11-10. Gn Proliferativas Difusas. Emilio

CONTINUACIÓN DE GLOMERULONEFRITIS Para empezar os recuerdo el esquema de las glomerulonefritis (GN)

GN por cambios mínimos No proliferativas GN membranosa Difusas GN Proliferativa endocapilar Proliferativas GN

GN proliferativa exocapilar o GNRP GN membranoproliferativa

No proliferativas Focales

Hialinosis segmentaria y focal Enfermedad de Benger o Nefropatía IgA

Proliferativas

Nefropatía IgM Nefropatía IgG

Hoy nos vamos a centrar en las resaltadas en negrita, es decir, la GN proliferativa o GNRP (rápidamente progresiva) y la GN membranoproliferativa. Así pues... empezamos!.

GN Proliferativa extracapilar o GNRP Definición: sólo se considerará que se trata de una GN proliferativa extracapilar cuando más del 50% de los glomérulos presentan proliferación de células epiteliales (semilunas). Si el porcentaje de glomérulos con proliferación es menor del 50% se definirá como una Glomerulonefritis del tipo que sea con proliferación extracapilar asociado. Ej: GN proliferativa endocapilar con proliferación extracapilar asociada. El síndrome nefrítico agudo es la correlación clínica glomerular aguda que, en su forma más grave, se caracteriza por inicio brusco (días o semanas) de insuficiencia renal aguda y oliguria (400 ml de orina al día). La obstrucción de la luz capilar del glomérulo por las células inflamatorias infiltradas y la proliferación de las células glomerulares nativas y la vasoconstricción intrarrenal debida al desequilibrio local de sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras hacen que disminuya tanto el flujo sanguíneo renal como la filtración glomerular. Esto se traduce en el análisis de orina

como presencia de cilindros hemáticos, hematíes con alteraciones morfológicas, leucocituria y proteinuria subnefrótica (menor de 3 gramos en 24 horas). La correlación anatomopatológica clásica del

síndrome nefrítico es la

glomerulonefritis proliferativa. La GNRP es el correlato clínico de la inflamación glomerular subaguda. Estos enfermos experimentan insuficiencia renal en el curso de semanas o meses, junto con sedimento urinario nefrítico, proteinuria subnefrótica y oliguria, hipervolemia, edema e hipertensión en grado variable. Distinguimos varios tipos de GNRP: -

Tipo I: con presencia de Anticuerpos anti membrana basal glomerular (MBG). Representa el 10%-20% de las GNRP. Asociada también a la GN membranosa y otras (ej: riñones trasplante a pacientes con sd de Neport). Destaca el Síndrome de Goodpasture, que se da principalmente a los 20 años (de 5 a 40) de edad en varones con una proporción varones-mujeres de 9/1 (Harrison dice 6/1) y que presenta afectación pulmonar. Si se manifiesta en el sexto decenio de la vida la hemorragia pulmonar es infrecuente y la distribución por sexos es casi idéntica. Se da en menos del 1% de los pacientes con síndrome nefrítico agudo.

-

Tipo II: por complejos inmunes. Representa el 40-50 de las GNRP. Depende de la enfermedad a la que vaya asociada. Puede ser idiopático, por reacción a un

estímulo

antigénico

conocido

(endocarditis

bacteriana,

infección

estreptocócica o por virus B o C), o bien formar parte de un trastorno multigeneralizado por complejos inmunes (nefritis lúpica, púrpura de HenochSchönlein que es la forma difusa de la Enfermedad de Berger). Se da en más del 70% de enfermos con síndrome nefrítico agudo. -

Tipo III: sin presencia de depósitos. Representa el 40-50% de las GNRP. Se asocia con vasculitis y se da preferentemente entre los 50 y los 60 años de vida. Se da en un 30% de los pacientes con síndrome nefrítico agudo.

