19

Università degli studi di Cagliari Facoltà di Medicina e Chirurgia Istituto di Clinica Chirurgica Direttore:Prof. Marino Cagetti

Epatocarcinoma

Lezioni Chirurgia Generale II

Epatocarcinoma Epidemiologia

Maggiore incidenza nel sesso maschile Rapporto M/F 4:1

Maggiore incidenza nella VI decade di vita Settima causa di morte per cancro nel sesso maschile, nona in quello femminile Causa di ¼ dei decessi nei pz. Cirrotici

Epatocarcinoma Incidenza Aree ad alta incidenza

Epidemiologia

Africa subshariana, asiatici estremo oriente 20-150 casi/100000/anno 40-45 aa

Aree a media incidenza

Italia,Spagna, Argentina, Maori della Nuova Zelanda

In Europa

3/9 casi per 100.000/aa - 60-65 aa

In Italia

5-10/100000/anno

8 casi/100.000/aa associato a cirrosi nel 90% dei casi

Epatocarcinoma Eziologia HBV e HCV responsabili del 90% dei casi, la coinfezione HBV-HCV aumenta ulteriormente il rischio ALCOOL Qualunque epatopatia cronica che comporti rigenerazione protratta degli epatociti: CIRROSI BILIARE PRIMITIVA MALATTIE METABOLICHE (emocromatosi, Wilson, deficit alfa 1 antitripsina, glicogenosi I-III ) • • • •

Aflatossina B1 Fumo Ormoni sessuali steroidei e anabolizzanti, la cui assunzione a lungo termine comporterebbe un rischio relativo del 3,8-13,5% Derivati del petrolio e pesticidi organici

Epatocarcinoma Patogenesi

HBV-DNA azione oncogena diretta il suo genoma a DNA si integra in quello umano l’attivazione dei protoncogeni c-myc, ras, p-53.

causando

HCV-RNA: genotipo 1b. privo di trascriptasi inversa, non ha azione oncogena diretta, la sequenza sarebbe: epatite C > cirrosi > HCC

L’intervallo compreso tra l’infezione virale e l’insorgenza di neoplasia è di 15 - 45 anni e non tutti i pazienti positivi agli antigeni virali svilupperanno il tumore

Epatocarcinoma Fattori di rischio costituzionali

Età

Sesso Maschile

Patogenesi

Con l’incremento della vita media aumenta il numero dei casi di epatopatie croniche e di conseguenza aumenta il rischio di cirrosi ed HCC

Rischio 3-8 volte maggiore probabilmente per una maggiore esposizione a fattori di rischio per HCC

Epatocarcinoma Modalità distinte d’insorgenza

Ex novo su fegato sano

Patogenesi

•Colpisce soggetti più giovani (35-45 aa) •Sono paz. HBsAg Negativi •L’alfafetoproteina è nella norma •Si tratta di forme ben differenziate

(Raro in Italia)

A tappe su fegato cirrotico

Epatocarcinoma Evoluzione su fegato cirrotico

Evoluzione

•Epatopatia cronica •Cirrosi macronodulare •Displasia cellulare a larghe o piccole cellule •Iperplasia adenomatosa (AH) o lesione precancerosa •AH atipica, epatociti con atipie nucleari e strutturali •AH con foci neoplastici (lesione borderline) con atipie severe

Epatocarcinoma Evoluzione su fegato cirrotico HCC precoce

HCC poco avanzato

HCC avanzato

Evoluzione

Ben differenziato, a crescita espansiva

Focolai di cellule differenziate nel contesto del tumore

Cellule neoplastiche moderatamente o scarsamente differenziate

Epatocarcinoma Istotipi

Anatomia patologica

La diversità di linee cellulari presenti nel fegato (epatociti, cellule di rivestimento delle vie biliari, cellule di Kupffer, cellule endoteliali dei sinusoidi epatici, cellule di Ito) spiega la variabilità di istotipi delle neoplasie epatiche

