laø phenyl trimethyl ammonium, coøn chaát ñoái vaän laø d.tubocurarine vaø ñoäc toá Bulgarotoxine. Khi N 2 ñöôïc hoaït hoùa, keânh cation cuûa N 2 môû, taám ñoäng thaàn kinh cô bò khöû cöïc, caùc cô vaân co laïi. M (Muscarinic receptor) : Coù 3 phaân thuï theå chuû yeáu : M 1 , M 2 vaø M 3 . M 1 : coù ôû haïch thaàn kinh töï chuû vaø thaàn kinh trung öông. Chaát ñoàng vaän cuûa M 1 laø oxotremorine, McN-A-343 vaø chaát ñoái vaän laø Atropine vaø pirenzepin. Khi M 1 ñöôïc hoaït hoaù, men PLC (phospholipase C) bò kích thích, thuûy phaân lipide cuûa maøng cho IP 3 (inositol-1,4,5-tri phosphate) vaø DAG (Diacyl glycerol) IP 3 taêng doøng nhaäp baøo cuûa Ca + + , coøn DAG kích thích proteine kinase C, gaây khöû cöïc (EPSP) haïch töû chuû. M 2 : Laø phaân thuï theå chuyeân bieät ôû tim. Chaát ñoái vaän cuûa M 2 laø atropine vaø AFDX 115. Khi M 2 ñöôïc hoaït hoaù, keânh K + môû, öùc cheá men AC (adenylate cyclase), laøm chaäm vaø keùo daøi khöû cöïc ôû noát SA (soang nhó), ruùt ngaén ñieän theá ñoäng vaø giaûm co boùp taâm nhó, giaûm daãn truyeàn noát AV (nhó-thaát) vaø hôi giaõm co boùp taâm thaát. M 3 : Laø phaân thuï theå ôû cô trôn caùc tuyeán, chaát ñoái aän cuûa M 3 laø atropine vaø hexahydrosiladifenidol, khi M 3 ñöôïc hoaït hoaù, quaù trình xaûy ra döôùi phaân töû gioáng M 1 , gaây co thaét cô trôn vaø taêng tieát ôû caùc tuyeán. Š Adrenoreceptor : α vaø β α coù 2 phaân thuï theå α 1 vaø α 2 . α 1 ôû cô trông maïch maùu, cô trôn nieäu duïc, ôû gan, cô trôn ñöôøng tieâu hoaù vaø tim. Chaát ñoàng vaän cuûa α 1 laø phenylephrin vaø adrenaline, noradrenaline ≥ isoproterenol vaø chaát ñoái vaän laø prazosine. Khi α 1 bò kích thích, PLC hoaït hoaù cho IP 3 vaø DAG, taêng Ca 2+ nhaäp baøo, gaây co thaét cô trôn maïch maùu, cô trôn nieäu duïc, taêng phaân ly glycogeøne ôû gan vaø taân taïo ñöôøng. Maët khaùc coøn hoaït hoaù keânh K + phuï thuoäc vaøo calcium, keùo daøi khöû cöïc laøm daõn cô trôn tieâu hoùa. ÖÙc cheá doøng K + , taêng löïc co boùp tim, gaây loïan nhòp tim. α 2 coù ôû teá baøo β ñaûo tuïy, ôû tieåu caàu, ôû taän cuøng thaàn kinh vaø ôû cô trôn maïch maùu. Chaát ñoàng vaän cuûa α 2 laø clonidine, adrenaline ≥ nor-adrenaline >> isoproterenol vaø chaát ñoái vaän cuûa noù laø yohimbine. Khi α 2 ñöôïc hoaït hoaù, men AC bò öùc cheá, hoïat hoaù keânh K + , laøm cho teá baøo β ñaûo tuïy giaûm tieát insuline vaø taêng ngöng tuï tieåu caàu. Do öùc cheá keânh Ca 2+ ôû thaàn kinh, ôû taän cuøng thaàn

-3-

kinh töï chuû, giaûm phoùng thích nor-adrenaline vaø do taêng doøng Ca 2+ , taêng nhaäp baøo Ca 2+ , neân caùc cô trôn maïch maùu co thaét laïi. β coù 3 phaân thuï theå β 1 , β 2 , vaø β 3 . β 1 : laø phaân thuï theå coù ôû tim vaø teá baøo caän caàu thaän (Juxtaglomerula cells). Chaát ñoàng vaän β 1 laø dobutamine, isoproterenol > adrenaline = nor-adrenaline, chaát ñoái laø metoprolol, CGP 20712A. Khi kích thích β 1 , men AC vaø keânh Ca 2+ hoaït hoaù, taêng löïc vaø taàn soá co boùp tim, taêng daãn truyeàn nhó thaát, taêng tieát renine ôû teá baøo caän caàu thaän. β 2 : Phaân thuï theå ôû cô trôn (maïch maùu, khí pheá quaûn, tieâu hoaù vaø nieäu duïc) ôû cô baép vaø ôû gan. Chaát ñoàng vaän β 2 laø terbutaline vaø isoproterenol. Khi bò kích thích β 2 , men AC hoaït hoùa, daõn caùc cô trôn phaân ly glycogeøne, thu hoài (uptake) K + ôû cô vaân vaø phaân ly glycogeøne, taân taïo ñöôøng ôû gan. β 3 : Phaân thuï theå ôû moâ môõ, chaát ñoàng vaän β 3 laø BRL 37344 vaø isoproterenol = adrenaline > nor-adrenaline. Chaát ñoái vaän cuûa noù laø ICL 118551 vaø CGP 20712A. Khi β 3 bò kích thích, men AC hoaït hoaù, gaây phaân ly lipide ôû moâ môû. Š Nhöõng ñaùp öùng cuûa caùc moâ hieäu öùng tröùôc xung ñoäng thaàn kinh töï chuû : Moâ hieäu öùng

Xung ñoäng adrenergic Phaân thuï theå Ñaùp öùng

Xung ñoäng cholinergie Ñaùp öùng

Š Maét : - Cô tia, moùng maét - Cô voøng, moùng maét - Cô theå mi Š Tim :

Co (daõn ñoàng töû ++) Co (co ñoàng töû) +++ Daõn (nhìn xa) Co (nhìn gaàn) +++

α1 β2

- Nuùt SA (soang nhó) β 1 Taêng nhòp tim ++ do daây X +++

Giaûm nhòp, ngöøng tim

- Taâm nhó

β1

Taêng co boùp, taêng daãn truyeàn

- Nuùt AV (nhó-thaát)

β1

Taêng tính töï ñoäng vaø daãn truyeàn

Phaân thuï theå - Heä His-purkinje

β1

Giaûm daãn truyeàn, bloe nhæ thaát +++

Xung ñoäng cholinergic Ñaùp öùng Ñaùp öùng Taêng tính töï ñoäng vaø daãn Ít hieäu öùng truyeàn +++

Xung ñoäng adrenergic

Moâ hieäu öùng

Giaûm co boùp, AP++ raát ngaén

-4-

- Taâm thaát

β1

Taêng co boùp, daãn truyeàn, töï ñoäng. Nhòp tim cuûa daãn nhòp idioventricular Pacemaker +++

Hôi giaûm co boùp taâm thaát

Š Tieåu ñoäng maïch - Vaønh tim

α1, α 2 , β 2

Co +, daõn ++

Co +

α1, α 2 α, β 2

Co +++

Daõn

α1

Co ++, daõn ++ Co +

Daõn + Daõn

- Phoåi

α1

Co +, daõn

Daõn

- Taïng trong oå buïng

α1, β 2

Co +++, daõn +

- Tuyeán nöôùc boït

α1, α 2

Co +++

- Thaän

α1, α 2 , β1, β 2

Co +++, daõn +

-

Š Tónh maïch

α1, β 2

Co ++, daõn ++

-

Š Phoåi - Cô khí pheá quaûn - Tuyeán pheá quaûn

β2

Daõn Giaûm tieát, taêng tieát

Co ++ Kích thích +++

Giaûm +

Taêng +++

Co +

Daõn +

ÖÙc cheá (?)

Kích thích +++

Giaûm +

Taêng +++

Co

Daõn +

ÖÙc cheá Daõn

Kích thích Co

- Da nieâm maïc - Cô vaân - Naõo

α1, β 2

Š Daï daøy - Cöôøng ñoä vaø tröông löïc α 1 , β 2 - Cô voøng α1 - Tieát dòch Š Ruoät - Cöôøng ñoä vaø tröông löïc α 1 , α , β 1 , β 2 2 - Cô voøng α1 α2 - Tieát dòch Š Tuùi maät vaø oáng daãn β 2 maät Š Thaän - Tieát renine α1, β1 Š Boïng ñaùi β2 - Cô baøi nieäu - Cô trigone vaø cô voøng α 1 Š Nieäu quaûn - Cöôøng ñoä vaø tröông löïc α 1 Š Töû cung α1, β

2

Daõn ++

Giaûm +, taêng ++

-

Daõn + Co ++

Co +++ Daõn ++

Taêng

Taêng (?)

Coù mang thai:Co (α 1 ) Daõn (β 2 ) Khoâng coù thai:daõn (β 2 )

Baát ñònh

-5-

Š Boä maùy sinh duïc nam

α1

Phoùng thích +++

Š Da - Cô döïng loâng

α1

Co ++

- Tuyeán moà hoâi

α1

Tieát moà hoâi taïi choå +

Š Laùch

Co +++, daõn +

Š Tuûy thöôïng thaän

α1, β 2 -

Š Cô vaân

β2

Š Gan

α, β 2

Š Tuïy - Acini - Ñaûo (teá baøo β)

α α2

Š Teá baøo môõ

α, β 1 (β 3 )

Š Tuyeán nöôùc boït

α1

Tieát moà hoâi toaøn theå -

Taêng tieát adrenaline vaø nor-adrenaline Taêng co cô, phaân ly (hieäu öùng nicotinic) glycogeøne vaø thu hoài K+ Taêng phaân ly glycogeøne vaø taân taïo ñöôøng Taêng tieát + Giaûm tieát +++ Taêng tieát + Taêng phaân ly lypide +++ Taêng tieát nöôùc Potassium Taêng tieát amylase

⠊ Tuyeán moà hoâi - Tuyeán haàu hoïng - Tuyeán tuøng - Tuyeán yeân

Cöông cöùng (Erection) +++

β1

-

vaø Taêng tieát nöôùc vaø Potassium +++

Taêng tieát + Toång hôïp meùlamine Tieát ADH

α β

-

Taêng tieát +++ -

II. CAÙC THUOÁC TAÙC ÑOÄNG LEÂN HEÄ CHOLINEERGIC CAÙC THUOÁC CÖÔØNG ÑOÁI GIAO CAÛM (CHOLINO MIMETIC) Caùc chaát kích thích cholino-receptor

Taùc ñoäng tröïc tieáp (Agoniste taùc ñoäng leân receptor)

Muscarinic Estercholine Alcaloiudes

Taùc ñoäng giaùn tieáp (chaátöùc cheá men cholinesterase)

Nicotinic Haïch

Hoài phuïc Khoâng hoài phuïc (Reversible) (irreversible)

Thaàn kinh cô Edrophonium

-6-

Phosphate

Š ESTERCHOLINE : Ñeàu laø nhöõng amonium baäc IV khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo, khoâng tan trong lipide. O + Š H 3 C – C – O – CH 2 - CH 2 - N(CH 3 ) 3

Aceùtylcholine

O

+ Š H 3 C – C – O – CH - CH 2 - N(CH 3 ) 3

Methacholine (Aceùtyl β methyl choline)

(CH 3 ) O

+ Š H 2 N – C – O – CH 2 - CH 2 - N(CH 3 ) 3 O

Carbachol (Carbamoyl choline)

+

Š H 2 N – C – O – CH - CH 2 - N(CH 3 ) 3

Bethanechol (Carbamoy methyl choline)

CH 3 N

Aceùtylcholine Methacholine chloride Carbachol chloride Bethanechol

Ñoä nhaïy caûm vôùi Cholinesterase ++++ + -

Muscarinic

Nicotinic

+++ ++++ ++ ++

+++ + +++ -

Hieäu öùng cuûa agonistes (Aceùtylcholine) treân cholinnoreceptor. Cô quan Maét - Cô voøng ñoàng töû - Cô theå mi Tim - Nuùt xoang-nhó - Nhó - Nuùt nhó-thaát - Thaát Maïch maùu - Ñoäng maïch - Tónh maïch Phoåi - Cô oáng phoåi

Hieäu öùng Co Co, nhìn gaàn Giaûm nhòp tim, (chronotrope -) Giaûm co (Inotrope -), giaûm thôøi gian trô Giaûm daãn truyeàn, taêng thôøi gian trô Hôi giaûm co boùp Daõn (lieàu cao vaø tröïc tieáp) Co (lieàu cao vaø tröïc tieáp) Co -7-

- Tuyeán oáng phoåi Ñöôøng ruoät - Tröông löïc - Cô voøng - Tieát dòch Boïng ñaùi - Cô baøi nieäu (Detrusor) - Cô tam giaùc (Trigone) - Cô voøng ( Sphyncter) Caùc tuyeán - Moà hoâi, nöôùc maét, nöôùc boït, dòch haàu hoïng

