195280_laporan Anti Infalamasi.docx

LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOLOGI

UJI AKTIVITAS OBAT ANTIINFLAMASI

Golongan S (Rabu pukul 13.00-15.00) Kelompok 3 Monica Gricelya

2443016062

AyuKristanti

2443016108

NisrinaDea S

2443016142

Verensia Clara

2443016181

DyahAyu H

2443016220

VeronikaFebriani

2443016263

PROGRAM STUDI SI FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS KATOLIK WIDYA MANDALA SURABAYA 2018

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Judul Praktikum Pengujian Aktivitas Obat Antiinflamasi

1.2 Tujuan Praktikum 1.2.1 Mahasiswa dapat memahami proses terjaninya inflamasi. 1.2.2 Mahasiswa mengenal obat-obat anti inflamasi dan penggolongannya. 1.2.3 Mahasiswa mengetahui metode pengujian obat antiinflamasi (rat paw oedema) dan pengolahan data yang dihasilkan.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Struktur Obat

Gambar 2.1. Struktur Kimia Ketoprofren

Gambar 2.2. Struktur Kimia Diclofenak 2.2. Golongan Farmakologi Diklofenak merupakan salah satu NSAID yang paling umum digunakan di E.U. (McNeely dan Goa, 1999). Ini dipasarkan sebagai garam kalium (ZIPSOR, yang lain) untuk pemberian oral, sebagai bentuk epolamina (FLECTOR) untuk pemberian transdermal, dan sebagai garam natrium untuk gel topikal (SOLARAZE gel; tetes tetes mata VOLTAREN, lainnya) atau oral (VOLTAREN, VOLTAREN -XR, lainnya) administrasi. (Goodman and Gilman) Diklofenak adalah turunan asam fenilasetat yang relatif tidak selektif sebagai inhibitor COX. Ulserasi gastrointestinal dapat terjadi lebih jarang dibandingkan dengan

beberapa NSAID lainnya. Kombinasi persiapan diklofenak dan misoprostol menurunkan ulserasi gastrointestinal bagian atas namun dapat menyebabkan diare. Kombinasi lain dari diklofenak dan omeprazol juga efektif sehubungan dengan pencegahan perdarahan berulang, namun efek samping ginjal. Biasa terjadi pada pasien berisiko tinggi. Diklofenak, 150 mg / d, nampaknya mengganggu aliran darah ginjal dan filtrasi glomerulus menilai. Peningkatan aminotransferase serum terjadi lebih sering dengan obat ini dibandingkan dengan NSAID lainnya. Persiapan tetes mata 0,1% dipromosikan untuk pencegahan peradangan mata postoperatif dan dapat digunakan Setelah implantasi lensa intraokular dan operasi strabismus. Gel topikal yang mengandung diklofenak 3% efektif untuk solar keratosis. Diklofenak dalam bentuk supositoria rektal dapat dipertimbangkan untuk analgesia preemptif dan mual pasca operasi. Di Eropa, diklofenak juga tersedia sebagai obat kumur oral dan untuk pemberian intramuskular. (Katzungs Basic & Clinical Pharmacology -13th 2015) Ketoprofen, turunan asam propionate, yaitu salah satu NSAID yang relative lemah inhibitor COX 1. COX-1 adalah enzim konstitutif yang diekspresikan pada kebanyakan jaringan, termasuk platelet darah. Ini memiliki peran 'menjaga rumah' di tubuh, terutama terlibat dalam homeostasis jaringan. Hal ini, misalnya, bertanggung jawab atas produksi prostaglandin yang terlibat dalam sitoproteksi gastrik dan agregasi trombosit autoregulasi aliran darah ginjal. (Rang & Dales Pharmacology, 8th Edition) 2.3. Farmakokinetik dan farmakodinamika 2.3.1. Farmakokinetik 

Ketoprofen Absorbsi Diserap dengan baik setelah pemberian oral; Ketersediaan hayati sekitar 90%. Konsentrasi plasma biasanya dicapai dalam 0,5-2 jam (kapsul konvensional) atau 6-7 jam (kapsul pelepasan diperpanjang). (AHFS,2011) Ketoprofen cepat dan mudah diserap secara oral, dengan kadar plasma puncak terjadi dalam 0,5 sampai 2 jam. (drug bank) Distribusi Didistribusikan ke cairan synovial (AHFS,2011)

Metabolisme Dengan cepat dan secara ekstensif dimetabolisme di hati, terutama melalui konjugasi

asam

glukuronat.