Epatocarcinoma Istotipi

Anatomia patologica

•Trabecolare (più frequente) •A cellule chiare •Sinciziale •Adenoideo (o pseudoghiandolare o acinare) •Sclerosante •Anaplastico •Fibrolamellare (rarissima in Italia, in giovani, su fegato sano a prognosi favorevole )

Grading •Ben differenziato •Moderatamente differenziato •Scarsamente differenziato

Epatocarcinoma Aspetti Macroscopici

Anatomia patologica

Solitario Multinodulare Diffuso o Massivo

Importante dal punto di vista della radicalità e della prognosi la presenza della CAPSULA

Epatocarcinoma Clinica

Sintomatologia

Variabile e mascherata dalla preesistente epatopatia cronica o cirrosi •Perdita di peso •Febbre

Spesso asintomatici

•Epatomegalia •Versamento ascitico •Ittero •Anoressia •Diarrea •Vomito •Epigastralgia •Turbe della canalizzazione

Epatocarcinoma Sintomatologia pazienti senza cirrosi

Clinica

Possibile esordio acuto, spesso aspecifico •Rapido deterioramento delle condizioni generali •Febbricola serotina •Dolore in ipocondrio destro •Astenia ingravescente •Ascite •Ittero •Epatomegalia •Emoperitoneo

Epatocarcinoma Sintomatologia pazienti con cirrosi

Clinica

La sintomatologia tende a sovrapporsi a quella della sottostante malattia •Astenia ingravescente •Dolore gravativo in ipocondrio destro •Febbre •Decadimento delle condizioni generali •Ascite •Ittero •Epatomegalia •Emoperitoneo

Epatocarcinoma Sintomatologia

Clinica

Sindrome paraneoplastica •Ipoglicemia •Poliglobulia •Ipercalcemia •Ipercolesterolemia •Sindr. da carcinoide •Produzione di gonadotropina corionica, prostaglandine

Epatocarcinoma Diagnosi

Solitamente è occasionale e la maggior parte dei tumori è in stadio avanzato Ecografia α feto proteina Indagini di primo livello

Funzionalità epatica Markers virali

Epatocarcinoma Ecografia

Diagnosi

Screening

Pazienti a rischio, per diagnosi precoce di HCC

Elevata sensibilità

Anche per lesioni < a 2 cm

•Alone periferico •Iso-Ipoecogeno se < a 2-3 cm; •Iperecogeno o misto se > a 5 cm, •ipervascolare al color-doppler: basket pattern: ipervascolarizzazione a canestro •segni di epatopatia cronica: nodularità, irregolarità della superficie, margine arrotondato, versamento liquido)

Utile nelle biopsie, nell’ablazione percutanea mediante alcolizzazione(PEI) o radiofrequenza(RF)

Epatocarcinoma Laboratorio

Diagnosi

•↑ Transaminasi e degli indici di colestasi •↑ α feto proteina •↑ Glicemia •Possibile leucocitosi neutrofila, dovuta a fenomeni di necrosi tumorale. •Markers epatite B e C

Epatocarcinoma Laboratorio

Diagnosi

ALFA FETO PROTEINA (AFP)

•Aumentata in numerose epatopatie, nei seminomi e teratomi •Significativa se > a 400 ng/ml (specificità > 95%). •Correlata alle dimensioni, al grading e al tipo istologico •Il fibrolamellare non produce AFP E’ utile inoltre nel follow up dei pazienti trattati. Nella diagnosi precoce ha scarsa utilità: lesioni di diametro < 3 cm( limite per un approccio chirurgico curativo) hanno valori di AFP > 500 ng/ ml solo nel 10% dei casi)

Epatocarcinoma Diagnosi

TC spirale con Lipiodol Indagini di secondo livello

RMN Arteriografia con Lipiodol Biopsia epatica

Epatocarcinoma TC spirale con Lipiodol

Diagnosi

Diagnosi di piccoli HCC Elevatissima sensibilità diagnostica può rilevare lesioni < 0,5 cm di diametro.