Kích thích Taêng Daõn Kích thích Co Daõn Daõn Taêng tieát

Hieäu öùng Muscarinic Š Maét : Caùc agonistes muscarinic, gaây co cô voøng ñoàng töû, ñieàu chænh cô mi, thoâng oáng Schleimm, dòch nhaõn caàu löu thoâng qua tieàn phoøng, nhaõn aùp giaûm. Š Tim : Taêng söùc caûn ngoaïi bieân vaø thay ñoåi nhòp tim, coù ñieàu chænh cuûa cô theå töï haõm (homeostatic) : Tieâm truyeàn moät lieàu höõu hieäu toái thieåu (20-50 μg) Š Maïch maùu : Caùc agonistes muscarinic kích thích noäi maïc endothelium, phoùng thích chaát daõn maïch (relaxing substan), EDRF (yeáu toá daõn maïch daãn xuaát töø noäi maïcendothelium derived relaxing factor), hoaït hoùa guanylate cyclase, taêng GMP voøng ôû cô trôn maïch maùu, maïch maùu daõn nôû maïnh. Taùc duïng leân maïch maùu cuûa methacholine, carbachol vaø betanechol laâu beàn hôn acetylcholine vì chuùng khoâng bò cholinesterase phaù huõy. Š Hoâ haáp : Caùc agonistes muscarinic kích thích co cô trôn khí pheá quaûn, laøm taêng tieát dòch ôû oáng hoâ haáp, gaây khoù thôû, nhaát laø treân beänh nhaân bò hen suyeãn. Š Tieâu hoaù : Caùc agonistes muscarinic, khöû cöïc maøng teá baøo cô trôn oáng tieâu hoaù, taêng doøng vaøo calcium, cô trôn co thaét, nhu ñoäng vaø vaän ñoäng tieâu hoaù maïnh, dòch tieát tieâu hoaù goàm daï daøy, ruoät, tuïy … taêng tieát, ñöa ñeán co thaét vaø tieâu chaûy. Š Nieäu duïc : Kích thích co côn baøi nieäu vaø öùc cheá daõn cô tam giaùc vaø cô boïng ñaùi, gaây xuaát nöôùc tieåu. Rieâng töû cung con ngöôøi, ít chòu taùc ñoäng cuûa agonistes muscarinic. Š Ngoïai tieát : Caùc agonistes muscarinic kích thích caùc tuyeán ngoaïi tieát, taêng tieát dòch. Hieäu öùng nicotinic Agonistes nicotinic : Nicotinic vaø lobeline laø 2 agonistes nicotinic ñieån hình : Š Nicotine : laø moät lipide, hôi tan trong môõ, coù theå xuyeân qua da laø moät chaát khöû cöïc maïnh coù taùc duïng leân thaàn kinh trung öông, gaây nghieän, lieàu cao gaây buoàn noân kích thích hoâ haáp, co giaät, hoân meâ vaø töû vong. Š Lobeline : laø alcaloide, taùc ñoäng kích thích hoâ haáp, dieân taùc ñoäng gioáng nhöng yeáu hôn nicotine. Š Dimethyl phenyl piperazine (DMPP) : laø chaát toång hôïp, taùc ñoäng gioáng nhö nicotine, nhöng maïnh hôn, chæ söû duïng trong nghieân cöùu.

-8-

Š Khi agonistes nicotinic hoaït hoaù thuï theå N 1 (haïch) gaây taêng huyeát aùp, hoaït hoaù thuï theå N 2 (taám vaän thaàn kinh cô), cô vaân seõ bò co cöùng. ÔÛ thaàn kinh trung öông coù caû thuï theå M vaø N. M troäi ôû naõo vaø N troäi ôû tuûy. Š Alcaloides : Nhöõng alcaloides, coù taùc duïng nhö agoniste treân thuï theå M nhö muscarine, pilocarpine, arecoline, treân thuï theå N nhö nicotine, lobeline. CAÙC CHAÁT PHONG TOAÛ MEN CHOLINESTERASE : Š Nhöõng chaát phong toûa men cholinesterase laø nhöõng chaát kích thích giaùn tieáp cholinoreceptor. Khi cholinesterase bò phong toûa acetylcholine ñöôïc phoùng thích töø thaàn kinh töï chuû, hoaëc thaàn kinh somatic, khoâng bò phaù huûy nhanh, nhôø ñoù maø cholinoreceptor döôïc acetylcholine hoaït hoùa nhieàu hôn. Tuøy möùc ñoä phong toaû men, ngöôøi ta phaân thaønh hai nhoùm thuoác : Š Nhoùm phong toûa men cholinesterase coù hoài phuïc (reversibble) : Nhoùm ammonium baäc IV coù ñònh chöùc röôïu nhö edrophonium ; nhoùm ammonium III vaø IV coù ñònh chöùc röôïu nhö acide carbamic, ñoù laø nhöõng ester carbamat nhö neostigmine vaø nhoùm amine III töï nhieân nhö physostigmin. Š Nhoùm phong toaû men cholinesterase khoâng hoài phuïc (Irreversible) : Nhöõng chaát phosphore höõu cô nhö isofluophate, soman, parathion … duøng ñeå dieät coû tröø saâu. Š Cô cheá phong toaû men cholinesterase : Cholinesterase thaät, töùc aceùtylcholinesterase, baûn chaát laø proteines coù löôïng phaân töû 320 000. taäp trung daày ñaëc ôû vuøng synapes cholinergic, coù chöùc naêng nhanh choùng thuûy phaân aceùtylcholine qua hai böôùc : Moät laø taâm hoaït ñoäng cuûa men gaén vôùi aceùtylcholine, thuyû phaân cho choline töï do, coøn enzyme thì bò aceùtyl hoaù. Hai laø ñöôøng noái giöõa men vaø aceùtyl bò bung ra, coù söï coäng löïc cuûa nöôùc, cho acide acetic. Toaøn boä quaù trình naøy xaûy ra vaø keát thuùc nhanh trong voøng 150 microseconds. Phong toaû men cholinesterase, treân bình dieän phaân töû, caùc chaát phong toûa men coù nhöõng kieåu phong toaû rieâng . Š Edrophonium : Phong toaû coù hoài phuïc men aceùtyl cholinesterase töø 2-10 phuùt. Edrophonium noái vaøo men baèng ñöôøng noái tónh ñieän (electrostatic), neân taùc ñoäng raát ngaén nguõi. Š Neostigmine vaø physostigmine : thuoäc nhoùm ester carbamate, noái vaøo men baèng ñoàng hoaù trò (covalent) va men bò carbamate hoaù, khaùng laïi söï thuûy phaân, neân taùc duïng phong toûa keùo daøi töø 30 phuùt ñeán 6 giôø Š Hôïp chaát phosphore höõu cô : Phong toaû raát chaët men aceùtylcholinesterase, thuûy phaân vaø phosphoryl hoaù nôi taùc ñoäng raát chaäm, neân phong toaû laâu daøi, coù ñeán haøng traêm giôø, vaãn chöa hoài sinh chöùc naêng cuûa men. Hieäu öùng sau khi phong toaû men aceùtylcholinesterase : Hieäu öùng döôïc lyù cuûa nhöõng chaát phong toûa men aceùtyl cholinesterase troäi haún ôû tim maïch, tieâu hoaù maét vaø cô vaân. Š Treân thaàn kinh trung öông : Nhöõng chaát phong toaû men aceùtyl cholinesterase, tan trong moâ môõ, vaøo ñöôïc khu vöïc thaàn kinh trung öông, gaây ñaùp öùng baùo ñoäng (Alerting response) treân EEG, lieàu cao gaây co giaät lieân tuïc vaø ngöøng thôû.

-9-

Š Treân maét, hoâ haáp, tieâu hoaù vaø tieát nieäu : Nhöõng chaát phong toaû men aceùtylcholinesterase, laøm ñaäm neùt taùc duïng cöôøng ñoái giao caûm (parasympathomimetic) treân caùc cô quan ñoù. Š Treân tim maïch : Treân tim, do ñoài giao caûm chieám öu theá, khi aceùtylcholinesterase bò phong toaû bôûi edrophonium, physostigmine, neostigmine, seõ taïo neân hieäu öùng < moâ phoûng > cöôøng ñoái giao caûm cuûa daây X, laøm cho tim ñaäp chaäm, daãn truyeàn nhò thaát giaûm, cung löôïng tim giaûm Treân maïch maùu vaø huyeát aùp, taùc ñoäng cuûa nhöõng chaát öùc cheá men aceùtylcholinesterase khoâng ñieån hình laém do coøn chòu taùc ñoäng muscarinic tröïc tieáp, neân huyeát aùp haï thaáp moät caùch vöøa phaûi. Š Treân thaàn kinh – cô : Caùc chaát phong toaû men aceùtylcholinesterase, neostigmine chaúng haïn, laø nhöõng chaát quan troïng coù taùc duïng leân khôùp thaàn kinh – cô. Lieàu nhoû (lieàu ñieàu trò), neostigmine ñaûm baûo cho aceùtyl choline phoùng thích vaø toàn taïi, duy trì taùc ñoäng co cô cuûa noù, treân nhöõng beänh nhaân myasthenia gravis, hoaëc cô bò nhieãm curare. Neostigmine (Prostigmine) Š Thuoác giaùn tieáp taùc ñoäng leân thuï theå M vaø N, öùc cheá men aceùtylcholinesterase, ñaûm baûo aceùtyl choline toàn taïi vaø phaùt huy taùc duïng cuûa noù. Neostigmine kích thích maïnh cô trôn ñöôøng ruoät vaø boïng ñaùi. Duøng chöõa lieät ruoät sau moã vaø öù ñoäng nöôùc tieåu ôû boïng ñaùi, kích thích gaây co cô, chöõa beänh nhaõo cô myasthenia gravis , chöõa ngoä ñoäc caùc thuoác gaây lieät cô khoâng khöû cöïc vaø nhòp thaát nhanh kòch phaùt Š Caùch duøng : Neostigmine thuoác vieân 15 mg. Ngöôøi lôùn uoáng 10-20 mg/laàn × 3 laàn/ ngaøy, lieàu toái ña 20mg/laàn, 100mg/ngaøy. Treû em 1mg/laàn × 3 laàn/ ngaøy. Thuoác tieâm : 1ml = 0,5mg : 1mg duøng ñeå tieâm döôùi da, hoaëc tieâm baép. Ngöôøi lôùn : 0,51mg/laàn. Treû em : 0,005mg-0,1mg/tuoåi Š Löu yù : duøng quaù lieàu gaây buoàn noân, noân möõa, ñau buïng, chaûy nöôùc maét, nöôùc boït, tim ñaäp chaäm, rung cô baép vaø trieäu chöùng ngoä ñoäc muscarine, cöùu chöõa baèng atropine Khoâng ñöôïc söû duïng khi bò taéc ruoät, taéc ngheõn ñöôøng nieäu, ñau thaét tim, hen suyeãn, ñoäng kinh. Pyridostigmine (Mestinon) Thuoác phong toûa coù hoài phuïc men aceùtylcholinesterase, keùo daøi taùc duïng cuûa neostigmine coù theå phoái hôïp vôùi neostigmine chöõa beänh nhaõo cô myasthenia gravis Š Caùch duøng : pyridosstigmine thuoác vieân 60 mg. Ngöôøi lôùn uoáng 60 mg/laàn × 3 laàn/ngaøy Š Löu yù : Chæ ñònh khaùc gioáng neostigmine. Chæ ñònh Thôøi gian taùc ñoäng Beänh nhaõo cô (myasthenia 6 – 15 phuùt gravis) loaïn nhòp nhanh, lieät ruoät

Nhoùm coù chöùc röôïu ™ Edrophonium Nhoùm Carbamate vaø caùc chaát lieân heä Beänh nhaõo cô, lieät ruoät ™ Neostigmine - 10 -

1/2 - 2 giôø

™ Pyridostigmine ™ Physostigmine ™ Demecarium ™ Anibemonium Hôïp chaát phosphore höõu cô ™ Echothiophate

Beänh nhaõo cô Glaucome Glaucome Beänh nhaõo cô

3 – 6 giôø 1/2 – 2 giôø 4 – 6 giôø 4 – 8 giôø

Glaucome

100 giôø

CAÙC THUOÁC PHONG TOÛA CHOLINO-RECEPTOR (PARASYMPATHOLYTIC) : Nhöõng chaát ñoàng vaän cholinoreceptor, ñaëc bieät laø aceùtylcholine, taùc ñoäng leân caû thuï theå M vaø N. Nhöng treân thöïc teá, ngöôøi ta quan nieäm caùc thuoác phong toûa cholinoreceptor, chæ laø nhöõng thuoác khaùng muscarinic, coøn caùc thuoác khaùng nicotinic ñöôïc taùch rieâng, vì thuoác khaùng muscarinic raát ít, hoaëc khoâng taùc ñoäng leân thuï theå N. Nhöõng chaát khaùng muscarinic (antagonistes muscarinic) thöôøng ñöôïc goïi laø hieän töôïng huûy ñoái giao caûm (Parasympatholytic), thöïc ra thuoác khoâng huûy maø chæ phong toûa hieäu öùng muscarinic maø thoâi. CAÙC THUOÁC KHAÙNG HIEÄU ÖÙNG MUSCARINIC Š Atropine (Hyoscyamine) laø alcaloide, trong caáu truùc coù amine III, ester cuûa acid tropic chieác xuaát töø atropa belladonna hoaëc töø stramonium. Š Scopolamine (Hyoscine) laø alcaloide cuûa caây hyoscyamus niger. Š Homatropine laø chaát baùn toång hôïp töø base tropine vaø acide mandelic. Š Caùc thuoác khaùng histamine, caùc thuoác choáng traàm caûm, caùc thuoác ñieàu trò taâm thaàn, coù caáu truùc gioáng caùc thuoác keå treân, ít hoaëc nhieàu, ñeàu coù taùc duïng khaùng muscarinic. Hieäu öùng khaùng muscarinic Š Thaàn kinh trung öông : Atropine qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo, vôùi lieàu ñieàu trò thoâng thöôøng, kích thích caùc trung taâm haønh tuûy, nhaát laø trung taâm vagus, laøm cho tim ñaäp chaäm, nhöng qua nuùt xoang – nhó (sino – atrial node), taùc ñoäng khaùng muscarinic cuûa atropine, laøm cho tim ñaäp nhanh hôn. ÔÛ lieàu gaây ñoäc, atropine kích thích, ñieân tieát rung raåy, sau ñoù chuyeån sang öùc cheá, aûo giaùc hoân meâ. Trieäu chöùng run raåy (Treùmor), co cöùng (rigidity) trong beänh Parkinson, laø söï ñaùp öùng quaù möùc cuûa heä colinergic khi dopamine giaûm. Caùc thuoác khaùng muscarinic nhaát laø scopolamine, coù taùc duïng keàm haõm ñaùp öùng quaù möùc noù treân Š Maét : Khi thuï theå M ôû cô voøng ñoàng töû, ñöôïc hoaït hoaù, ñoàng töû co nhoû laïi. Atropine cuõng nhö caùc thuoác khaùng muscarine khaùc, ñoái khaùng laïi hieän töôïng ñoù, ñoàng töû maét daõn to, ñoù cuõng laø hieän töôïng giao caûm (co cô tia ñoàng töû). Taùc ñoäng quan troïng thöù hai cuûa atropnie laø laøm lieät cô mi, maét khoâng theå ñieàu tieát nhìn gaàn ñöôïc, do taùc duïng giaûm tieát dòch, neân atropine laøm khoâ nöôùc maét. Š Tim - maïch : Sôïi thaàn kinh vagal, phaân nhaùnh ñeán taâm nhó vaø xoang nhó (coù chöùc naêng laøm chaäm nhòp tim) raát nhaïy caûm vôùi nhöõng chaát khaùng muscarinic. Neáu bò kích thích bôûi lieàu cao atropine, tim seõ ñaäp nhanh.

