Enfermedades Difusas

Enfermedad intersticial pulmonar Estrategias diagnósticas

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari Universidad de Buenos Aires

Intersticio Espacio entre: membrana basal de células de revestimiento alveolar células endoteliales de los capilares Contiene: Elementos acelulares: colágenos y no colágenos Elementos celulares: macrófagos intersticiales, fibroblastos, miofibroblastos

Injuria Pérdida de integridad de membrana epitelial Ingreso de células inflamatorias Incremento de componentes de matiz extracelular Regeneración de células Tipo II

Inflamación y Fibrosis

✶ Estamos realmente frente a una enfermedad intersticial? ✶ Se trata de una enfermedad inflamatoria intersticial? ✶ podemos definir el tipo de enfermedad intersticial? ✶ Si es una NII: es una UIP?

Sospecha de EPI Disnea inexplicada Incapacidad ventilatoria restrictiva Hipoxemia inexplicada RxTx anormal

Sospecha diagnóstica • Disnea progresiva • PaO2 en reposo 75mmHg • PaO2 en ejercicio 63mmHg • CV 63% (VEF1/CVF 86%)

Riesgo de Infradiagnóstico!!! • Pacientes asintomáticos • 10% : RxTx normal • Pacientes con volúmenes, DLCO o gases en ejercicio normales • TAC normal????

Extremar la búsqueda diagnóstica en situaciones de riesgo

Enfermedades del tejido conectivo Enfermedades sistémicas Exposición a drogas Exposición a agentes de inhalación

Riesgo de sobrediagnóstico!! • • • •

Lesiones inexistentes Lesiones secuelares Lesiones focales Insuficiencia cardíaca

Caracterizar adecuadamente las lesiones

Sí: estamos frente a una enfermedad intersticial

Es realmente una enfermedad inflamatoria intersticial?????

O es: • • • • •

Insuficiencia cardíaca??? Infecciones agudas?? Tuberculosis miliar???? Una enfermedad por inhalación?? Carcinomatosis linfática????

Enfermedades específicas • • • • •

Contexto clínico Cronicidad Síntomas asociados Antecedentes RxTx previas

•

Sólo en casos seleccionados: métodos complementarios

Prevalencia • 15% de la práctica de un neumonólogo (USA) • 40-45% corresponde a fibrosis pulmonar idiopatica

Presentación clínica • • • •

Sintomática - Asintomática RxTx normal (10%) Espirometría o volúmenes normales Gasometría normal

Se debe realizar a todos los pacientes • Historia clínica inicial • Examen físico • RxTx y revisión de radiografías previas. • TAC de Tx (excepto en enfermedad difusa terminal o alta sospecha de enfermedad infecciosa). • Laboratorio básico • Laboratorio pulmonar • Evaluación inmunológica • ECG • Fibrobroncoscopía con TBB **** • Lavado broncoalveolar ****

Se sugiere sólo en pacientes seleccionados • Pimax-Pemax • Volúmenes pulmonares (siempre que sea posible) • Eco-doppler • Serología para HIV • Baciloscopía de esputo y prueba tuberculínica • ANCA (sólo si sospecha vasculitis) • SACE (sólo si sospecha sarcoidosis) • Ca++: (en sarcoidosis) • Biopsia toracoscópica o a cielo abierto

Sí: se trata de una enfermedad inflamatoria intersticial

Podemos establecer la naturaleza de esa EPI?

Qué tipo de EPI?? Asociadas a enfermedades del tejido conectivo Secundarias a drogas Por exposición  orgánicas  inorgánicas

Idiopáticas Primarias o no clasificadas

Síntomas orientadores • Tos: compromiso broncocéntrico (linfangitis sarcoidosis- BOOP - neumonitis por hipersensibilidad)

• Dolor pleurítico o subesternal (raro en FPI, frecuente en sarcoidosis)

• Compromiso pleural: LES, AR,

nitrofurantoína • Ambas: granuloma eosinofílico - LAM • Sibilancias: NEC - neumonitis por hipersensibilidad • Hemoptisis: hemorragia alveolar -LAM

La mayor parte de las neumonías intersticiales son crónicas

Neumonías intersticiales agudas • • • • • • •

AIP (neumonía intersticial aguda) Neumonía eosinofílica aguda Neumonitis por hipersensibilidad Neumonitis por drogas BOOP idiopática Asociadas a ETC Descartar infección!!!!!!!