Diagnosi differenziale con noduli di rigenerazione Valutazione della recidiva locale dell’HCC dopo chemioembolizzazione

Epatocarcinoma Biopsia

Diagnosi

Esame invasivo con maggiore costo e maggiore rischio Ecoguidata con ago sottile 1.2 mm abbinata a citologia per aspirazione ha una sensibilità del 90% Indicata

Superflua

Se permangono dubbi Se presente nodulo con caratteristiche US e TC tipiche con AFP > a 400 in fegato cirrotico HBV o HCV relata

Epatocarcinoma

Paz. con cirrosi

Diagnosi

ETG Lesione focale del fegato

Algoritmo diagnostico

α feto proteina Biopsia ETG guidata HCC TC spirale Condiz. Generali scadute Lesione singola < 5 cm Meno di 3 lesioni (no coagulopatia, ascite)

PEI

Cond generali buone

Lesione singola > 5 cm Più di 3 lesioni (assenza di trombosi VP, flusso epatofugo)

TACE

RMN

Angiografia CTAP e/o TC lipiodol

Terapia chirurgica

Epatocarcinoma Prognosi in termini di sopravvivenza e recidiva

Prognosi

•Natura istologica e dal grado di diffusione della malattia, Riserva funzionale epatica •Dalle condizioni generali del paziente e dalle possibilità di trattamento radicale

La mortalità dei soggetti non trattati è del 95% a due anni La sopravvivenza media dei pazienti non trattati varia da 1-6 mesi dalla diagnosi per i pazienti cirrotici a 24 mesi per quelli non cirrotici

Epatocarcinoma Fattori Prognostici

Prognosi

•Sesso: il femminile migliore prognosi •Dimensione HCC > 5 cm: invasione vascolare, metastasi intraepatiche, minore diffetrenziazione, noduli multipli •Pattern di crescita: migliore in quello espansivo (capsulato, piccolo) rispetto a infiltratrivo o diffuso •Livello di α feto proteina •Multinodularità: diffusione intraepatica metacrona o carcinogenesi multicentrica, Satellitosi:intrasegmentaria; Noduli satelliti: intersegmentaria •Angiotropismo •Invasione dell’albero biliare •capsula •Invasione linfonodale •Tipo istologico: favorevole il fibrolamellare, a cellule chiare •Grading •Età •Stadio della cirrosi •Margine della resezione

Epatocarcinoma Classificazione TNM (T)

Stadiazione

TX

Il tumore non può essere definito

T1

Unico <2 cm senza invasione vascolare

T2

Unico, < 2 cm con invasione vascolare < 2 cm, multipli senza invasione vascolare Limitati ad un lobo Unico < 2 cm senza invasione vascolare

T3

unico > 2 cm, con invasione vascolare multipli < 2 cm limitati ad un lobo con invasione vascolare Tumori multipli, alcuni > 2 cm , con o senza invasione vascolare

T4

Tumori multipli interessanti più di un lobo Interessamento di un ramo principale della vena porta o delle vene epatiche

Numero, dimensioni, invasione vascolare

Epatocarcinoma Classificazione TNM (N) Nx

I linfonodi regionali non possono essere definiti

N0

Non evidenza di metastasi nei linfonodi regionali

N1

Metastasi nei linfonodi regionali

Classificazione TNM (M) M0

Non evidenza di metastasi

M1

Metastasi a distanza

Stadiazione

Epatocarcinoma Metastasi

Stadiazione

L’HCC ha bassa tendenza a metastatizzare Le localizzazioni più frequenti sono: •Linfonodi dell’ilo epatico •Polmone •Scheletro •SNC Ha spiccato angiotropismo per cui tende a diffondere a livello epatico attraverso il sistema portale e sovraepatico.

Epatocarcinoma Stadiazione

Stadiazione HCC sec. UICC del 1992 Stadio

T

N

M

I

T1

N0

M0

II

T2

N0

M0

III

T1-T3

N0-N1

M0

IV A

T4

N0-N1

M0

IVB

T1-T4

N0-N1

M1

Epatocarcinoma Stadiazione

Classe di Child

Importante per stabilire il grado la funzionalità del fegato residuo e quindi la prognosi e la scelta terapeutica

Epatocarcinoma Stadiazione

Classe di Child Punteggio 2

Parametri da valutare

1

Encefalopatia

0°

1° e 2°

3° e 4°

Ascite

Assente

Lieve

Grave

Bilirubina mg/dl

<2

2-3

>3

Albuminemia

>3.5

2,8-3,5

<2,8

Attività prot.% I.N.R.