- 11 -

Rieâng taâm thaát, ít chòu taùc ñoäng cuûa caùc chaát khaùng muscarinic, chæ khi naøo söû duïng ñeán lieàu gaây ñoäc, thì daãn truyeàn noäi thaát (intra ventricular conduction) môùi bò phong toûa. Maïch maùu raát ít, hoaëc khoâng bò aûnh höôûng cuûa heä ñoái giao caûm, nhöng thuï theå M ôû haàu heát caùc maïch maùu, cho ñaùp öùng daõn maïch. Ñaùp öùng daõn maïch coù tính chaát muscarinic ñoù, coù theå bò atropine ñoái khaùng. ÔÛ nhöõng beänh nhaân huyeát aùp bình thöôøng (normal hemodynamics), hieäu öùng roõ neùt cuûa atropine laø laøm cho tim ñaäp nhanh, nhöng neáu bò tuït huyeát aùp do caùc chaát kích thích tröïc tieáp thuï theå M, thì atropine seõ laø chaát ñoái khaùng, laøm cho huyeát aùp taêng leân. Š Hoâ haáp : Cô trôn vaø caùc tuyeán tieát dòch ôû ñöôøng hoâ haáp, laø nôi toïa taïc töø beân trong thuï theå M vaø caùc nhaùnh vagal. Ñaùp öùng muscarinic do thuï theå M bò kích thích ñoù treân lyù thuyeát seõ bò atropine khaùng laïi. Thöïc teá chæ coù 1 soá ít ngöôøi ñöôïc daõn pheá quaûn vaø giaûm tieát dòch, coøn ña soá, hieäu öùng ñoù coøn raát baáp beânh. Ñieàu ñoù can heä ñeán vieäc ñieàu trò hen suyeãn khoâng phaûi baèng atrpine maø baèng thuoác kích thích β adreno – receptor. Tuy vaäy caùc chaát khaùng muscarinic vaãn coù giaù trò naøo ñoù, trong gaây meâ ñöôøng hoâ haáp nhö ether moät thuoác gaây meâ kích thích oáng hoâ haáp tieát dòch, thì atropine quaû coù taùc duïng giaûm tieát dòch vaø giaûm co thaét haàu hoïng (Laryngospasm). Š Ñöôøng ruoät : Atropine, cuõng nhö caùc chaát khaùng muscarinic khaùc, coù taùc duïng giaûm co thaét vaø giaûm tieát dòch ñöôøng ruoät. Nhöng hieäu öùng ñoù, coøn do hormone taïi choã vaø taùc duïng cuûa neurone khoâng phaûi cholinergic, neân hieâu öùng khaùng muscarinic cuûa atropine khoâng theå hieän moät caùch hoaøn toaøn. Atropine, cuõng nhö caùc thuoác khaùng muscarinic khaùc, giaûm tieát nöôùc boït roõ reät. Nhöõng ngöôøi bò beänh parkinsone, hoaëc loeùt daï daøy, duøng thuoác khaùng muscarinic, thöôøng bò khoâ moâi, khoâ mieäng. Ñoái vôùi dòch tieát daï daøy, taùc ñoäng öùc heá cuûa atropine coù yeáu hôn, theå tích acide chlohydric, pepsine, mucine, seõ ñöôïc phong toûa bôûi lieàu cao. Khaû naêng giaûm tieát dòch vaø dòch ruoät cuûa atropine raát yeáu. Hieäu öùng giaûm co thaét cuûa atropine troäi hôn giaûm tieát dòch, döôùi taùc ñoäng cuûa atropine, tröông löïc cô trôn ñöôøng ruoät, cuõng nhö löïc ñaåy tôùi cuûa oáng tieâu hoaù, bò cheá ngöï, thôøi gian di chuyeån thöùc aên (transit) vaø thôøi gian laøm troáng daï daøy (gastric emptying time), keùo daøi theâm. Khi ñoù , atropine coù theå caàm tieâu chaûy do co thaét ruoät cuûa taùc duïng cöôøng ñoái giao caûm vaø hieåu raèng atropine seõ coù taùc duïng nhaát thôøi ñoái vôùi tieâu chaûy khoâng do nguyeân nhaân thaàn kinh töï chuû (non autonomic agents) Š Pirenzepine : cuõng laø moät thuoác öùc cheá tieát dòch, ít coù taùc duïng phuï hôn atropine, khi duøng pirenzepine tieáp tuïc ôû teá baøo ñaùy cuûa daï daøy nhieàu hôn caùc moâ khaùc. Cô cheá öùc cheá tieát dòch laø kieåu öùc cheá tieàn khôùp (Presynaptic) ñoái vôùi nhöõng chaát kích thích thuï theå M ôû haäu khôùp (Postsynaptic). Š Nieäu duïc : Atropine cuõng nhö nhöõng thuoác töông ñoàng, laøm daõn cô trôn boïng ñaùi vaø töû cung, coù theå ñoù laø nguy cô öù ñoïng nöôùc tieåu ôû ngöôøi giaø bò u xô tuyeán tieàn lieät. Š Tuyeán moà hoâi : Thuï theå M cuûa tuyeán moà hoâi thuoäc heä cholinergic, nhöng tuyeán laïi thuoäc thaàn kinh giao caûm. Khi hoaït ñoäng thuï theå M, moà hoäi tieát ra, phaõi duøng lieàu cao atropine môùi taïm thôøi giaûm bôùt, nhöng ñieàu ñoù, laøm cho thaân nhieät taêng, nhaát laø thieáu nieân , nhi ñoàng, moät lieàu nhoû cuõng gaây neân .

- 12 -

Taùc duïng khaùng muscarinic vaän duïng treân laâm saøng : Š Beänh Parkinsone : Atropine vaø scopolamine, laø hai thuoác chöõa trieäu chöùng lieät rung (Paralysis agitans) cuûa beänh parkinsone> Hieäu öùng khaùng muscarinic cuûa hai thuoác ñoù, nhaèm laäp laïi caân baèng, khi caùn caân nghieân haún veà cöôøng ñoái gaio caûm. Nhöng thöïc teá, baûn chaát cuûa beänh laø vôi caïn löôïng dopamine ôû khu vöï trung öông, duøng levodopa hoaëc phoái hôïp vôùi atropine vaãn hôn Š Motion sickness : Nhöõng thuoác khaùng muscarinic, ngay caû caùc chaát khaùng histamine, cuõng coù taùc duïng toát trong roái loaïn tieàn ñình, hoaëc motion sickness. Sau khi duøng scopolamine xuyeân da (trans. Derm), bònh nhaân bò öùc cheá, thöôøng buoàn nguû vaø khoâ mieäng. Š Bònh maét : ™ Nhoû maét baèng dung dòch atropine sulfate 1%, ñoàng töû daõn to vaø laâu, duøng ñeå chaån ñoaùn tình traïng ñaùy maét ™ Trong vieâm moùng maét (Iritis), Iridocyclitis vaø vieâm loeùt giaùc maïc (ulcerative keratitis). Moãi ngaøy nhoû maét Atropine sulfate 1% 2, 3 laàn, coù theå nhoû maét xen keõ vôùi pilocarpine 2%, hoaëc Eserine 5%, ñeå ñeà phoøng moùng maét dính vôùi thuûy tinh theå. Thuoác

Thôøi gian daõn ñoàng töû (Ngaøy) 7 - 10 3-7 1-3 1 ¼

Thôøi gian gaây lieät cô mi (Ngaøy) 7 - 12 3-7 1-3 1/4 - 1 1/4

Atropine Scipolamine Homatropine Cycloentolate Tropicamide Š Beänh tieâu hoaù : ™ Choáng co thaét : Ñau buïng do co thaét oáng tieâu hoaù, co thaét cô voøng tuùi maät, co thaét cô voøng tuøi maät, co thaét cô trô nieäu quaûn, duøng atropine vôùi lieàu 0,6 - 2 mg , seõ giaûm ñau, do thuoác giaûm co thaét cô trôn vuøng aáy. ™ Loeùt daï daøy : Atropine, tuy coù taùc duïng giaûm co thaét, giaûm tieát dòch, nhöng laïi keùo daøi thôøi gian laøm troáng daï daøy. Dòch vò coâ ñoïng, giaûm proteine baûo veä daï daøy, khoâng lôïi gì cho loeùt daï daøy, neân nghó ñeán ñieàu trò baèng caùc thuoác khaùng H 2 (Cimetidine) thì hôn. Š Beänh tim maïch : ™ Stock Adam : Beänh tim ñaäp chaäm, coù theå ngaát xæu do xoang ñoäng maïch caûnh bò taùc ñoäng vagal quaù ñaùng, baèng cô cheá phaûn xaï (Hyper actitive carotio - sinus reflexe), duøng atropine caét ñöùt phaûn xaï aáy, tim seõ ñaäp nhanh hôn. Bònh tim ñaäp chaäm do nguyeân nhaân khaùc, atropine khoâng coù keát quaû. Š Beänh hoâ haáp : ™ Tieàn meâ : Khi gaây meâ qua ñöøông hoâ haáp baèng ether, deã bò kích thích taêng tieát dòch pheá quaûn vaø haàu hoïng bò co thaét. Duøng atropine hoaëc scopolamine trong tieàn meâ, coù theå ngaên chaën ñeà phoøng hieän töôïng aáy

- 13 -

™ Hen suyeãn : Haøng traêm naêm tröôùc, ngöôøi ta bieát duøng laù caø ñoäc döôïc quaán thaønh ñieáu thuoác laù (Asthmador cigarettes), ñeå huùt chöõa beänh hen suyeãn, nhöng cô cheá gaây hen suyeãn khaù phuùc taïp, neân khoâng chöõa ñöôïc taän goác. Š Ngoä ñoäc cholinergic : ™ Do naám ñoäc : Amanita muscaria; Amanita phaloides, xöû trí baèng tieâm 1-2 mg Atropine. ™ Do phosphore höõu cô, thuoác raày … : Tieâm tónh maïch lieàu cao atropine, cöù caùch 15 phuùt tieâm 1-2 mg atropine sulfate 1 laàn. ¾ Coù theå duøng caùc thuoác trong nhoùm Oxim (= NOM) : Pralidoxim (P. A. M); diacetyl monoxim (D. A. M). Nhöõng thuoác naøy raát aùi tính vôùi phosphore höõu cô, laøm cho cholinesterase ñöôïc hoài sinh ¾ Pralidoxime 1-2 g, tieâm nhoû gioït tónh maïch 15-20 phuùt, quaù lieàu cô vaân seõ bò lieät. Tai bieán cuûa caùc thuoác khaùng muscarinic : Š Tai bieán do amine III : höõng thuoác khaùng muscarinic coù nhoùm chöùc amine III nhö atropine chaúng haïn, thöôøng gaây nhöõng phaûn öùng phuï sau : Daõn ñoàng töû, lieät cô mi, daõn cô trôn, öù bí nöôùc tieåu ôû boïng ñaùi, soát cao, ñoû öûng, tim ñaäp nhanh, ñaày aûo giaùc vaø hoân meâ. Cöùu chuõa baèng caùch tieâm tónh maïch thaät chaäm physostigmine 1-4 mg cho ngöôøi lôùn; 0,5-1 mg cho treû em, keát hôïp vôùi caùc thuoác chöõa trieäu chöùng. Š Tai bieán do ammonium : Do khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo, neân khoâng coù tai bieán trung öông, thuoác phong toûa muscarinic ôû ngoaïi bieân, neân coù theå gaây tuït huyeát aùp. Cöùu chöõa baèng neostigmine, phenylephrine hoaëc methoxamine. Š Khoâng ñöôïc duøng caùc thuoác khaùng muscarinic cho : Ngöôøi bò taêng nhaõn aùp glaucome, u xô tuyeán tieàn lieät ngöôøi giaø, loeùt daï daøy. Raát caän thaän khi duøng cho treû em Caùc thuoác khaùng Muscarinic thöôøng duøng Daïng thuoác vaø ñöôøng duøng Anisotropine (Valpine) Baäc IV Vieân deït 50 mg. Uoáng Atropine (Isoptoatropine) Baäc III Vieân deït : 0,4; 06 mg. Vieân tan ;0,3 mg uoáng. Thuoác tieâm : 0,05; 0,1; 0,3; 0,4; 0,5; 0,8; 1; 1,2 mg/ml Belladone alcaloide Vieân deït 15 mg (0,187 mg alcaloide) (Extract hoaëc Tincture Baäc III Liquid : 0,27 - 0,33 mg/ml. Uoáng Clidinum (Quarzan) Baäc IV Vieân nhoäng 2,5; 5 mg - uoáng Cyclopentolate (cyclogyl) Thuoác nhoû maét : 0,5; 1; 2% Dicyclomine (Bentyl) Baäc III Vieân nhoäng 10; 20 mg. Siro 10 mg/ml Thuoác tieâm 10 mg/ml Glycopyrrolate (Robinul) Baäc IV Vieân deït 1 - 2 mg, thuoác tieâm 0,2 mg/ml Hexocyclium (Tral) Baäc IV Vieân deït 25 mg - uoáng Homatropine Baäc III Thuoác nhoû maét 2; 5% Isopropamide (Sarbid) Baäc IV Vieân deït : 5 mg - uoáng - 14 -