Factores orientadores Edad • Menores de 40 años (20-40 a) ✱ ✱ ✱ ✱ ✱

sarcoidosis histiocitosis X enfermedades del tejido conectivo LAM - Gaucher FPI familiar

• Mayores de 40 años ✱

FPI

Sexo • Mujeres ✱ ✱

LAM y esclerosis tuberosa: exclusiva ETC: más frecuente

• Hombres: ✱

neumoconiosis

Recordar: • que puede haber un período de latencia prolongado entre la administración de drogas y la ILD • que puede haber variedad de antígenos • que la NH puede ser indistinguible de FPI • que ILD puede preceder muchas veces enfermedades sistémicas

No olvidar chequear: • • • • • • • • • •

Hipertensión arterial Nódulos subcutáneos Artritis Querato-conjuntivitis seca Masas renales Vasculitis sistémica Glomerulonefritis Pericarditis Adenopatías Diabetes insípida

Estudios por imágenes Radiología convencional • Distribución • Conmpromiso alveolar • Patrón • Elementos asociados

• • • •

TAC Enfermedad subclínica Distribución Morfología Elementos asociados

Radiología convencional Alveolares: • Si tiene adenopatías piensen: – – – –

sarcoidosis linfoma LIP hemsiderosis pulmonar idiopática

• Si respeta el área cercana al diafragma: – proteinosis alveolar

• si está asociado a patrón intersticial: – DIP

• si tiene patrón negativo de EAP – NEC (o a veces BOOP!)

Radiología convencional Intersticiales Los nódulos intersticiales son miliares (hasta 3 mm de diámetro). Si son mayores pensar en: sarcoidosis beriliosis granuloma eosinofílico silicosis MTS

Infiltrado miliar • Infecciones granulomatosas (TBC-hongos) • Granulomatosis no infecciosas • Metástasis ➩hipernefroma ➩ca de mama ➩melanoma ➩linfoma

• neumonia lipoidea • bronquiolotis • amiloidosis

Compromiso intersticial: factores orientadores • • • • • •

Líneas B deKerley: compromiso linfático Predominio basal y de tercio externo: FPI Placas pleurales: asbestosis Derrame pleural : ETC (excepto PM) Neumotórax: LAM, histiocitosis X Hiperinflación: LAM, sarcoidosis, enfisema previo

• Depósitos sc de Ca+: Ssc o DM

Predominio de lóbulos superiores • • • • • • •

Sarcoidosis Neumonitis por hipersensibilidad Histiocitosis X beriliosis enfermedad por drogas neumonitis radiante neumonía eosinofílica crónica

TAC de alta resolución • • • •

Detección de enfermedad subclínica Diagnóstico diferencial Definición de actividad Evaluación de la respuesta terapéutica

TAC de alta resolución Distribución • Periféricas: – FPI- ETC – NEC – asbestosis

• Centrales – sarcoidosis – carcinomatosis linfática

Morfología • Nodulares: – sarcoidosis – histiocitosis – neumonitis por hipersensibilidad

• Reticulares: – FPI- ETC – Asbestosis

Distribución

Patrón

Y la fibrobroncoscopía??????

El BAL puede ser orientador en: ✹hemorragia pulmonar (MA con hemosiderina) ✹neumonía eosinofílica (eosinófilos > 40%) ✹beriliosis (linfocitosis T-helper) ✹asbestosis (cuerpos asbestos + alveolitis) ✹silicosis (MA partículas birefringentes) ✹sarcoidosis (linfocitosis T-helper)

BAL en diagnóstico diferencial La principal utilidad del BAL es excluir infección y diagnósticos alternativos Puede ser útil como dato complementario

Utilidad diagnóstica de la biopsia transbronquial Infecciones Neoplasia Sarcoidosis Proteinosis alveolar neumonía eosinofílica

NO ES UTIL EN FPI

Sospecha actual ✳

• Fibrosis pulmonar idiopática • ETC

✳ ✳ ✳ ✳ ✳ ✳

NO FBC

✳ ✳ ✳

Infecciones Carcinomatosis Proteinosis alveolar Histiocitosis hemorragia pulmonar neumonía eosinofílica beriliosis asbestosis silicosis sarcoidosis

FBC con BAL y TBB

Exactitud diagnóstica pre-biopsia • Diagnóstico correcto en 82%-93% (Padley et al Br J Radiol 1995;68:105, Mathieson Jr et al Radiology 1989;171:111)

• TAC + clínica: 61-80% de exactitud diagnóstica (Grenier P et al: Radiology 1994;191:383) • Hallazgos típicos: UIP, sarcoidosis, asbestosis, carcinomatosis, LAM.

Cuándo realizar una biopsia? • Cuando los hallazgos tomográficos no son típicos • Cuando no hay contraindicaciones para el tratamiento

Cuando NO realizar una biopsia? • En mayores de 70 años • en presencia de panal de abeja predominante • en presencia de comorbilidad importante • si el diagnóstico es obvio por otros métodos

Asociación Argentina de Medicina Respiratoria Sección Patología Intersticial y Difusa

D is n e a n o e x p lic a d a o R x T x c o n in filt r a d o in t e r s t ic ia l o H ip o x e m ia n o e x p lic a d a o I n c a p a c id a d r e s t r ic t iv a n o e x p lic a d a

H is t o r ia c lí n ic a - E x a m e n fí s ic o E s p ir o m e t r í a - L a b o r a t o r io · G a s e s e n s a n g re T A C d e a lt a r e s o lu c ió n S ie m p r e q u e s e p u e d a