Patogenia -

Tipo I: se produce porque existen autoanticuerpos contra la MBG que se dirigen contra el colágeno de tipo IV e inducen GNRP con semilunas. En el Síndrome de Goodpasture también existen autoanticuerpos contra la membrana basal alveolar, los cuales tienen similitud a los glomerulares ya que actúan sobre un componente del dominio no-colágeno de la cadena alfa-3 del

colágeno tipo IV (se ha visto experimentalmente en sujetos sanos que los anti MBG no dañan la MB alveolar pero los anti MB alveolar sí que pueden dañar la MBG, es una reacción cruzada). Es una enfermedad autolimitada, es decir, si consigo preservar el glomérulo el paciente preserva la función renal, pero si no lo hago puede acabar en Insuficiencia Renal Irreversible. -

Tipo II: Depende de la enfermedad. Puede ser por infección estreptocócica y endocarditis

bacteriana,

por

lupus

eritrematoso

generalizado,

por

crioglobulinemia o por púrpura de Henoch_Schönlein, etc. Hay que hacer diagnóstico diferencial con la GN que veremos a continuación, de tal modo que si hay afectación de más del 50% del glomérulo es GNRP y si hay menos del 50% es GN membranoproliferativa. -

Tipo III: Es la que no presenta depósitos renales. Las enfermedades de este grupo se suelen denominar como vasculitis de vasos pequeños relacionadas con ANCA’s. Pues se han descrito anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo. Más frecuentes en sujetos de raza blanca y avanzada edad (57 años de media).

TODAS pueden asociarse a hemorragia pulmonar, pero es especialmente grave y frecuente en el Síndrome de Goodpasture. Anatomía Patológica Encontramos los hallazgos glomerulares de las enfermedades asociadas más la proliferación de células epiteliales que aquí se presenta. En el síndrome de Goodpasture no se asocia ningún tipo de alteración glomerular, lo que veremos es una proliferación de células epiteliales con aumento de la celularidad que va creciendo hasta comprimir, colapsar y destruir el glomérulo. Vemos varias fases, las más avanzadas son fibróticas con escasa celularidad , en estas fases precoces cuando las semilunas son celulares el tratamiento será más agresivo, pues es cuando tenemos posibilidades de revertir el cuadro y preservar el glomérulo. Si vemos solamente semilunas fibrosas el tratamiento no será tan agresivo. Al microscopio electrónico vemos las lesiones asociadas. La membrana basal estará rota, y podemos ver que a través de ella pasan depósitos de fibrina.

En Inmunofluorescencia (IF) tengo depósitos de inmunoglobulinas y C3, con diferencias entre tipos: -

Tipo I: veremos depósitos lineales de IgG y C3 en la MBG.

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Tipo II: veremos depósitos granulares (los complejos inmunes) y la Inmunoglobulina que dependerá de la enfermedad asociada.

-

Tipo III: no hay depósitos, por lo que decimos que la IF es negativa.

TODAS tienen depósitos de fibrina. Clínica -

Tipo I: Es típica del Sd. Goodpasture la hemorragia pulmonar asociada (5070% de los casos). El síndrome nefrítico agudo es frecuente. La hemoptisis puede variar desde infiltrados pulmonares algodonosos en la Rx de Tórax con diseña de esfuerzo leve hasta hemorragia pulmonar muy grave. La hipertensión es rara. 1/3 fallece por hemorragia pulmonar. Para transplante necesitamos más de 1 año sin anticuerpos circulantes, porque en el caso contrario recidivaría.

-

Tipo II: dependen de la Enfermedad desencadenante

-

Tipo III: Se manifiestan típicamente con síntomas y signos generales inespecíficos como letargo, malestar general, anorexia, pérdida de peso, artralgias y mialgias. En la analítica vemos sedimentación eritrocitaria rápida, aumento de PCR, leucocitosis, trombocitosis y anemia normocítica. Las concentraciones séricas de complemento son normales. Es característico de todos los tipos un Síndrome Nefrítico agudo caracterizado

por Insuficiencia Renal Subaguda de rápida evolución. En menos de 3 meses podemos llegar a Insuficiencia Renal Terminal (sin llegar a cumplir el criterio de que la Creatinina sube1 gramo por día como en la Aguda). Además del síndrome nefrítico agudo están caracterizadas por presencia de cilindros hemáticos, hematíes con alteraciones morfológicas, leucocituria, sedimento urinario nefrítico, proteinuria subnefrótica (menor de 3 gramos en 24 horas) y oliguria, hipervolemia, edema e hipertensión en grado variable (es rara, pero si está asociada a una enfermedad membranoproliferativa sí que la tendrá).