L. Hyoscyaamine (Levosinex)

Mepezolate (Cantil) Methantheline (Banthine) Methscopolamine (Pamine) Oxyphenonium(Atrenyl bromide) Oxyphencyclimine (Daricon) Propanthelin (Pro-Banthine)

Baäc III Vieân deït : 0,125; 0,13; 0,15 uoáng Elixir 0,125mg/5ml. Uoáng Thuoác tieâm 0,5mg/ml Baäc IV Vieân deït 25 mg - Uoáng Baäc IV Vieân deït 50 mg - Uoáng Baäc IV Vieân deït 2,5 mg - Uoáng Baäc IV Vieân deït 5 mg - Uoáng Baäc III Vieân deït 10 mg - Uoáng Baäc IV Vieân deït 7,5; 15 mg - Uoáng

- 15 -

Baäc III Vieân nhoäng ; 0,25mg - Uoáng ; Thuoác tieâm : 0,3; 0,4; 0,86; 1mg/ml Nhoû maét : dung dòch 0,25%, xuyeân da (Transderme) : 15mg. Tridihexethyl (pathilon) Baäc IV Vieân deït : 25 mg - Uoáng Tropicamide (Midriacylopthamic) Nhoû maét : dung dòch 0,5 ; 1% Thuoác hoài sinh men Cholinesterase Boät 1 g, dòch pha 20 ml, tieâm chaäm tónh maïch Pralidoxim ( Protopam) Scopolamine (Isopto Hyoscine)

2.3. CAÙC THUOÁC PHONG TOÛA HAÏCH : Nhöõng thuoác phong toûa haïch laø nhöõng thuoác phong toûa aceùtylcholine treân caû hai haïch, giao caûm vaø ñoái caûm. Coù moät soá thuoác phong toûa keânh Ion cuûa thuï theå heä cholinergic duøng deå kieåm soaùt côn taêng huyeát aùp. Taát caû caùc thuoác phong haïch ñeàu laø nhöõng amimonium toång hôïp. ™ T.E.A (tetra-ethyl-ammonium) : Thuoác phong toûa haïch, saûn xuaát luùa ñaàu tieân, thôøi gian taùc ñoäng ngaén ™ C 6 (Hexamethonium) : Thuoác haï côn huyeát aùp cao, ñaàu tieân ñöôïc söû duïng treân laâm saøng. ™ C 10 (Decamethonium) : Thuoác phong toûa khöû cöïc ôû taám taän thaàn kinh cô. ™ Mecamylamine : Laø moät animonium thöù phaùt (secodary ammonium), haáp thu coù möùc ñoä , qua ñöôøng tieâu hoaù ™ Trimethaphan : Thuoác phong toûa haïch, moät thôøi gian ngaén, duøng qua ñöôøng tónh maïch. Cô cheá phong toûa haïch Š Thuï theå N 1 ôû haïch giao caûm vaø ñoái giao caûm. Š Thuï theå N 2 ôû taám taän thaàn kinh -cô Toaøn boä caùc chaát phong toûa haïch ñöôïc söû duïng treân laâm saøng, ñeàu laø nhöõng chaát ñoái khaùng caïnh tranh khoâng khöû cöïc, phong toûa söï khöû cöïc ôû thuï theå N 1 vaø N 2 hoaëc ôû keânh Ion. Š Hexamethonium, ñoái khaùng caïnh tranh khoâng khöû cöïc ôû thuï theå N chöù khoâng chieám cöù cholinoreceptor. Š Trimethaphan, ñoái khaùng caïnh tranh khoâng khöû cöïc ôû thuï theå N chöù khoâng ô keânh Ion Š Nicotine, carbamyl choline vaø ngay caû aceùtyl choline nöõa, tuy laø chaát raát khöû cöïc neáu phoái hôïp vôùi caùc chaát phong toûa men cholinesterase noàng ñoä cuûa chuùng taêng cao, gaây quaù khöû cöïc, traùi laïi phong toûa söï khöû cöïc ôû haïch.

Treân thaàn kinh trung öông :

Hieäu öùng phong toûa haïch

- 16 -

Nhöõng ammonium baäc IV vaø trimethaphan khoâng qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo neân khoâng coù hieäu öùng treân thaàn kinh trung öông. Rieâng mecamylamine nhanh choùng vaøo ñöôïc khu vöïc thaàn kinh trung öông, neân thaáy coù daáu hieäu an thaàn (sedative), run raåy (tremor) muùa vôøn (choreiform movements) vaø taâm thaàn baát an (aberration). Š Maét : Phong toûa haïch, daõn ñoàng töû, lieät cô mi, maét khoâng ñieàu tieát ñöôïc. Söï co daõn ñoàng töû, tuy do söï ñieàu khieån cuûa caû hai heä giao caûm vaø ñoái giao caûm, nhöng ôû maét ñoái giao caûm troäi hônneân caùc chaát phong toaû haïch, phong toûa cô voøng ñoàng töû (thuoäc pΣ), laøm cho doàng töû daõn ra. Š Tim maïch : Nuùt xoang nhó (sino atrial node) cuûa tim, do löïc ñoái giao caûm chieám öu theá neân caùc thuoác phong toûa haïch, öu tieân phong toaû theá troäi ñoù laøm cho tim ñaäp chaäm, co boùp tim giaûm. Maïch maùu, ñöôïc chi phoái bôûi nhieàu sôïi co maïch (vasoconstrictor fibers) xuaát phaùt töø heä giao caûm (Σ), troäi haún veà giao caûm. Caùc thuoác phong toaû haïch phong toûa tính troäi ñoù laøm cho cöôøng luïc (Tonus) caùc tieåu ñoäng maïch, tónh maïch vaø söùc caûn ngoaïi bieân, cuõng nhö löôïng maùu veà tim ñeàu bò giaûm, huyeát aùp haï vaø coù theå ñöa ñeán nguy cô tuït huyeát aùp khi ñöùng ( orthostatic hypotension). Š Tieâu hoùa : Caùc thuoác phong toûa haïch, giaûm cöôøng löïc oáng tieâu hoaù, gaây taùo boùn. Š Caùc heä thoáng khaùc : duøng thuoác phong toûa haïch, nöôùc tieåu seõ bò öù treä nhaát laø ôû ngöôøi giaø bò u xô tuyeán tieàn lieät, chöùc naêng tình duïc keùm, keå caû ñoä cöông vaø phoùng tinh cuõng bò aûnh höôûng taùc duïng ñieàu hoaø nhieät ñoä cuûa caùc thuoác phong toaû haïch khoâng phuï thuoäc vaøo maø lieân quan ñeán söï daõn maïch cuûa thuoác. Vì thuoác chæ ñaùp öùng ôû haïch theo tính troäi cuûa töøng cô quan (Σ troäi ôû maïch maùu, pΣ troäi ôû nôi khaùc) hieäu öùng α, β cuûa thaàn kinh töï chuû ít khi bò öùc cheá, neân hieäu öùng cuûa caùc thuoác phong toûa haïch raát baát ñònh. Hieäu öùng phong toûa haïch vaø laâm saøng. Š Huyeát aùp cao : Chæ neân duøng ñeå haï côn huyeát aùp cao baèng Trimethaphan vaø luoân luoân ñeà phoøng tuït huyeát aùp khi ñöùng Š Phuø phoåi caáp : trimethaphan coù taùc duïng laøm giaûm aùp suaát maïch phoåi, neân coù duøng ñeå söû trí phuø phoåi caáp Thuoác phong toûa haïch duøng treân laâm saøng Mecamylamine (Inversine) Trimethaphan (Arfonad)

Daïng thuoác vaø ñöôøng duøng Vieân deït 2,5 mg. Uoáng Thuoác tieâm 500 Mg/10ml

CAÙC THUOÁC LIEÄT NHAÕO CÔ VAÂN Š Caùc thuoác lieät cô do taùc ñoäng trung öông : Ether trong gaây meâ, diazepam an thaàn, coù taùc duïng thö daõn vaø giaûm co thaét (spasmolytic). Xem chöông TKTW. Š Caùc thuoác lieät cô do taùc duïng ngoaïi bieân : Goàm nhöõng thuoác can thieäp vaøo daãn truyeàn thaàn kinh - cô . CAÙC THUOÁC PHONG TOÛA THAÀN KINH CÔ Caùc thuoác phong toaû thaøn kinh cô ñaïi ñeå coù caáu truùc gaàn gioáng aceùtylcholine. - 17 -

O

O CH 3 - C - O – CH 2 - N(CH 3 ) 3

CH 2 - C - O - CH 2 - N(CH 3 ) 3

Aceùl choline

O CH 2 - C - O - CH 2 - N(CH 3 ) 3 (Succinyl choline)

Caùc thuoác phong toûa thaàn kinh cô khoâng khöû cöïc Tubocurarine, Metocurine, Gallamine laø nhöõng thuoác gaây lieät cô vaân qua cô cheá ngaên chaën khöû cöïc taïi taám taän thaàn kinh cô. Š Vôùi lieàu raát nhoû vaø vôùi taàn xuaát kích thích nheï, nhöõng thuoác gaây lieät cô khoâng khöû cöïc naøy ñaõ taùc ñoäng öu tieân leân thuï theå N 2 tranh chaáp vôùi aceùtylcholine, ngaên chaën söï khöû cöïc. Š Vôùi lieàu cao, thuoác phong toûa keânh Ion ôû taám taän (end plate), ngaên chaën hoaëc giaûm yeáu daãn truyeàn sung ñoäng thaàn kinh, laøm cho cô vaân maát naêng löïc ñoái khaùng laïi caùc chaát lieät cô khoâng khöû cöïc vaø caùc chaát öùc cheá men aceùtylcholinesterase Š Nhöõng chaát gaây lieät cô khoâng khöû cöïc coøn coù theå phong toûa töø tieàn khôùp (Presynaptic blockate) kenh sodium (chöù khoâng phaûi keânh calcium), laøm cho caùc cô bò nhaõo lieät. Treân laâm saøng ngöôøi ta tieâm truyeàn tónh maïch 0,12 - 0,4 mg/kg tubocurarine, ñeå gaây meàmcô phuïc vuï cho phaåu thuaät. Döôùi taùc ñoäng cuûa thuoác, luùc ñaàu caùc cô maát ñaùp öùng vôùi kích thích, nhöõnng sôïi cô coù khaû naêng hoaït ñoäng nhanh nheïn nhö cô vaän nhaõn, caùc cô ôû vuøng mieäng haàu, bò lieät cô tröôùc, sau ñoù ñeán caùc cô töù chi vaø thaân mình, cuoái cuøng cô hoaønh bò lieät vaø hoâ haáp ngöøng hoaït ñoängneân caàn ñeán hoâ haáp nhaân taïo qua noäi khí quaûn. Caùc thuoác phong toûa thaàn kinh cô khöû cöïc Succinyl choline laø thuoác duy nhaát phong toûa thaàn kinh cô do khöû cöïc, heä quaû gaây lieät cô cuûa succinylcholine khoâng phaûi laø do thuoác ngaên chaën söï khöû cöïc vaø do quaù khöû cöïc. Succinyl choline taùc ñoäng leân thuï theå N 2 , môû keânh (Channel) keùo daøi söï khöû cöïc (vì taùc ñoäng daøi hôn aceùtyl choline, maøng teá baøo khoâng theå taùi cöïc (repolarized), khöû cöïc keùo daøi, taùi cöïc chöa ñeán taám taân thaàn kinh – cô, ñôn vò vaän ñoäng cô vaân maát caûm öùng vôùi aceùtylcholine, lieät cô xuaát hieän. Nhö vaãy, taùc ñoäng gaây lieät cô cuûa succinyl choline, coù 2 thì : thì 1, khöû cöïc môû keânh, khoâng bò ñaûo nghòch bôûi neostigmine vaø thì 2 gaây maát caûm öùng aceùtylcholine vaø suoát trong thôøi gian naøy, keânh channel ñoùng kin taùc ñoäng ôû thì 2 cuûa succinyl choline coù theå bò ñaûo nghòch bôûi caùc chaát phong toûa cholinesterase. Khi tieâm vaøo tónh maïch 0,5 - 1 mg/kg succinyl choline caùc cô vuøng buïng ngöï bò lieät maïnh. Caùc cô vai, coå, ñuøi, caùc cô vuøng maët, haàu hoïng lieät yeáu hôn vaø caùc cô hoâ haáp bò lieät sau cuøng. Taùc ñoäng gaây lieät cô vaân cuûa succinyl choline xaûy ra raát nhanh, trong voøng moät phuùt vaø keùo daøi ñöôïc 5-10 phuùt. Succinyl choline bò pseudocholinesterase ôû huyeát töông vaø ôû gan nhanh choùng phaù huûy.