Tidak

ada

metabolit

aktif

yang

telah

diidentifikasi.(drug bank) Dengan cepat dan dimetabolisme secara ekstensif di hati (AHFS,2011) Ekresi Dalam periode 24 jam, sekitar 80% dosis ketoprofen diberikan dalam urin, terutama sebagai metabolit glukuronida. (drug bank) Terutama diekspresikan dalam air kencing (AHFS,2011) 

Diclofenak Absorbsi Terabsorbsi di saluran cerna. Distribusi Volume distribusi 1.3 L/kg Metabolisme Metabolisasi di hati melalui hidroksilasi dan konjugasi (AHFS,2011) Ekresi Diklofenak dieliminasi melalui metabolisme dan ekskresi glukoronida dan amunisi sulfat dari metabolit. Diklofenak kecil atau tidak bebas tidak dikosongkan dalam urin. Sekitar 65% dari dosis diekskresikan dalam urin dan sekitar 35% di empedu sebagai konjugat dari metabolisme diklofenak ditambah tanpa perubahan. (drug bank)

2.3.2 . Farmakodinamika 

Ketoprofen Ketoprofen adalah agen antiinflamasi nonsteroid (NSAIA) dengan sifat analgesik dan antipiretik. Ketoprofen memiliki tindakan farmakologis yang serupa dengan NSAID prototipikal lainnya, yang menghambat sintesis prostaglandin. Ketoprofen digunakan untuk mengobati rheumatoid arthritis, osteoartritis, dismenore, dan mengurangi rasa sakit sedang.



Diclofenak

Diklofenak adalah obat antiinflamasi nonsteroid asam asetat (NSAID) dengan sifat analgesik dan antipiretik. Diklofenak digunakan untuk mengobati rasa sakit, dismenore, peradangan mata, osteoartritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, dan actinic keratosis. 2.3.3. Mekanisme Aksi 

Ketoprofen Efek antiinflamasi dari ketoprofen diyakini disebabkan oleh inhibisi cylooxygenase-2 (COX-2), enzim yang terlibat dalam sintesis prostaglandin melalui jalur asam arakidonat. Hal ini menyebabkan penurunan kadar prostaglandin yang memediasi rasa sakit, demam dan pembengkakan. Ketoprofen adalah inhibitor siklooksigenase non-spesifik dan penghambatan COX-1 diperkirakan memberi beberapa efek sampingnya, seperti GI kesal dan ulserasi. Ketoprofen diduga memiliki aktivitas anti-bradykinin, serta tindakan menstabilkan membran lisosomal. Efek antipiretik mungkin disebabkan oleh tindakan pada hipotalamus, yang mengakibatkan peningkatan aliran darah perifer, vasodilatasi, dan disipasi panas berikutnya. (drug bank)



Diclofenak Efek antiinflamasi diklofenak diyakini disebabkan oleh penghambatan migrasi leukosit dan enzim cylooxygenase (COX-1 dan COX-2), yang menyebabkan penghambatan perifer sintesis prostaglandin. Sebagai prostaglandin peka reseptor rasa sakit, penghambatan sintesis mereka bertanggung jawab atas efek analgesik dari diklofenak. Efek antipiretik mungkin disebabkan oleh tindakan pada hipotalamus, yang mengakibatkan pelebaran perifer, peningkatan aliran darah kutaneous, dan disipasi panas berikutnya. (drug bank)

2.4. Efek samping 2.4.1. Efek samping Ketoprofen Dispepsia, perut kembung, anoreksia, muntah, stomatitis, sakit kepala, Sengatan SSP, Gangguan rujukan, ruam, kerusakan ginjal. 2.4.2. Efek samping Diclofenak