70% <1,25

40-70%

<2

3

40%

>2

Epatocarcinoma Stadiazione

Definizione Child Punti Child A

5-7

Child B

8-9

Child C

10-15

Epatocarcinoma Indicazione alla Resezione

Terapia

Trattamento di scelta Dipende da: stadio TNM: I o II stadio Child: A o B Bilancio tra l’entità della decurtazione parenchimale, riserva d’organo e d’organismo Solo il 20% dei paz è resecabile a causa della cirrosi e della multifocalità La recidiva si verifica nel 90% dei paz. e nel 70% nel fegato residuo

Epatocarcinoma

Terapia

Iter di valutazione della funzionalità epatica (da Makuuchi)

Ascite Assente o controllabile

non controllabile Stop

Bilirubina tot <1mg/dl

<1,5 Resezione limitata

<2

>=2

enucleazione

STOP

(Test con il verde di indocianina)

ICG 15’ 10%

<20%

Tri-bisegm. Lobectomia sin

<30%

<40%

subsegm. Resezione (segmento limitata di Couinaud)

>=40% enucleaz.

Epatocarcinoma Scelta del tipo di resezione

Terapia

Sec Makuuchi nei pz con HCC su cirrosi, è preferibile la segmentectomia e la subsegmentectomia IOUS (ecografia intraoperatoria) guidate rispetto all’epatectomia maggiore

Epatocarcinoma Trapianto di fegato

Terapia

Pz in Stadio I-II, tumore limitato ad un lobo, senza invasione vascolare. I pz in Stadio III-IV con buona funzionalità epatica, che rispondono alla chemioterapia arteriosa intraepatica con cisplatino, doxorubicina, mitomicina C, sono possibili candidati al trapianto

Epatocarcinoma Controindicazioni al Trapianto •Età > 65 aa •Metastasi linfonodali o extraepatiche •Gravi patologie concomitanti •Infezione da virus B o C in fase replicativa •Invasione vascolare •Invasione vie biliari

Terapia

Epatocarcinoma Scelta dell’intervento

Terapia

Resezione segmentaria

Pz con lesione localizzata unica su fegato sano o Child A.

Resezione lobare

Pz con lesione estesa (> 5 cm) o multipla ma in un solo lobo, Child A o B

Trapianto di fegato

pz cirrotico avanzato, Child C

Epatocarcinoma Chemioembolizzazione (TACE) (Trans arterial chemo embolization)

Terapia

•Vascolarizzazione del fegato: 75% dalla vena porta e 25% dall’arteria epatica.

•Il tumore ha una vascolarizzazione prevalentemente arteriosa •La metodica è indicata soprattutto per HCC capsulati di

dimensione <2 cm perché quasi totalmente irrorati dall’arteria epatica.

Epatocarcinoma Chemioembolizzazione (TACE) (Trans arterial chemo embolization)

Terapia

Iniezione attraverso un catetere nell’art. epatica di particelle di spongostan + lipiodol + chemioterapico

Duplice ruolo: provocare l’ischemia del tumore e prolungare il tempo d’azione dei chemioterapici su di esso.

Epatocarcinoma Chemioembolizzazione (TACE) (Trans arterial chemo embolization)

Terapia

Impossibile ottenere necrosi del 100% del tessuto neoplastico irrorato anche dalla vena porta (tumori avanzati, neoplasia sconfinante dalla capsula, noduli satelliti) TACE ripetute hanno un effetto lesivo sulla funzione epatica

Epatocarcinoma Controindicazioni alla TACE

Terapia

Trombosi portale Iperbilirubinemia persistente > 2 mg/dl Ascite non controllabile, versamento pleurico

Varici esofagee

Epatocarcinoma Iniezione percutanea di etanolo (PEI)