- 18 -

Hieäu öùng cuûa moät soá thuoác phong toûa thaàn kinh cô Hieäu öùng treân haïch Hieäu öùng Muscarinic Thuoác thaàn kinh töï chuû treân tim Succinyl choline Kích thích Kích thích Tubocurarine Phong beá Khoâng Metocurine Phong beá nheï Khoâng Gallamine Khoâng Phong beá maïnh Pancuronium Khoâng Phopng beá trung bình Altracurium Khoâng Khoâng Doxacurium Khoâng Khoâng Pipecuronium Khoâng Khoâng Mivacurium Khoâng Khoâng

Hieäu öùng phoùng thích histamine Yeáu Trung bình Yeáu Khoâng Khoâng Yeáu Khoâng Khoâng Khoâng

Š Tubocurarine, metocurine, atracurine (ít hôn), gaây tuït huyeát aùp do phoùng thích histamine, neáu duøng lieàu cao seõ phong toøa haïch. Š Pancuronium, laøm taêng nhòp tim roõ, hôi taêng dung löôïng tim vaø khoâng laøm bieán ñoåi söùc caûn ngoaøi bieân cuûa maïch maùu. Söï taêng nhòp tim do taùc ñoäng huûy ñoái gaio caûm, sau ñoù do nor-adrenaline phoùng thích töø taän cuøng thaàn kinh giao caûm, cuõng nhö söï phong toûa thu hoài nor-adrenaline. Š Vecuronium : Khoâng hoaëc coù raát ít hieäu öùng treân tim, coøn nhöõng thuoác gaây lieät cô khoâng khöû cöïc, ñeàu coù hieäu öùng treân tim, coù theå coù söï phoái hôïp vôùi caùc thuï theå khaùc vaø histamine. III. CAÙC THUOÁC TAÙC ÑOÄNG LEÂN HEÄ ADRENERGIC : 3.1 : CAÙC THUOÁC CÖÔØNG GIAO CAÛM (Sympathomimetic Agent) Σ + Caùc thuoác cöôøng giao caûm laø nhöõng catecholamines (1soá khoâng phaûi laø catecholamines) coù taùc duïng <moâ phoûng> gioáng heät ñaùp öùng cuûa sôïi haäu haïch giao caûm khi bò kích thích. LÒCH SÖÛ : Š Naêm 1895, Oliver vaø schafer, chieác xuaát töø tuûy thöôïng thaän moät chaát laøm taêng aùp suaát cuûa maùu. Š Naêm 1897, Abel va Crawford phaân laäp ñöôïc töøng phaàn cuûa adrenaline Š Naêm 1901, Takamine vaø Aldrich phaân laäp ñöôïc toaøn phaàn adrenaline Š Naêm 1904, Alliot phaùt hieän adrenaline laø chaát trung gian daãn truyeàn kích thích thaàn kinh giao caûm Š Cannon cho raèng, chaát trung gian daãn truyeàn ñoù, coù caû kích thích vaø öùc cheá : Sympathine E (kích thích) Sympathine I ( öùc cheá). SINH TOÅNG HÔÏP : Adrenaline, nor-adrenaline laø catecholamine noäi sinh, ñöôïc toång hôïp töø teá baøo tuûy thöôïng thaän vaø teá baøo öa chrome nôi khaùc, ôû sôïi thaàn kinh giao caûm, ôû naõo ,v…v Catecholamine döï tröõ trong haït coù caû proteine chromogranine vaø ATP. Catecholamine baét ñaàu toång hôïp töø phenyl alanine qua hai giai ñoaïn sau : Š Giai ñoaïn tieàn chaát (Precursors) : - 19 -

PHOÙNG THICH THU HOÀI Catecholamines, ñöôïc phoùng thích töø neurone töï chuû vaø teá baøo tuûy thöôïng thaän bôûi hieän töôïng xuaát baøo. Cuøng coù maët trong soá catecholamines ñöôïc phoùng thích ñoù, coù caû ATP, chromogranine vaø dopamine β hydroxulase. Söï xuaát hieän chromogranine trong tuaàn hoaøn ñöôïc ñaùnh giaù nhö chæ soá (Index) hoaït tính giao caûm. Cocaine, caùc chaát choáng traàm caûm 3 voøng, ngaên chaën catecholamines phoùng thích quaù haïn ñoä sinh lyù, thuï theå α 2 seõ bò kích thích vaø phaùt huy taùc duïng thu hoài Yohimbine laø öùc cheá α 2 ngaên chaën thu hoài aáy. THUÏ THEÅ ADRENERGIC (Adreno-receptor) Receptor α Type Moâ Haàu heát cô trôn maïch maùu Cô tia ñoàng töû Cô trôn Pilomotor Gan chuoät Alpha 1 (α 1 ) Tim Receptor sau Synapse thaàn kinh Tieåu caàu Taän cuøng thaàn kinh Σ vaø pΣ Alpha 2 (α 2 )

Moät soá cô trôn maïch maùu Teá baøo môû

Hieäu öùng Co Co, gaây daõn ñoàng töû Döïng toùc Phaân ly glycogeøne Taêng co boùp tim Ña taùc ñoäng Ngöng tuï ÖÙc cheá phoùng thích caùc chaát daãn truyeàn Co ÖÙc cheá phaân ly lipide

Receptor β Type Beta 1 (β 1 )

Beta 2 (β 2 )

Moâ

Hieäu ÖÙng Tim Taêng nhòp (chronotrope +) vaø taêng co boùp cô tim (Inotrope +) Teá baøo môû Taêng phaân ly lipide Cô trôn ñöôøng hoâ haáp, töû cung vaø Daõn maïch maùu Taêng thu hoài potassium Cô vaân Tang phaân ly glycogeøne Gan ngöôøi

CHAÁT ÑOÀNG VAÄN (agonistes ) cuûa ADRENOREPTOR Nhöõng agonistes choïn loïc vaø khoâng choïn loïc Chaát ñoàng vaän α - Phenylephrine. Methoxamine (choïn loïc) - Adrenaline, nor-adrenaline (khoâng choïn loïc) - Clonidine, α methyl nor-adrenaline (choïn loïc) Chaát ñoàng vaän β :

- 20 -

Receptor

α1 α1, α 2 α2

- Dobutamine, prenalterol, nor-adrenaline (choïn loïc) - Isoproterenol, adrenaline (khoâng choïn loïc) - Fenoterol, albuterol, terbutaline, metaproterenol (choïn loïc)

β1 β1, β 2 β2

CÔ CHEÁ : Š Hoaït hoaù receptor α 1 : Chaát ñoàng vaän (agoneste) kích thích thuï theå α 1 , qua trung gian proteine G, hoaït hoaù phospholipase C phoùng thích IP 3 (inostol 1-4-5 triphosphate) vaø DAG (Diacyl glycerol) töø Ptdine 4,5 P 2 (phospha tidylinositol 4,5 bis phosphate). Š IP 3 phoùng thích Ca++ trong baøo töông (Cytoplasmic) vaø Ca++ trong baøo töông (Cytoplasmic) vaø Ca++ hoaït hoaù proteine kinase. Š DAG thì hoaït hoaù Proteine Kinase C. Š Agoniste β gaén vaøo receptor β, hoaït hoaù proteine Gs (kích thích) taùch tieåu ñôn vò αs (kích thích) ra, αs tröïc tieáp hoaït hoaù adenylate cyclase, taêng toång hôïp CAMP. Š Agoniste α 2 gaén vaøo receptor α 2 öùc cheá proteine Gi (öùc cheá), taùch tieåu ñôn vò αi (öùc cheá) ra, αi öùc cheá adenylate cyclase. Š CAMP gaén vôùi ñôn vò ñieàu chænh R (Regulatory subunit) cuûa proteine kinase phuï thuoäc, taùch C 2 thaønh 2C (Catalytic subunit), phosphoryl hoaù cô chaát Proteine ñaëc bieät nhôø ATP, cuoái cuøng taïo neân hieäu öùng sinh hoïc. Š Khi receptor β 1 , β 2 ñöôïc hoaït hoaù, qua trung gian proteine Gs , adenylate cyclase bò kích thích chuyeån ATP thaønh CAMP. Quaù trình naøy, xaûy ra ôû gan nhieàu loaïi ñoäng vaät laø glycogene phosphoryl hoaù. ÔÛ tim, thì laøm taêng Ca + + xuyeân maøng teá baøo cô tim. ÔÛ cô, laø phosphoryl hoaù ôû chuoåi nheï myosine (Myosine light chain kinase). Š Khi α i öùc cheá adenylate cyclase, qua trung gian proteine Gi , CAMP seõ bò giaûm. Nhöõng agonite α 2 laøm giaûm CAMP vaø laøm cho tieåu caàu ngöng tuï. CAMP giaûm coù theå ñöa ñeán hai tình huoáng : 1) Laø tieåu ñôn vò βγ töï do cuûa proteine Gi seõ bò gaén keát vôùi tieåu ñôn vò αs ñöôïc taùch ra töø proteine Gs laøm maát hoaït tính cuûa chuùng. 2) Laø αi töï do taùch ra töø Gi, tröïc tieáp öùc cheá adenylate cyclase laøm giaûm CAMP. Š Coù moät soá hieäu öùng α 2 , khoâng lieân can ñeán öùc cheá adenylate cyclase, maø dính daùng ñeán hoaït hoaù keânh ion (ion channels) hoaëc cô cheá khaùng vaän (antiporter) Na/H Adrenaline Adrenaline laø chaát ñoàng vaän (agoniste), kích thích maïnh meõ thuï theå α vaø β adrenergic, cho caû hieäu öùng α vaø β. Laøm co maïch, tim ñaäp nhanh, co boùp maïnh, cung löôïng maùu taêng, taêng huyeát aùp. Maët khaùc cuõng tieàm aån nguy cô daõn maïch (β 2 ) tuït huyeát aùp, neáu taùc duïng α 1 bò phong toûa. Adrenaline coøn coù taùc duïng giaûm nhu ñoäng ruoät vaø choáng dò öùng.

- 21 -

Š Adrenaline kích thích receptor β 2 ôû cô trôn ñöôøng hoâ haáp (β 2 ), laøm daõn khí quaûn, ñöôøng thoâng hôi ñöôïc môû roäng, FEV cuûa ngöôøi bò hen suyeãn taêng, nhanh choùng caét ñöôïc côn hen suyeãn naëng. Taùc ñoäng α 1 cuûa adrenaline gaây co maïch ôû maïch maùu, nieâm maïc khí quaûn, laøm giaûm sung huyeát phuø neà ôû ñoù, nhöng do α 1 ôû tónh maïch cuõng bò taùc ñoäng, neân neáu duøng laâu, aùp suaát mao maïch taêng, gaây phuø nieâm maïc, öù maùu ñöôøng hoâ haáp, khoù thôû caøng taêng. Ngoøai ra taùc ñoäng α 1 cuûa adrenaline coø gaây co thaét cô trôn ñöôøng hoâ haáp, kích thích teá baøo mast phoùnh thích histamine, ñieàu ñoù raát khoâng coù lôïi cho ngöôøi bò hen suyeãn. Coù theå noùi taùc ñoäng α 1 daõ haïn cheá hieäu quaû β 2 cuûa adrenaline Š Adrenaline neáu uoáng, chuyeån hoaù böôùc ñaàu raát roõ, nhanh choùng bò men MAO vaø COMT ôû ruoät vaø gan phaù huûy, noàng ñoä höõu hieäu cuûa thuoác khoâng bao giôø ñaït ñöôïc. Neân khoâng ñöôïc uoáng maø tieâm döôùi da, tieâm baép haáp thu toát hôn. Taùc ñoäng cuûa thuoác sau khi tieâm döôùi da, duy trì ñöôïc 1 giôø, roài baøi thaûi ra nöôùc tieåu. Š Tieâm adrenaline, caét côn hen caáp tính nhanh hôn, tieâm tónh maïch aminophyline. Ngöôøi lôùn moãi laàn, tieâm döôùi da 0,25 - 1 mg, neáu caàn cöù caùch 2 - 4 giôø tieâm moät laàn. Treû em duøng 0,02 – 0,03 mg/kg, 1 laàn tieâm chích da, khoâng ñöôïc quaù 0,5 mg. Š Taùc ñoäng β 1 cuûa adrenaline, laøm cho tim ñaäp nhanh, coù khi gaây loaïn nhòp vaø rung thaát neáu gaëp phaûi Chloroforme trong gaây meâ. Coäng vaøo ñoù, taùc ñoäng α 1 gaây co maïch, huyeát aùp taêng, taêng gaùnh naëng cho tim. Tuy thuoác coù caét ñöôïc côn hen, nhöng tim raát meät. Ngöôøi beänh duøng adrenaline, coù khi coøn gaëp nhöõng phaûn öùng : böùc röùc , nhöùc ñaàu, maët maøy taùi meùt, run raãy caùc ngoùn tay … Do vaäy ñeå traùnh tai bieán, ngöôøi ta choïn duøng nhöõng thuoác kích thích β coù choïn loïc ñeå chöõa hen suyeãn toát hôn. Caùch duøng : Adrenaline hydrochloride, thuoác tieâm : 1 mg = 1mg 1 o oo . Ngöôøi lôùn tieâm döôùi da 0,25 mg - 1 mg/laàn. Lieàu toái ña 1 mg/laàn Š Löu yù : ™ Baûo quaûn trong maùt traùnh aùnh saùng, neáu thuoác ñoåi maøu khoâng ñöôïc duøng. ™ Khoâng ñöôïc uoáng, vì thuoác seõ bò dòch ruoät phaù hoûng. Choáng chæ ñònh ñoái vôùi ngöôøi bò beänh tim, cao huyeát aùp, ñaùi ñöôøng, cöôøng giaùp vaø ngoä ñoäc chloroforme, digitaline. ™ Tai bieán naëng daãn ñeán rung thaát, töû vong. Khoâng ñöôïc phoái hôïp adrenaline vôùi caùc thuoác haï huyeát aùp nhö chlorpromazine. Khi gaây meâ baèng chloroforme, chloral, cyclopropane, fluothane, khoâng ñöôïc duøng adrenaline. Nor-adrenaline Taùc ñoäng chuû yeáu leân thuï theå α, taùc duïng co maïch, taêng huyeát aùp cuûa noradrenaline maïnh hôn adrenaline, taùc ñoäng β 1 yeáu, hôi laøm taêng nhòp tim, taùc ñoäng β 2 treân khí quaûn cuõng yeáu hôn, neân khoâng coù taùc duïng ñieàu trò hen suyeãn. Nor-adrenaline duøng ñeå choáng choaùng. Š Taùc duïng phuï vaø ñoäc tính : Nor-adrenaline nhoû gioït tónh maïch, neáu bò bò ró thuoác ra ngoøai, seõ gaây hoaïi töû vuøng ñoù. Neáu toác ñoä gioït quaù nhanh, coù theå gaây loaïn nhòp tim, thöôøng gaëp laø nhòp sôùm thaát vaø treân thaát, duøng quaù nhieàu, ñoäng maïch thaän co, gaây bí ñaùi. - 22 -