Nyeri perut atau kram, sembelit, diare, perut kembung, pendarahan GI, perforasi GI, tukak peptik, muntah, dispepsia, mual, pusing, sakit kepala, kelainan fungsi hati, kelainan fungsi ginjal, kelainan fungsi ginjal, anemia, perdarahan berkepanjangan, pruritus, ruam, tinnitus, edema. 2.4. Dosis dan indikasi obat  Ketopropen Indikasi Untuk pengobatan simtomatik rheumatoid arthritis akut dan kronis, osteoartritis, ankylosing spondylitis, dismenore primer dan nyeri ringan sampai sedang yang berhubungan dengan trauma muskulotendinous (keseleo dan ketegangan), pasca operasi (termasuk operasi gigi) atau nyeri pascamelahirkan. Dosis Untuk meminimalkan potensi risiko kejadian kardiovaskular dan / atau GI yang merugikan, gunakan dosis terendah dan durasi terapi yang paling singkat sesuai dengan tujuan pengobatan pasien. Tetapkan dosis berdasarkan kebutuhan dan respons individual; mencoba menitrasi ke dosis efektif terendah. Orang dewasa Antiinflamasi > Osteoarthritis atau Rheumatoid Arthritis Oral: kapsul konvensional: Awalnya, 75 mg 3 kali sehari atau 50 mg 4 kali sehari. Basis dosis berikut mengenai respons dan toleransi klinis. Kapsul pelepasan yang diperpanjang: Awalnya, 200 mg sekali sehari. Dosis berikutnya tentang respons klinis dan toleransi. Rasa sakit Oral: kapsul konvensional: Dosis biasa 25-50 mg setiap 6-8 jam sesuai kebutuhan. Dismenore Oral: kapsul konvensional: Dosis biasa 25-50 mg setiap 6-8 jam sesuai kebutuhan. (AHFS,2011)  Diclofenak Indikasi

Untuk pengobatan akut dan kronis tanda dan gejala osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Dosis Diclofenac potassium conventional tablets

100-150 mg daily, given as 50 mg 2 or 3 times daily

Diclofenac sodium delayed-release tablets

100-150 mg daily, given as 50 mg 2 or 3 times daily or 75 mg twice daily

Diclofenac sodium extended-release tablets

100 mg once daily

Diclofenac sodium (in fixed combination

50 mg 3 times daily

with misoprostol)

BAB III METODE PENELITIAN 3.1 Landasan Teori Metode Pengujian Obat Silinder kayu dari volume yang diketahui (0,5, 0,75 dan 1,0 ml) benar-benar tenggelam ke dalam merkuri plethysmometer Akibatnya tingkat merkuri di Pletysmometer meningkat sesuai dengan volume mereka. Itu Peningkatan kadar merkuri disesuaikan sampai tingkat asli dengan dan tanpa bantuan bel. Semua pembacaannya dianggap rata-rata dari lima pengukuran dan standar error mean (SEM) tersebut dihitung. Hewan dipertahankan di bawah kondisi laboratorium konvensional, pada suhu 25 ± 2 ° C, dan periode cahaya alami 12 jam. Tikus wistar dipilih untuk pengukuran volume udem itu benar-benar terbenam merkuri sampai artikulasi tibiotarsal. Akibatnya Tingkat merkuri di plethysmometer meningkat. 3.2 Klasifikasi dan Jenis Hewan Coba Jenis hewan coba yaitu mencit. Klasifikasinya sebagai berikut :

Kingdom

: Animalia

Filum

: Chordata

Sub filum

: Vetebrata

Kelas

: Mamalia

Ordo

: Rodentia

Sub ordo

: Myoimorphia

Famili

: Muridae

Genus

: Rattus

Spesies

: Rattus norvegicus

3.3 Alat yang digunakan  Alat suntik 1 ml  Koran  Kain lap  Pletysmometer  Voltaren ( Na.diklofenak ) 2,5%  Ketolorac 3% 3.4 Cara Perhitungan Dosis 