Terapia

L’etanolo agisce causando disidratazione, necrosi coagulativa e fibrosi, necrosi delle cellule endoteliali, aggregazione piastrinica con trombosi ed ischemia del tessuto neoplastico L’ipervascolarizzazione dell’HCC e la minore consistenza rispetto al parenchima epatico circostante e la presenza della capsula favoriscono la diffusione dell’alcol all’interno della lesione

Epatocarcinoma Iniezione percutanea di etanolo (PEI)

Terapia

Indicazioni •Pazienti in stadio A o B di Child •Numero < a 3 •Dimensioni < a 5 cm

Controindicazioni •Trombosi portale •Noduli satelliti, multinodularità, invasione della capsula, forme infiltrative •Classe B o C di Child •Disordini emocoagulativi •IRC

Epatocarcinoma Iniezione percutanea di etanolo (PEI)

Terapia

Vantaggi

•Metodica a basso rischio, mortalità nulla •Non crea danni al parenchima epatico sano, al contrario della TACE. •Ripetibile in caso di nuove lesioni •Elevata efficacia terapeutica locale •Semplicità di esecuzione

Epatocarcinoma Iniezione percutanea di etanolo (PEI)

Terapia

Sopravvivenza

HCC singolo < 5 cm

HCC multiplo > 3 lesioni

A 3 anni

A 5 anni

Child A 79%

47%

Child B 63%

29%

Child A 68%

36%

Child B 59%

0

Epatocarcinoma Terapia

Ablazione termica con radiofrequenza (RF) In anestesia locale, si inserisce per via percutanea un elettrodo, collegato ad un generatore a radiofrequenza, nella parte più profonda della neoplasia, sotto guida ecografica. L’ipertermia interstiziale generata, provoca la necrosi della lesione

Epatocarcinoma Ablazione termica con radiofrequenza (RF) Indicazioni alla RF

•HCC singolo < 3 cm di diametro •Assenza di trombosi portale •Assenza di diffusione extraepatica •Buona funzionalità emocoagulativa

Terapia

Epatocarcinoma Indicazioni al trattamento

Terapia

Stadio I-II, Child C

E’ indicato il trapianto o in alternativa terapie di ablazione percutanea

Stadio III - Child A

Controindicato il trapianto , indicata la resezione anche come epatectomia maggiore.

Stadio IV Child A

Controindicato sia il trapianto che la resezione, indicata l’ablazione percutanea

CASO CLINICO ETG Addome Epatomegalia con ecostruttura alterata per presenza di formaz. ipoecogena di 6 cm che occupa il I e la parte profonda del IV segm. epatico in rapporto con: biforcazione portale; cava inf.; retroepatica; sovraepatica media. biopsia della lesione: es. istologico adenocarcinoma tubulare; si esclude una metastasi da adenocarcinoma del tratto gastroenterico o pancreatico

CASO CLINICO TC Addome A livello di I-IV segm. epatico, tra sovraepatiche e porta, lesione ipodensa, rotondeggiante, Ø max di 3,5 cm, limiti netti, che assume M.d.C. in modo tenue e diffuso, soprattutto in sede marginale, impronta i vasi suddetti. Nel centro della lesione dopo M.d.C. si evidenzia una piccola formazione oblunga, iperdensa, di incerta natura. Regolari milza, reni, surreni, pancreas. Non adenopatie. C. Lesione focale epatica non specifica (angioma atipico? lesione secondaria?)

CASO CLINICO

RM Fegato

Lesione solida, rotondeggiante, Ø max di circa 4cm, limiti netti, in corrispondenza dei segm. I e IV del fegato, in rapporto con le vene sovraepatiche media e sn., con la biforcazione portale e con la VC inf. che risultano improntate. Tale formazione è compatibile con epatocarcinoma non potendo escludere la possibilità di localizzazione eteroplasica secondaria). Non tumefazioni linfonodali.

Scintigrafia epatica planare +SPECT

Area disomogeneamente fissante il radiocolloide in prossimità del V segmento

HCC

Intervento Epatectomia sinistra allargata al I segmento; colecistectomia