Caùch duøng : Nor-adrenaline bitartrate. Thuoác tieâm oáng 1 ml :2mg. Pha tieâm nhoû gioït tónh maïch. Ngöôøi lôùn duøng 2mg pha vôùi 250 ml Dextrose 5-10%, nhoû gioït tónh maïch vôùi toác ñoä 4-8 μg/phuùt. Lieàu toái ña 0,05mg/phuùt (0,1 mg/ml) Š Löu yù : Nhoû gioït tónh maïch, khoâng ñöôïc ró thuoác ra ngoaøi. Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi bò huyeát aùp cao, thieáu maùu cô tim, xô môõ ñoäng maïch. Caùc thuoác lôïi tieåu thiazides seõ laøm giaûm hieäu löïc cuûa thuoác. Khi thuoác ñoåi maøu khoâng ñöôïc söû duïng. Khoâng ñöôïc phoái hôïp vôùi thuoác kieàm yeáu. Nor-adrenaline gaëp kieàm yeáu seõ ñoåi thaønh maøu tím, taùc duïng naâng huyeát aùp cuûa thuoác seõ bò hoûng. Isoproterenol Š Laø thuoác taùc ñoäng khoâng choïn loïc leân thuï theå β, nhaát laø β 2 , laøm daõn maïch cô trôn khí pheá quaûn vaø kích thích tim (β 1 ), hôi daõn maïch maùu (β 2 maïch maùu) vaø giaûm söùc caûn ngoïai bieân. Taêng löôïng maùu veà tim vaø löôïng maùu töø tim ra, cung öùng maùu toát hôn cho caùc moâ, taùc ñoäng kích thích β 1 cuûa isoproterenol, laøm cho tim ñaäp nhanh, caû thieän daãn truyeàn nhó thaát. Š Treân laâm saøng isoproterenol duøng ñeå caét côn hen, chöõa bloc daãn truyeàn nhó thaát vaø choáng choaùng do nhieãm ñoäc. Š Caùch duøng : Isopreterenol sulfate (Isoprenaline) thuoác vieân 10mg, duøng ñaët döôùi löôõi. Ngöôøi lôùn : 10-15 mg/laàn × 3-4 laàn/ngaøy. Lieàu toái ña 20mg/ laàn, 60 mg/ngaøy. Treû em 5-10mg/laàn × 3-4 laàn/ngaøy Thuoác tieâm oáng 2ml : 1ml, duøng ñeå nhoû gioït tónh maïch. Ngöôøi lôùn 0,2 - 0,4 mg/laàn pha vôùi dextrose 5%. Luùc ñaàu nhoû gioït vôùi toác ñoä 5 - 10 gioït/phuùt. Sau ñoù ñieàu chænh toác ñoä theo nhu caàu ñieàu trò. Coù theå taêng toác ñoä, neáu xeùt thaáy sau 1 giôø nhoû gioït maø huyeát aùp khoâng taêng leân bao nhieâu. Š Löu yù : Isoproterenol, gaây hoài hoäp tim, nhöùc ñaàu, buoàn noân vaø khoâ mieäng. ™ Khoâng ñöôïc phoái hôïp vôùi thuoác kieàm yeáu. Neáu choaùng tuït huyeát aùp, neân boå sung ñuû löôïng maùu ñaõ maát roài duøng thuoác sau. Khoâng ñöôïc duøng cho nhöõng ngöôøi bò ñau thaét tim, nhoài maùu cô tim, cöôøng giaùp. ™ Neáu caàn, coù theå tim baép 0,02 - 0,05mg/laàn (pha loaõng 0,5 laàn = 0,2mg/ml). Neáu tieâm tónh maïch vôùi toác ñoä nhanh, coù gaõy nhòp thaát sôùm hoaëc rung thaát. Khi nhòp tim nhanh ñeán 140 laàn/phuùt laäp töùc ngöøng thuoác. Phenylephrine (Neosynephrine) Phenylephrine, kích thích choïn loïc thuï theå α 1 , co maïch, taêng huyeát aùp maïnh. Thôøi gian taùc duïng daøi vaø oån ñònh. Thuoác duøng ñeå choáng choaùng, nhòp thaát nhanh. Š Caùch duøng : Phenylephrine htdrochloride, thuoác tieâm 1ml = 10mg. Ngöôøi lôùn tieâm döôùi da hoaëc tieâm baép 3-10mg/laàn. Nhoû gioït tónh maïch 10-20mg/laàn pha vôùi 100ml dextrose 5%, nhoû gioït vôùi toác ñoä tuøy tình traïng huyeát aùp. Š Löu yù : Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi bò suy tim, cöôøng giaùp huyeát aùp cao, xô vöõa ñoäng maïch. Caän thaån söû duïng cho ngöôøi giaø caû. Khoâng ñöôïc duøng trong gaây meâ baèng fluothane, methoxyfluothane. IMAO laøm taêng taù duïng cuûa phenylephrine.

- 23 -

Dopamine Laø tieàn chaát cuûa nor-adrenaline, dopamine kích thích thuï theå β 1 , lieàu cao cuõng coù kích thích thuï theå α 1 taêng söùc co boùp cô tim, taêng cung löôïng tim (nhöng taêng nhòp tim ít hôn), taêng huyeát aùp, co nheï maïch maùu ngoïai vi (α 1 ). Dopamine, keát hôïp vôùi thuï theå dopamine, laøm daõn maïch maùu noäi taïng, taêng löu löôïng maùu ñeán thaän, lôïi tieåu natrium. Dopamime coù caû lôïi ñieåm cuûa nor- adrenaline vaø isoproterenol, duøng ñeå choáng choaùng vaø nhòp thaát nhanh. Š Caùch duøng: Dopamine . Thuoác tieâm 2ml=20mg.Nhoûgioït tónh maïch ngöôøi lôùn 20mg/laàn , pha vôùi 200ml dextrose 5% nhoû gioït tónh maïch vôùi toác ñoä 20 gioït/phuùt. Lieàu toái ña : 0,5 mg/phuùt. Treû em : 10 mg/laàn. Pha vôùi 100 ml dextrose 5%, nhoû gioït vôùi toác ñoä 2-5 μg/phuùt. Š Löu yù : Dopamine lieàu cao, laøm taêng nhòp thôû vaø gaây roái loaïn nhòp tim ™ Tröôùc tieân duøng thuoác, neân boå sung theå tích maùu ñaõ maát vaø ñieàu trò nhieãm ñoäc toan. ™ Theo doõi kó, maïch, huyeát aùp, löôïng nöôùc tieåu, neáu caàn phaûi ño aùp löïc tónh maïch trung taâm. ™ Taát caû taùc duïng treân tim (β 1 ) cuûa dopamine, coù theå bò propranolol tröø khöû. Taùc duïng treân maïch maùu cuûa dopamine bò tröø khöû bôûi chlopropamine. Caùc IMAO laøm taêng taùc duïng cuûa dopamine. Ethylphenylephrine (Fetanol) Taùc duïng naâng huyeát aùp cuûa Ethylphenylephrine tuy khoâng baèng phenylephrine, nhöng thôøi gian taùc duïng keùo daøi (3-4 giôø). Taùc duïng co boùp cô tim maïch, naâng huyeát aùp, khoâng taêng söùc caûn ngoaïi bieân. Thuoác khoâng gaây dung nhaän. Ethylphenylephrine duøng ñeå naâng huyeát aùp trong tröôøng hôïp tuït huyeát aùp, suy tuaàn hoaøn vaø choaùng. Š Caùch duøng : Ethylphenylephrine, thuoác vieân 5 mg, 10 mg. Ngöôøi lôùn uoáng 5-10 mg/laàn × 3 laàn/ngaøy. Thuoác tieâm 2ml.Ngöôøi lôùn : tieâm baép 1ml/ngaøy, sau doù cöù moãi ngaøy taêng 0,5ml, cho ñeán 3-5ml khi ñaït hieäu quaû mong muoán, caùch ngaøy tieâm 3-5ml. Š Löu yù : Thuoác naøy buoàn noân, khaùc nöôùc, hoài hoäp tim, quaù lieàu gaây nhöùc ñaàu, taêng huyeát aùp. Thuoác uoáng, chæ ñöôïc duøng trong tröôøng hôïp huyeát aùp tuït nheï, khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi huyeát aùp cao, suy tim öù maùu. Ephedrine Alcaloide cuûa caây ma hoaøng, taùc ñoäng leân thuï theå α vaø β, hieäu öùng gioáng adrenaline, nhöng yeáu vaø keùo daøi. Ephedrine laøm daõn cô trôn khí quaûn, co maïch vaø kích thích thaàn kinh trung öông. Duøng ñeå chöõa hen suyeãn, choáng dò öùng, ngheït muõi, huyeát aùp thaáp vaø ñeà phoøng tuït huyeát aùp khi gaây teâ tuûy soáng. Š Caùch duøng : Ephedrine hydrochloride, Thuoác vieân 25 mg. Ngöôøi lôùn uoáng 25mg/laàn × 3 laàn/ngaøy. Treû em 0,5-1mg/kg. Lieàu toái ña cho ngöôøi lôùn : 50mg/laàn/ngaøy Thuoác tieâm : 1ml = 30mg, ngöôøi lôùn tieâm döôùi da hoaëc tieâm baép 15-30mg/laàn