Klp 1 voltaren cara A 1 50𝑥0,018 𝑥 𝑥90 = 0,016 𝑚𝑙 𝑝𝑒𝑛𝑔𝑒𝑛𝑐𝑒𝑟𝑎𝑛 4 𝑥 = 0,064 𝑚𝑙 25 200



Klp 2 voltaren cara B 1 50𝑥0,018 𝑥 90 = 0,016 𝑝𝑒𝑛𝑔𝑒𝑛𝑐𝑒𝑟𝑎𝑛 4𝑥 = 0.064 𝑚𝑙 25 200



Klp 3 ketoprofen cara A 1 50𝑥 0,018 𝑥 𝑥 60 = 0,0054 𝑚𝑙 𝑝𝑒𝑔𝑒𝑛𝑐𝑒𝑟𝑎𝑛 10 𝑥 = 0,054 𝑚𝑙 50 200



Klp 4 ketoproven cara A 1 50𝑥0,018 𝑥 𝑥 90 = 0,0081 𝑝𝑒𝑛𝑔𝑒𝑛𝑐𝑒𝑟𝑎𝑛 7 𝑥 = 0,0567 𝑚𝑙 50 200

BAB IV SKEMA KERJA & HASIL PRAKTIKUM

4.1 Skema Kerja Masing-masing tikus diberikan dosis yang berbeda-beda dan disuntikan secara i.p Kelompok

Kelompok perlakkuan

1

Profenid Cara A

2

Profenid Cara B

3

Voltaren Cara A

4

Kontrol (keragenan saja) + Voltaren Cara B

o Prosedur praktikum :

Tikus ditimbang berat badannya kemudian diberi tanda untuk tiap-tiap tikus Dengan spidol berikan tanda batas pada sendi kaki belakang kiri/kanan

Voltaren Cara A

: Karagenan disuntikan secara intraplantar sebanyak 0,1 ml pada telapak kaki kiri /kanan tikus yang telah ditandai

Biarkan selama 10 menit setelah itu obat disuntikkan secara intraperitoneal

Vol kaki yang disuntik karagenan diukur pada menit ke 5 dan 10 untuk mengamati pembentukan edema

Setelah penyuntikan obat, vol kaki pada menit ke 10,15,30,45 dan 60 diukur untuk menghitung presentase inhibisi edema

4.2 Hasil Praktikum Tabel volume edema, presentase volume edema, dan presentase inhibisi edema T=0 Tikus

BB (g)

1 2K

Volumee Kaki

Vol.dasar

10’

15’

30’ 45’

60’

90’

90

0,4

30,8

30,6

~

~

~

~

90

0,1

0,2

0,2

0,2

0,2

~

0,1

0,1

0,2

0,2

~

~

~

~

3

70

0,1

0,2

0,1

0,1

0,1

0,1

~

4

90

~

~

~

~

~

~

~

Tikus

Volume Udem 10’

1

15’

30’

45’

60’

90’

~

~

~

~

0,048

0,048

~

~

0,19688 0,19688

2k

0,048

3

0,048

0.048

0,048

0,048

~

~

~

0,0492

0,02461

0,0246

0,02461

0,02461

~

~

~

~

1 ~

4

Tikus

~

~

% Udem

% Inhibisi Udem

10’

15’

30’

45’

60’

90’

10’

15’

30’

45’

60’

90’

1

100%

100%

~

~

~

~

0%

50%

~

~

~

~

2K

100%

100%

100%

100%

~

~

~

~

~

~

~

~

0%

100%

100%

~

~

~

100%

0%

0%

~

~

~

3

100%

0%

0%

0%

0%

~

0%

100%

100%

100%

~

~

4

~

~

1,67%

~

~

~

~

~

98,33%

~

~

~

o Perhitungan a. Kelompok 1 :  V= πr

=

3,14 (

0,56 2 ) 2

= 0,02461 30

Vol kaki t=0 30,4 = 0,4

 V0 = πr2. t0 = 0,2461 × 0,4 = 0,09844  Vt10 = πr2 × t10 = 0,2461 × 0,8 = 0,19688 o % udem=