En la analítica vemos diferencias entre los distintos tipos: -

Tipo I: vemos anticuerpos anti MBG (y anti MB alveolar en Goodpasture). Los poseen entre el 90

y el 95%. Concentraciones séricas de complemento

normales. -

Tipo II: vemos los inmunocomplejos circulantes. Es característica la hipocomplementemia (disminución de C3 en el 90% de los casos), depende de la GN asociada.

-

Tipo III: vemos los anticuerpos anticitoplasmáticos (ANCA’s). Concentraciones séricas de complemento normales.

Debemos destacar que estas evidencias analíticas no siempre están presentes, o si lo están pueden hacerlo en mayor o menor medida a lo largo de la evolución de la enfermedad, por lo que en determinados periodos de la misma puede que los resultados sean positivos o negativos. Tratamiento Es diferente según la glomerulopatía, por ello se hace necesaria SIEMPRE una biopsia renal. El diagnóstico rápido y el tratamiento inmediato resultan determinantes para evitar una insuficiencia renal irreversible. Distinguimos: -

Tipo I: se trata con plasmaféresis a diario o en días alternos hasta que dejen de detectarse anticuerpos anti MBG circulantes (habitualmente de 1 a 2 semanas). A esto se asocian glucocorticoides, ciclofosfamida y/o azatioprima para suprimir la nueva síntesis de anticuerpos. Cuanto más precoz sea el tratamiento mejor. Si solamente tiene semilunas fibrosas no se hace plasmaféresis, solamente se le deja inmunodeprimido. La supervivencia renal es superior al 90% si la cratinina sérica no supera los 5 mg/dl y es solamente del 10% si supera esta cantidad. Las recidivas son frecuentes. Como hemos dicho, el transplante se puede realizar tras 1 año sin anticuerpos circulantes. Si hay hemorragia pulmonar grave se dan bolos de esteroides.

-

Tipo II y tipo III: no se usa plasmaféresis. Se tratan con bolos de esteroides. En el tipo III se usan glucocorticoides en pulsos durante 3 días consecutivos a los que sigue una dosis diaria 1mg/kg y ciclofosfamida oral 1-2 mg/kg/día. Normalmente el tratamiento es eficaz

con Creatininas inferiores a 6 mg/dl

(aunque se han visto en algunos casos de pacientes en diálisis resultados positivos, al contrario que en la tipo I).

GN Membranoproliferativas Esta entidad afectada, también conocida como GN mesangiocapilar, se caracteriza por engrosamiento de la MBG y alteraciones proliferativas en la microscopia óptica (aumento de la celularidad y la matriz mesangial, y engrosamiento y repliegue de la MBG). Existen 3 tipos: -

Tipo I: se detectan depósitos subendoteliales, los cuales contienen C3 e IgG o IgM (raramente IgA)

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Tipo II: cuando los depósitos son intramembranosos o densos, es característica la presencia de depósitos electrodensos dentro de la MBG y otras membranas basales renales que se tiñen para C3 pero apenas nada para inmunoglobulinas.

-

Tipo III: por depósitos subendoteliales y subepiteliales.

La evolución es bastante parecida en los tipos I y III, por lo que nosotros a nivel didáctico los igualaremos. Algunos pacientes cursan con síndrome nefrótico, otros con síndrome nefrítico, y pueden darse ambos en el mismo paciente, que al cabo de los años padecerá Insuficiencia Renal. Es responsable del 10% de Síndromes Nefróticos en niños y adultos y del 20% de Síndromes Nefríticos Agudos. La edad media de diagnóstico es entre los 5 a los 15 años. Esta enfermedad, al ser muy progresivamente escalonada es de difícil diagnóstico. En cuanto a la distribución entre sexos vemos que es algo más frecuente en mujeres. Patogenia -

Tipo I: está producida por complejos inmunes. Vemos depósitos de complemento y complejos inmunes en el riñón. Durante algún momento vemos crioglobulinas positivas, y en otros momentos vemos complejos inmunes circulantes.