- 24 -

Š Löu yù : Thuoác gaây maát nguû, rung raãy, say xaãm, nhöùc ñaàu, tim ñaäp nhanh, hoài hoäp toaùt moà hoâi, phaùt soát. Duøng laâu, thuoác nhanh choùng maát taùc duïng do dung nhaän. Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi huyeát aùp cao, bònh vaønh tim vaø cöôøng giaùp. Metaraminol (Aramine) Loaïi thuoác cöôøng giao caûm giaùn tieáp, taùc ñoäng chuû yeáu receptor α, taùc ñoäng β yeáu hôn Isoproterenol , gaây co maïch töø töø vaø keùo daøi, taêng co boùp tim ôû muùc ñoä trung bình, co maïch maùu thaän yeáu hôn. Thuoác duøng ñeå choáng choaùng, do tim, do dò öùng, do nhieãm ñoäc vaø do chaán thöông. Š Caùch duøng : Metaraminol bitratrate (Aramine), thuoác tieâm 10ml = 0,1g Tieâm baép : Ngöôøi lôùn 10-20mg/laàn, caùch ½ ~ 2 giôø tieâm 1 laàn. Treû con 0,040,2mg/kg. Tieâm tónh maïch : Ngöôøi lôùn 10-20mg, duøng ñeå caáp cöùu. Nhoû gioït tónh maïch : Ngöøôi lôùn 15-100mg (0,06-0,2mg/ml vôùi toác ñoä 20-30 gioït/phuùt). Treû em: 0,3mg/kg (0,06-0,2mg/ml). Š Löu yù : Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi bò bònh tim, cöôøng giaùp, ñaùi ñöôøng, huyeát aùp cao. ™ Khi taêng lieàu, theo doõi ít nhaát trong 10 phuùt. ™ Duøng laâu daøi, kích thích nor-adrenaline phoùng thích töø nôi döï tröõ, coù theå giaûm yeáu co boùp cuûa cô tim. ™ Thuoác gaây loaïn nhòp tim, khoâng neân phoái hôïp vôùi penicilline G potassium, nhoû gioït tónh maïch, vì penicilline G laøm giaûm hoaït tính cuûa Metaraminol. ™ IMAO. Oxytocine, ergotamine laøm taêng taùc duïng cuûa Metaraminol. CAÙC THUOÁC HUÕY GIAO CAÛM : (SYMPATHOLITIC) Š Caùc thuoác huõy giao caûm laø nhöõng thuoác laøm maát taùc duïng cuûa nhöõng chaát ñoàng vaän (agoniste) treân thuï theå α vaø β. CAÙC THUOÁC PHONG TOÛA THUÏ THEÅ : CAÙC THUOÁC PHONG TOÛA THUÏ THEÅ α : Caùc thuoác phong toûa thuï theå α, thöôøng duøng ñeå thöïc nghieäm, chæ coù moät soá raát ít thuoác nhö prazosine (vaø nhöõng thuoác töông ñoàng) vaø labetabol, ñöôïc duøng treân laâm saøng. Phong toûa thuï theå α, coù theå thuaän nghòch (reversible) hoaëc khoâng thuaän nghòch (irreversible). Phentolamine, tolazoline prazosine, labetalol vaø daãn xuaát ergot. Phong toûa thuï theå α coù hoài phuïc (thuaän ngòch), coøn ethylene amimonium, moät chaát coù lieân quan ñeán mustard, gaén chaët vaøo receptor α, baèng coäng hoaù trò, (khoâng thuaän nghòch) noái keát raát beàn chaëc, khoâng ñöôïc duøng treân laâm saøng. Phentolamine (Regitine) Daãn xuaát töø Imidazol, phentolamine ñoái khaùng tranh chaáp thuï theå α, phong toûa khoâng choïn loïc caû α 1 vaø α 2 , giaûm söùc caûn ngoaïi bieân, taêng löôïng maùu cho ngoaïi bieân. Tröïc tieáp daõn ñoäng maïch nhoû vaø ñoäng mao maïch, taêng söùc co boùp cô tim, taêng dung löïông tim, laø thuoác duøng caûi thieân tình traïng suy tim, phuø phoåi, caùc bònh co thaét maïch maùu, co thaét ñoäng maïch ñaàu chi, chaån ñoaùn u tuûy thöôïng thaän, ngöøa côn taêng huyeát aùp - 25 -

trong phaåu thuaät ung thö phoåi, vieâm phoåi naëng. Treân laâm saøng duøng phentolamine trong choáng choaùng do ngoä ñoäc vaø vieâm phoåi naëng. Š Caùch duøng : Phentolamine methane sulfonate thuoác tieâm 1ml-10mg tieâm tónh maïch. Ngöôøi lôùn duøng 5-10mg/laàn, pha vôùi 500-1000ml dextrose 5% nhoû gioït tónh maïch vôùi toác ñoä 0,07-0,1mg/kg/phuùt (choáng choaùng), chöõa vieâm phoåi naëng moãi laàn tieâm 0,51mg/kg × 2-3 laàn/ngaøy. Š Löu yù : Phentolamine, gaây tuït huyeát aùp, tim ñaäp nhanh, ngheït muõi ngöùa, buoàn noân, noân möõa, loaïn nhòp, ñau vuøng tröôùc tim vaø ñau buïng Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi bò tuït huyeát aùp, suy thaän. Š Chaån ñoaùn u tuyeán thöôïng thaän : Tieâm tónh maïch 5mg (treû em 0,1mg/kg) Phentolamine, sau ñoù ñònh kyø ño huyeát aùp moät laàn lieân tuïc trong 10 phuùt. Neáu noäi trong voøng 2-4 phuùt, huyeát aùp giaûm hôn 35/25mm/Hg laø keát quaû döông tính. Neáu bò tuït huyeát aùp do duøng thuoác quaù lieàu, coù theå xöû lyù baèng caùc thuoác naâng huyeát aùp, nhöng khoâng ñöôïc duøng adrenaline vì thuoác phong toûa taùc duïng α cuûa adrenaline neân gaây tuït huyeát aùp. Tolazoline (Priscoline) Gioáng phentolamine, tuy coù yeáu hôn, tolazoline phong toûa choïn loïc thuï theå laøm giaûm hoaëc laøm maát taùc duïng co maïch (α) cuûa adrenaline vaø nor-adrenaline, tieåu ñoäng maïch ngoaïi bieân bò daõn, cô tim bò kích thích vaø taêng tieát dòch daï daøy. Tolazoline ñöôïc duøng ñeå daõn ñoäng maïch trong caùc bònh co thaét ñoäng maïch ngoaïi vi, nhö ñoäng maïch caùc ñaàu chi, vieâm taét tónh maïch, vieâm noäi maïc ñoäng maïch, huyeát aùp cao. Š Caùch duøng : tolazoline hydrochlorine, thuoác tieâm, 1ml : 25mg duøng ñeå tieâm baép, tieâm tónh maïch hoaëc ñoäng maïch. Ngöôøi lôùn duøng 25mg/laàn. Neáu lích thích tieát dòch daï daøy duøng tolazoline 10mg/laàn. Thuoác vieân 25mg. Ngöôøi lôùn uoáng 25mg/laàn. Š Löu yù : Thuoác gaây ñoû da bì, tim ñaäp nhanh, reùt run, buoàn noân, noân möõa, ñau vuøng thöôïng vò tieâu chaûy, lieàu cao gaây tuït huyeát aùp khi ñöùng. Sau khi duøng thuoác, da bì ñoû vaø coù theå tieáp tuïc söû duïng nhöng phaûi giaûm lieàu. Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi loeùt daï daøy. Caän thaän khi duøng cho ngöôøi bò beänh tim, suy maïch vaønh. Tieâm tónh maïch bôm thaät chaäm. Tolazoline coù taêng cöôøng taùc duïng cuûaq insuline, neáu phoái hôïp söû duïng thì giaûm bôùt lieàu insuline. Daãn xuaát Ergot Ergotamine chæ dihydroergotamine, tuy laø thuoác phong toûa coù hoài phuïc thuï theå α, nhöng treân laâm saøng, ngöôøi ta söû duïng hieäu öùng khaùc cuûa noù, nhö ergotamine, laøm co maïch maùu naõo, trong ñieàu trò bònh ñau nhöùc nöõa beân ñaàu (Migraine). Š Ergometrine maleate (Ergonovine). Thuoác co thaét töû cung, duøng ñeå caàm maùu sau ñeû Phenoxybenzamine (Dibenzyline)

- 26 -

Phenoxybenzamine laø thuoác phong toûa thuï theå α keùo daøi (14-18 giôø) nhôø noái ñoàng hoaù trò. Phong toûa choïn loïc leân thuï theå α 1 , yeáu hôn prazosine, phenoxybenzamine öùc cheá thuï theå α 2 ngaên chaën söï thu hoài catecholamine khi α 2 bò kích thích, ñoàng thôøi coøn coù taùc duïng phong toûa thuï theå H 1 .histaminergic, cuõng nhö caùc thuï theå cuûa acetylcholine vaø seùrotomine Taùc ñoäng ñöôïc öùng duïng treân laâm saøng cuûa phenoxybenzamine laø gaây daõn maïch haï huyeát aùp, chæ ñònh gioáng phentolamine. Tai bieán ñaùng löu yù cuûa phenoxybenzamine laø tuït huyeát aùp khi ñöùng, tim ñaäp nhanh, ñoàng töû co nhoû, chaûy maùu muõi vaø khoâ mieäng. Š Caùch duøng : Phenoxybenzamine, thuoác vieân 10 mg. Ngöôøi lôùn uoáng khôûi ñaàu 10-20mg/laàn, ngaøy uoáng 1 laàn. Sau ñoù taêng leân 20-60mg/laàn × 2 laàn/ngaøy. Lieàu toái ña 0,24 g/ngaøy. Thuoác tieâm : Ngöôøi lôùn tieâm tónh maïch 0,5-1mg/kg, lieàu toái ña 2mg/kg/ngaøy. Š Löu yù : Caän thaän khi duøng cho ngöôøi suy thaän, tai bieán maïch maùu naõo, huyeát aùp thaáp. Khi tieâm hoaëc nhoû gioït tónh maïch, khoâng ñöôïc roø ró thuoác ra ngoaøi. Theo doõi caän thaän tình traïng huyeát aùp, nhòp tim vaø löoäng nöôùc tieåu cuûa bònh nhaân. Prazosine (Minipress) Prazosine thuoác phong toûa choïn loïc thuï theå α 1 , ít coù bò aùi tính vôùi α 2 . Duøng prazosine, tim khoâng ñaäp nhanh nhö phentolamine hoaëc phenoxybenzamine. Prazosine phong toûa phospho - diesterse , taêng CAMP trong noäi baøo, daõn cô trôn maïch maùu ngoaïi bieân giaûm söùc caûn ngoaïi bieân, lieàu cao phong toûa maïnh thuï theå α 1 . Duøng ñeå chöõa huyeát aùp cao trung bình, giaûm söùc eùp tuaàn hoaøn tröùôc vaø sau tim, chöõa suy tim caáp. Prazosine gaây say xaãm, buoàn noân, meät moûi, khoâ mieäng. Š Caùch duøng : Prazosine hydrochloride, thuoác vieân 1mg, 2mg, 5mg. Ngöôøi lôùn uoáng 3mg/ngaøy, lieàu ñaàu tieân neân chæ duøng 1/2 lieàu. Š Löu yù : Propranolol, caùc thuoác lôïi tieåu thiazides taêng tacù duïng cuûa prazosine. Duøng lieàu ñaàu, hoaëc khi taêng lieàu, deã tuï huyeát aùp khi ñöùng, neân uoáng luùc tröôùc khi nguû, prazosine duøng laâu coù theå bò dung nhaän. Yohimbine Thuoác phong toûa choïn loïc α 2 , laø alcaloide cuûa yohimbeù, khoâng ñöôïc xöû duïng treân laâm saøng, vì coù nhieàu tai bieán, nhaát laø tai bieán veà chöùc naêng tình duïc. Caùc chaát phong toûa thuï theå Prazosine, Phenoxybenzamine Phentolamine Yohimbine. Tolazomine

Thuï theå

α 1 (choïn loïc) α1 = α 2 α 2 (choïn loïc)

- 27 -

CAÙC THUOÁC PHONG TOÛA THUÏ THEÅ β Labetalol (Trandate) Laø hoãn chaát racemic, coù 2 taâm : 1 laø taâm phong toûa α, 2 laø taâm phong toûa β Taùc duïng cuûa labetalol, phong toûa khoâng choïn loïc caû thuï theå β 1 vaø β 2 laøm cho tim ñaäp chaäm, giaûm yeáu co boùp cô tim, cung löôïng tim ít bò thuoác laøm bieán ñoåi, labetalol deã haáp thu qua ñöôøng uoáng, 1-2 giôø sau khi uoáng, cho noàng ñoä ñænh trong huyeát töông ôû gan raát roõ, ñoä khaû dung sinh hoïc cuûa thuoác F20 ± 5%, t½ = 5 giôø, tæ leä gaén keát vôùi proteine trong huyeát töông 50%, chuyeån hoaù thuoác ôû ñöôøng ruoät vaø gan, baøi thaûi qua ñöôøng tieåu döôùi daïng keát hôïp glycuronic, chæ coù 5% baøi thaûi döôùi daïng nguyeân. Noàng ñoä höõu hieäu cuûa thuoác trong maùu laø 0,13 mg/ml Ví duï : 10 ± 2L/Kg. CL = 22 ± 9 ml/phuùt-1/Kg-1 Labetalol,duøng ñeå chöõa huyeát aùp cao nguyeân phaùt, möùc ñoä trung bình. Š Caùch duøng : Lieàu ñaàu, uoáng 100mg × 2 laàn/ngaøy. Lieàu duy trì 200+400 mg × 2 laàn/ngaøy Š Löu yù : Thuoác coù theå gaây lieät döông, meät moõi, buoàn noân, ñau baõ vai vaø tuït huyeát aùp khi ñöùng Metoprolol Metoprolol thuoác phong toûa choïn loïc thuï theå β 1 , phong toûa thuï theå β 2 raát yeáu. Metoprolol raát tan trong môõ, neân coù ñoä haáp thu raát lôùn (95%) raát cao 50-60%, ñoä gaén keát vôùi proteine trong huyeát töông 13%. Ñoä khaû duïng sinh hoïc F khoûang 38% t ½ 3,2 ± 0,2 giôø, Vd = 4,2 ± 0,7 L/Kg, CL : 15 ± 3ml. Phuùt-1 .Kg-1 Thaûi tröø chuû yeáu qua gan, döôùi daïng ñaõ bieán ñoåi qua chuyeån hoaù. Noàng ño höõu hieäu cuûa metoprolol trong huyeát töông : 25mg/ml. Metoprolol duøng chöõa huyeát aùp cao trung bình, caån thaän khi duøng cho nguôøi huyeát aùp cao keøm theo hen suyeãn, phaûn öùng khoâng mong muoán cuûa thuoác nheï, thænh thoaûng khoù thôû huït hôi, noùng boûng vuøng thöôïng vò, meät moõi vaø traàm caûm. Thuoác vieân : 50 mg, 100mg Š Caùch duøng : uoáng 50-100mg/laàn × 3 laàn/ngaøy Propranolol (Tuderal) Propranolol phong toûa khoâng choïn loïc thuï theå β 1 vaø β 2 , laøm cho tim ñaäp chaäm, co boùp yeáu, giaûm cung löôïng tim, luùc ñaàu do phaûn xaï, söùc caûn ngoaïi bieân taêng, neân taùc duïng haï huyeát aùp khoâng roõ laém. Döôùi taùc duïng cuûa thuoác, löu löôïng maùu ñeán thaän ít ñi, tæ leä loïc caàu thaän giaûm, löôïng maùu ñeán maïch vaønh, cuõng nhö ñeán caùc cô quan khaùc, cuõng bò giaûm thieåu. Propranolol coù taùc duïng haï huyeát aùp, ñoái khaùng caïnh tranh vôùi Isoproterenol vaø nor-adrenaline. Khi thuï theå β 2 bò propranolol phong toûa, neân renine cuõng bò giaûm, aûnh höôûng ñeán heä thoáng angiotensine Propranolol phong toûa thuï theå, neân gaây co maïch nheï vaø co thaét cô trôn khí quaûn raát maïnh ; loaøm giaûm ñöôøng huyeát do taêng cöôøng taùc duïng cuûa insuline