0,19688−0,09844

×100% =100%

0,09844

 Vt15= πr2 × t15 = 0,2461 × 0,6 = 0,19688

o % udem=

0,19688−0,09844

×100% =50%

0,09844

 % inhibisi udem =

𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙 − 𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙

 % inhibisi Vt10 =

100−100

 % inhibisi Vt15 =

100−50

×100% =0%

100 100

×100% =0%

b. Kelompok 2 :  Vt0 = πr2 × t0 = 0,24 x 0,1 = 0,024  Vt10 = πr2 × t10 = 0,24 x 0,2 = 0,048 o % udem =

0,048−0,024 0,024

𝑥 100 = 100%

 Vt15 = πr2 × t15 = 0,24 x 0,2 = 0,048 o % udem

=

0,048−0,024 0,024

𝑥 100 = 100%

× 100%

 Vt30 = πr2 × t30 = 0,24 x 0,2 = 0,048 o % udem

=

0,048−0,024 0,024

𝑥 100 = 100%

 Vt45 = πr2 × t45 = 0,24 x 0,2 = 0,048 0,048−0,024

o % udem

=

 % inhibisi udem =

𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙 − 𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑜𝑏𝑎𝑡

0,024

𝑥 100 = 100%

𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙

 % inhibisi Vt10 =

100− 0

 % inhibisi Vt15 =

100−100

 % inhibisi Vt30 =

100−100

100

×100% =100%

100 100

×100% =0% ×100% =0%

c. Kelompok 3 :  V=πr2 =

3,14 (

0,56 2 ) 2

= 0,02461 127,8

Vol kaki t=0 127,9 = 0,1

 V0 = πr2. t0 =

0,2461 × 0,1 = 0,02461

 Vt10= πr2 × t10 =

0,2461 × 0.2 = 0,0492

o % udem=

0,0492−0,02461 0,02461

×100% =100%

 Vt15 = πr2 × t15 = 0,2461

o % udem=

× 0,1 = 0,02461

0,02461−0,02461 0,02461

×100% =0%

× 100%

 Vt30= πr2 × t30 = 0,2461

o % udem=

× 0,1 = 0,02461

0,02461−0,02461 0,02461

×100% =0%

 Vt45= πr2 × t45 = 0,2461

o % udem=

× 0,1 = 0,02461

0,02461−0,02461 0,02461

×100% =0%

 Vt60= πr2 × t60 = 0,2461

o % udem=

× 0,1 = 0,02461

0,02461−0,02461 0,02461

 % inhibisi udem =

×100% =0%

𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙 − 𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑜𝑏𝑎𝑡 𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙

 % inhibisi Vt10 =

100−100

 % inhibisi Vt15 =

100− 0

 % inhibisi Vt30 =

100− 0

 % inhibisi Vt45 =

100− 0

×100% =0%

100 100 100 100

× 100%

×100% =100% ×100% =100% ×100% =100%

d. Kelompok 4  % inhibisi udem =

𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙 − 𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑜𝑏𝑎𝑡

 % inhibisi Vt30 =

𝑟𝑎𝑡𝑎−𝑟𝑎𝑡𝑎 𝑣𝑜𝑙 𝑘𝑒𝑙 𝑘𝑜𝑛𝑡𝑟𝑜𝑙 100−1,67 100

×100% =98,33%

× 100%

BAB V PEMBAHASAN Pada percobaan kali ini dilakukan uji efek antiinflamasi pada hewan tikus. Pada praktikum yang telahdilakukan menggunakan metode rat pow oedema dan pengolahan data yang telah dihasilkan. Hasil yang didapat pada kelompok 1 dan 3 menggunakan karagenan memperoleh volume kaki semakin lama waktunya, maka semakin turun angka yang diperoleh, karena efek yang dihasilkan dari karagenan fungsinya semakin lama semakin menurun. Sedangkan pada kelompok pada kelompok 2 dan 4 disuntik obat dahulu, lalu langsung disuntikkan karagenan memperoleh hasil volume kaki yang cenderung stabil, dikarenakan pada keadaan awal tikus tidak mengalami pembengkakan. |Hasil yang didapat pada volume udem pada kelompok 1 dan 4 memperoleh hasil semakin lama waktunya maka semakin kecil volume udemnya, berbeda dengan kelompok 2 dan 3 menghasilkan volume udem yang stabil, seharusnya pada kelompok 2 dan 4 menghasilkan volume udem yang semakin lama waktunya maka semakin besar pula terjadi volume udemnya.