Además existe un consumo de C3 y C4 muy importante, con cifras de C3 y C4 muy bajas, lo cual nos indica que el complemento está actuando tanto por la vía alterna como por la clásica. -

Tipo II: no tiene inmunoglobulinas en el riñón. Los depósitos son sólo de C3 (diremos que la inmunofluorescencia es C3 positiva únicamente). Se ha detectado el factor nefrítico C3, el cual es capaz de activar la C3convertasa que se encarga de activar el complemento por la vía alterna. Se piensa que esto es lo que produce la patogenia.

Anatomía Patológica -

Tipo I: existen depósitos subendoteliales (y subepiteliales en el tipo III). En el microscopio óptico vemos una proliferación celular mesangial y endotelial, por lo cual a esta alteración también se le denomina GN mesangiocapilar. A veces puedo ver infiltrado de polimorfonucleares y proliferación de células epiteliales (signo de mal pronóstico, que si supera el 50% ya sería GNRP como vimos anteriormente). La MBG se ve como una doble línea, pero con tinciones específicas (de plata) vemos que es normal. Esa doble línea es porque las células mesangiales envían prolongaciones para englobar el depósito y dan esa doble línea en el microscopio óptico. En la inmunofluorescencia (IF) vemos depósitos granulares de IgG y C3, a veces de IgM en la MBG y en el mesangio.

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Tipo II: en el microscopio óptico veo la proliferación de células mesangiales y endoteliales (al igual que en el tipo I). La proliferación de células epiteliales es mucho más frecuente lo que justifica que la Insuficiencia renal prolifere más rápido. Al microscopio electrónico vemos engrosada la MBG porque los depósitos están ahí ocupando espacio en la zona de la lámina densa. En la inmunofluorescencia vemos C3 granular en la MBG.

Clínica Es una enfermedad crónica. Cuando la detectas puede encontrarse en cualquier fase de la enfermedad. Hasta un 80% hacen un síndrome nefrítico, pero lo detectas en la siguiente proporción: -

Un 20% están en síndrome nefrótico

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Un 40% están en síndrome nefrítico

-

Un 40% se descubre de forma casual

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Tipo I: presentan proteinuria masiva o síndrome nefrótico, sedimento urinario activo y un filtrado glomerular normal o ligeramente alterado (la normalidad del filtrado depende del momento del diagnóstico pues pueden estar incluso en insuficiencia renal terminal). Los valores de C3 están casi siempre reducidos, y C1q y C4 son limítrofes o bajos. Puedo ver inmunocomplejos circulantes o crioglobulinas. Puede asociarse a infecciones crónicas, enfermedades generales por inmunocomplejos (crioglobulinemia) y enfermedades malignas (leucemias, linfomas...). Hasta un 50% de los pacientes llegan a Insuficiencia Renal terminal en 10 años.

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Tipo II: también se presenta con proteinuria y síndrome nefrótico, pero algunos enfermos muestran síndrome nefrítico, GNRP (si pasan del 50% de proliferación epitelial)

o macrohematuria recidivante. Sigue una evolución

variable, manteniéndose estable el filtrado glomerular en algunos enfermos, o disminuyendo y evolucionando hacia una ESRD (Insuficiencia Renal Terminal) en un plazo de 5 a 10 años en otros. Son signos de mal pronóstico ver semilunas, ser muy hipertenso, tener insuficiencia renal avanzada...lo que hace que a los 10 años del diagnóstico los pacientes suelen necesitar entrar en diálisis. No tiene tratamiento. Solo sintomático y de las enfermedades asociadas. Si tiene un Síndrome Nefrótico (impuro) con riesgo de trombosis vascular se darán antiagregantes plaquetarios. Si tiene HTA se darán hipotensores. Si tiene proteinuria importante (mayor de 3 g/día) se darán IECA’s y ARA II’s (que frenan la progresión porque protegen la función renal). Los sujetos tributarios de transplante encontrarán en él una buena solución, pues la recidiva es bastante excepcional. Recordad que el tipo II es más grave y complicado.

Hasta aquí la clase de hoy. Emilio Peña