- 28 -

Propranolol, taùc duïng chaäm raõi vaø keùo daøi, khoâng tuït huyeát aùp khi ñöùng, uoáng, haáp thuï toát, (> 90%), sau 90-120 phuùt cho noàng ñoä ñænh trong huyeát töông, thuoác ñöôïc phaân phoái roäng ôû thaàn kinh trung öông, chuyeån hoaù maïnh ôû gan vaø do coù chuyeån hoaù böôùc ñaàu ôû ñoù, neân ñoä khaû duïng sinh hoïc F chæ coù 20-30%, t ½ 3,5 - 6 giôø tæ leä gaén keát vôùi proteine trong huyeát töông 90-95%, noàng ñoä höõu hieäu trong maùu : 50-100 mg/ml, Vd : 3,9 ± 0,6 L/Kg. Chaát chuyeån hoaù cuûa thuoác chuû yeáu baøi thaûi qua thaän, neân suy thaän phaûi giaûm lieàu. CL : 1,2 ml. phuùt −1 . Kg −10 , nhöõng ngöôøi bò bònh gan chuyeån hoaù thuoác keùm, cuõng neân giaûm lieàu söû duïng. Khoâng ñöôïc duøng propranolol, cho ngöôøi bò hen suyeãn, bloc daãn truyeàn nhó thaát, beänh phoåi do ngheõn taét, bònh co thaét maïch maùu ôû vuøng xa, suy tim öù maùu vaø ñaùi ñöôøng. Š Caùch duøng : Baét ñaàu töø lieàu nhoû 10-20 mg/laàn × 3-4 laàn/ ngaøy, sau ñoù taêng lieàu daàn moãi tuaàn coù theå taêng theâm 10-20 mg, ñaït ñeán 300 mg laø vöøa. Thuoác coù theå uoáng daøi ngaøy, giaûm lieàu töø töø 7-14 ngaøy sau môùi ñöôïc ngöng thuoác Š Löu yù : Neáu ngöøng thuoác ñoät ngoät, seõ gaây loaïn nhòp thaát, ñau thaét tim naëng, nhoài maùu cô tim ñöa ñeán töû vong. Phaûn öùng phuï cuûa thuoác, gaây say xaãm, meät moõi, maát nguõ, buoàn noân, noân möõa, ñau cô, hen suyeãn. Duøng thuoác laâu daøi seõ gaây chaäm nhòp tim, suy tim caáp, taêng cholesterol/triglyceride/maùu vaø giaûm lipo-proteine maät ñoä cao HDL Caùc thuoác phong toûa thuï theå β Aceùbutol

Choïn loïc

Gaây teâ

T ½ thaûi tröø

β1

+

3-4 giôø

Ñoä khaû duïng sinh hoïc (%) (F) 50

Atenolol

β1

6-9 giôø

40

Esmolol

β1

10 phuùt

-

+ +

5 giôø 3-4 giôø

30 50

+ +

14-24 giôø 3-4 giôø 3,5-6 giôø 4-5 giôø

33 90 30 50

Labetalol Metoprolol Nadolol Pindolol Propranolol Tomolol

β1

CAÙC THUOÁC PHONG TOÛA NEURONE ADRENERGIC : Thuoác phong toûa söï toång hôïp, taøng tröõ vaø phoùng thích catecholamine ôû khu vöïc tieàn synapse neurone thaàn kinh goàm : Reserpine (Serpasil) Alcaloide cuûa caây Xaø moäc (Rauvolfia serpentina) C 33 H 10 N 2 O9 M n = 608,69 Reserpine laøm vôi caïn döï tröõ catecholamine ôû khu vöïc trung öông cuõng nhö ngoaïi bieân, laøm cho tröõ löôïng nor-adrenaline ôû thaønh maïch maùu, ôû tim vaø ôû taän cuøng thaàn kinh giao caûm bò caïn kieät. Neáu tieâm qua ñöôøng tónh maïch, thoaït ñaàu coùi phaûn öùng giao caûm, sau ñoù, do giaûm söùc caûn ngoaïi bieân, tim ñaäp chaäm, cung löôïng maùu giaûm vaø an thaàn, neân huyeát aùp coù giaûm töø töø vaø keùo daøi

- 29 -

Reserpine duøng ñeå chuõa huyeát aùp cao vaø beänh taâm thaàn cuoàng ñieân. Š Caùch duøng : reserpine thuoác vieân 0,25 mg. Ngöôøi lôùn uoáng 0,25mg 0,75mg/ngaøy chia 1-3 laàn. Thuoác tieâm 1ml = 1mg. Duøng ñeå tieâm baép, hoaëc tieâm tónh maïch. Ngöôøi lôùn duøng 1-2mg/ngaøy, neáu khoâng keát quaû 6 giôø sau tieâm nhaéc laïi. Š Löu yù : Reserpine gaây ngheït muõi, meät moõi töù chi, ueã oaõi tinh thaàn, taêng tieát dòch vò buoàn nguû, taêng nhu ñoäng ruoät, tieâu chaûy, duøng lieàu cao laâu daøi, coù theå bò traàm caûm, ngoaïi thaùp. Š Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi bò loeùt daï daøy taù traøng. Neáu chlopromazine, chöõa ñieân cuoàng khoâng coù keát quaû, coù theå thay baèng reserpine. Neáu ñaõ duøng methyl dopa, maø duøng reserpine, taùc duïng cuûa caû hai seõ taêng leân, gaây tai bieán nhieàu hôn. Neáu duøng IMAO tröùôc roài duøng reserpine sau, seõ laøm taêng huyeát aùp. Ngöôïc laïi neáu duøng reserpine tröôùc, duøng IMAO sau, thì khoâng coù hieän töôïng ñoù. Guanethidine (Tsmelin) Guanethidine laøm vôi caïn döï tröõ nor-adrenaline, daõn maïch ngoaïi bieân tuït huyeát aùp. Guanethidine phoùng thích nor-adrenaline vaø ngaên chaën thu hoài, neân luù ñaàu huyeát aùp coù taêng. Sau ñoù löôïng nor-adrenaline vôi daàn vaø huyeát aùp tuït xuoáng. Ngoaøi ra Guanethidine cuõng coù taùc duïng tröïc tieáp daõn maïch. Söï haáp thu qua ñöøông uoáng cuûa guanethidine khoâng ñoàng ñeàu, phaûi ñeán 2-3 ngaøy sau môùi cho hieäu öùng toái ña. Ñoä khaû duïng sinh hoïc F töø 3-50%, t ½ 120 - 240 giôø, thôøi gian duy trì taùc duïng keùo daøi ñeán 1 – 2 tuaàn, guanethidine chuû yeáu baøi thaûi qua thaän, phaàn lôùn döôùi daïng nguyeân, 1 soá ít khaùc, baøi thaûi qua ñöôøng maät Š Caùch duøng : Guanethidine sulfate, thuoác vieân 10 mg, 20mg. Ngöôøi lôùn, duøng lieàu khôûi ñaàu 10 mg/laàn × 2 laàn/ngaøy, sau ñoù cöù moãi tuaàn taêng 10 mg, cho ñeán ñaït hieâu quaû mong muoán. Lieàu höõu hieäu trung bình moãi ngaøy vaøo khoaûng 20-80 mg. Š Löu yù : Guanethidine gaây khoâ mieäng, meät moõi, lieät döông, tim ñaäp chaäm, tuït huyeát aùp khi ñöùng, taùc duïng cuûa Guanethidine chaäm vaø keùo daøi. Khoâng neân duøng nhö thuoác haï huyeát aùp nhanh, trong tröôøng hôïp khaån caáp. Khoâng ñöôïc duøng cho ngöôøi suy tim, côn taêng huyeát aùp nguy kòch vaø u tuûy thöôïng thaän. Khoâng ñöôïc phoái hôïp thuoác vôùi röôïu, IMAO, reserpine vaø propranolol. CAÙC THUOÁCPHONG TOÛA ADRENERGIC ÔÛ TRUNG ÖÔNG Clonidine (Catapresan) Clonidine tröïc tieáp kích thích choïn loïc thuï theå ôû trung taâm vaän maïch, laøm cho tim ñaäp chaäm, co boùp yeáu, cung löôïng tim giaûm vaø haï huyeát aùp. Clonidine duøng ñeå chöõa huyeát aùp cao trung bình. Š Caùch duøng : Clonidine hydrochloride thuoác vieân 75 mcg. Ngöôøi lôùn uoáng 75-150 mcg/laàn × 2-3 laàn/ngaøy Š Löu yù : Clonidine gaây khoâ mieäng, buoàn nguû, tim ñaäp chaäm, thænh thoaûng gaây tuï huyeát aùp khi ñöùng. Duøng laâu bò giöõ Natri keùo theo nöôùc. Caùc thuoác lôïi tieåu Thazides, hieäp ñoàng taêng taùc duïng cuûa clonidine, giaûm phuø neà. Khi phoái hôïp coù theå giaûm bôùt lieàu clonidine. Neân baét ñaàu töø lieàu thaáp, taêng lieàu daàn daàn theo thôøi gian ñieàu trò. Neáu ngöøng thuoác ñoät ngoät, laøm cho heä adrenergic taêng cöôøng trôû laïi - 30 -

duïng

Neáu phoái hôïp vôùi caùc thuoác hoáng traàm caûm 3 voøng, clonidine seõ bò giaûm bôùt taùc

α Methyl dopa (aldomet)

α methyl dopa, kích thích choïn loïc thuï theå α 2 , chuyeån nor-adrenaline thaønh α methyl nor-adrenaline (chaát daãn truyeàn giaû taïo), phong toûa men decarboxylase, ngaên chaën dopa chuyeån thaønh dopamine. Luôïng catecholamine bò giaûm, huyeát aùp haï, tim ñaäp chaäm, cung löôïng tim giaûm. Söùc caûn ngoaïi bieân giaûm, nhaát laø söùc caûn ngoaïi bieân maïch maùu thaän, laøm cho löôïng maùu deán thaän giaûm, ñoä loïc cuûa thaän cuõng bò giaûm, gaây tích tuï Natri khoâng keùo theo nöùôc. Ñoä haáp thu α methyl dopa qua ñöôøng uoáng, coù nhieàu cheânh leäch (24-74%),2-5 giôø sau khi uoáng, baét ñaàu thaáy keát quaû haï huyeát aùp, 6-8 giôø sau khi uoáng, cho noàng ñoä ñænh trong huyeát töông. Taùc ñoäng haï huyeát aùp cuûa thuoác hoa dòu, keùo daøi 24 giôø. Thuoác coù , ñoä khaû duïng sinh hoïc F : 25 ± 10%. Vd : 0,37 ± 0,1L/Kg. CL : 3,1 ± 0,9 ml/phuùt −1 /Kg −1 . 2/3 löôïng thuoác baøi thaûi qua thaän. Suy thaän, baøi thaûi ít, caàn giaûm bôùt lieàu söû duïng α methyl dopa, qua ñöôïc haøng raøo maùu naõo, vaøo naõo chuyeån nor-adrenaline thaønh α methyl nor-adrenaline kích thích thuï theå α 2 ôû trung taâm vaän maïch, taêng thu hoài noradrenaline ôû maïch maùu ngoaïi bieân, taïo neân hieäu öùng haï huyeát aùp ( öùc heá ngoaïi bieân) α methyl dopa duøng ñeå haï huyeát aùp cao trung bình, nheï vaø huyeát aùp cao do thaän. Š Caùch duøng : α methyl dopa, thuoác vieân 0,25g. Ngöôøi lôùn uoáng 0,25g/laàn × 3 laàn/ngaøy. Tuyø tình hình beänh taät, 2 ngaøy ñieàu chænh lieàu löôïng, coù theå taêng hoaëc giaûm 1-2 vieân/ngaøy. Treû em uoáng 10 mg/Kg chia laøm 2-3 laàn uoáng/ngaøy. Lieàu toái ña cho treû em 65 mg/Kg/ngaøy Š Löu yù : Thuoác gaây say xaãm, khoâ mieäng, tröôùng buïng, ñaùnh daám æa chaûy, tuït huyeát aùp khi ñöùng. Thænh thoaûng bò roái loaïn taâm thaàn, toån haïi chöùc naêng gan, giaûm baïch caàu haït, giaûm tieåu caàu, thieáu maùu tan huyeát (phaûn öùng töï mieãn dòch). Khoâng ñöôïc duøng cho nhöõng ngöôøi bò u tuûy thöôïng thaän. Duøng thuoác maø thaáy coù soát maø khoâng phaûi do nhieãm truøng, neân ngöøng thuoác ngay. Khoâng ñöôïc duøng cho baø meï mang thai, vieâm gan, xô gan vaø ngöôøi bò taâm thaàn u uaát. Khoâng ñöôïc phoái hôïp vôùi IMAO, Levodopa.

- 31 -