BAB VI PENUTUP 6.1 Kesimpulan 

Efek yang ditimbulkan akibat pemberian karagenan pada hewan percobaan adalah terjadinya udem, yang terlihat dari bertambahnya volume kaki tikus setelah diukur dengan alat pletismometer.



Efek antiinflamasi dari pemberian Na-diklofenak adalah mengurangi udem pada kaki tikus akibat pemberian karagenan.

6.2 Usulan Penelitian 

Ketorprofen Menggunakan tikus yang diinduksi Aerosil pada cakar untuk pengujian edema (7), edema disebabkan oleh injeksi subplantar 100μl 2,5% disiapkan larutan Aerosil dalam air suling (setara dengan 7.1 mg/kg) ke kaki belakangnya tepat setiap tikus dari semua kelompok, kecuali kelompok D. Setelah injeksi Aerosil, hewan Grup B dan C diperlakukan dengan satu dosis komersial KET gel. Pengukuran volume cakar (V) dilakukan menggunakan micrometer caliper segera sebelumnya, yaitu pada jam ke 0, dan kemudian pada 2, 4 dan 6 jam setelah injeksi Aerosil. Peningkatan ketebalan cakar diukur sebagai perbedaan di ketebalan cakar di jam ke 0 dan ketebalan tikus pada jam masing-masing. Edema (E) dan tingkat inhibisi edema (I) (%) setelah perawatan yang berbeda yang dihitung menggunakan Eq :

Mana, Vo adalah volume cakar sebelum diinjeksi Aerosil, Vt adalah volume cakar setelah injeksi Aerosil, Ec adalah tingkat edema kelompok kontrol, dan Et adalah tingkat edema kelompok diujikan. 

Voltaren

Inflammasi dan efek anti-inflammatory dievaluasi menggunakan tes edema cakar carrageenan. Pertama, volume cakar diukur dengan plethysmometer. Kedua, dosis pemberian diklofenak berbeda-beda ( 3, 10, 18, dan 30 mg/kg). Tiga puluh menit setelah senyawa dimasukkan, 100 ml larutan carrageenan 1% diberikan subkutan (sc) ke kaki. Akhirnya, volume cakar diukur 6 jam setelah pemberian carrageenan. Paw inflammation tester diberikan perawatan yang berbeda. Semua perawatan yang diberikan dalam volume 4 ml/kg.

DAFTAR PUSTAKA Kulkani ,A.R., Ganguly,K., Kiran, Chaturvedi., Karale,S., and Singh, R.M. (2011). “Buzzer -Assisted Plethysmometer for the Measurement of Rat Paw Volume”.45, 324-325.

Ana Luisa Murbach Aliberti.,Alemer Cortat de Queiroz.,Fabíola Silva Garcia Praça.,Josimar O. Eloy.,Maria Vitória Lopes Badra Bentley.,and Wanessa Silva Garcia Medina. (2017 ). “Ketoprofen Microemulsion for Improved Skin Delivery and In Vivo Antiinflammatory Effect ”.

Mario I. Ortiz ., Raquel Cari~no-Cortes.,Hector A. Ponce-Monter.,Martha P. Gonzalez-Garcıa.,Gilberto Casta~neda-Hernandez.,and Mireya Salinas-Caballero. ( 2017 ). ” Synergistic Interaction of Matricaria Chamomilla Extract with Diclofenac and Indomethacin on Carrageenan-Induced Paw Inflammation in Rats “. 1-8.

Goodman, Gilman. 2008. Manual of Pharmacology and Therapeutics. The Mc Graw Hill,USA.