E n c a s o s s e le c c io n a d o s

DLCO V o lú m e n e s

E c o - d o p p le r - P I m a x - P E m a x B a c ilo s c o p í a - H I V E v a lu a c ió n in m u n o ló g ic a - A N C A S A C E - C D 4 /C D 8 - C a + +

S i n o h a y d ia g n ó s t ic o S i t o d a v í a h a y s o s p e c h a d e n e o p la s ia o in f e c c ió n S i la e n f e r m e d a d c o m p r o m e t e e l in t e r s t ic io a x ia l F ib r o b r o n c o s c o p í a c o n BAL y BTB

H a y d ia g n ó s t ic o

N o h a y d ia g n ó s t ic o

E v a lu a c ió n p r o n ó s t ic a

B io p s ia to ra c o s c ó p ic a

Fibrosis pulmonar idiopática

• UIP es el único patrón histológico que identifica IPF. • DIP, RBILD, NSIP, LIP, AIP, BOOP son enfermedades separadas

•

Panel A (x15) – Fibrosis subpleural densa con colapso y obliteración de los espacios alveolares. – La heterogeneidad es característica – No hay necrosis ni inflamación importante

•

Panel B (x150), focos de fibroblastos

Ryu JH, Colby TV, Hartman TE. Idiopathic pulmonary fibrosis: current concepts. Mayo Clin Proc 1998;73:1085-1101

Nueva definición de FPI • IPF es una forma específica de neumonía intersticial fibrosante crónica , limitada a los pulmones y asociada con patrón histológico de UIP en la biopsia quirúrgica. • La etiología es desconocida • El diagnóstico de FPI en presencia de un patrón histológico de UIP incluye: – Exclusión de otras causas conocidas de fibrosis pulmonar (drogas, exposición ambiental, enfermedades del tejido conectivo) – Tests de función pulmonar anormal incluyendo restricción y deterioro del intercambio gaseoso – Anormalidades de la RxTx y la HRCT American Thoracic Society, European Respiratory Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement Am J Respir Crit Care Med 2000, 161: 646

• Hasta 3% aparecen en familias: susceptibilidad genética? • Hay determinados polimorfismos en el antagonista del receptor de interleukin-1, el factor de necrosis tumoral y los locus de los complejos mayores de histocompatibilidad • No hay evidencia definitiva de base genética • Importancia de estímulos sobre-impuestos: 75% son fumadores o exfumadores • Probable rol de infecciones virales latentes (familia de herpesvirus) • No hay virus responsable

Criterios diagnósticos • Criterios mayores – Exclusión de otras causas conocidas de ILD – Tests de función pulmonar anormal – Infiltrado reticular bibasal con vidrio esmerilado mínimo en la HRCT – TBB o BAL que no muestre elementos que apoyen un diagnóstico alternativo

• Criterios menores – – – –

Edad >50 años Comienzo insidioso inexplicado de disnea de ejercicio Duración de la enfermedad de por lo menos 3 meses Rales inspiratorios bibasales (tipo “Velcro”)

Todos los 4 criterios mayores y 3 de los 4 menores deben estar presentes

Para tener en cuenta: • IPF es progresiva (usualmente más de 6 meses) • Más de 80% de los pacientes tienen rales velcro bibasales • No hay compromiso extrapulmonar pero puede haber febrícula y pérdida de peso • La fiebre es rara: pensar en BOOP, alveolitis alérgica extrínseca o NSIP • La LDH elevada es probable, pero inespecífica • Los anticuerpos antinucleares o el factor reumatoideo pueden ser positivos hasta en 20% de los casos • El diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática es casi siempre provisional.

Tomografía computada • Patrón en parches: – – – –

Predominantemente periférico Subpleural Infiltrado reticular bibasal Frecuentemente asociado con bronquiectasias de tracción o áreas de panal de abeja subpleural – Vidrio esmerilado limitado

• La exactitud de la TAC en un observador experimentado puede llegar al 90%. • Si hay vidrio esmerilado >30% : pensar en DIP, o en RBILD, neumonitis por hipersensibilidad, BOOP o NSIP.

Fibrobroncoscopía • El BAL no es diagnóstico de IPF. • La TBB no es diagnóstica de IPF • Aumento aislado de linfocitos: raro en IPF (pensar en infecciones granulomatosas,sarcoidosis, neumonitis por HS, BOOP, NSIP o LIP). • La TBB puede encontrar diagnósticos alternativos (neoplasia, infecciones, sarcoidosis, neumonitis por HS, BOOP, NEC, o histiocitosis X).

Biopsia quirúrgica • Rendimiento diagnóstico 94% vs 72% de TBLB • OLB es diagnóstica en 92% de los pacientes sin diagnóstico por otros métodos • Tasa de complicaciones: 7%, Mortalidad: < 1%. • VATS tiene igual rédito y complicaciones algo menores • En pacientes ventilados OLB es el procedimiento de elección • Se biopsia todo paciente cuya HRCT + contexto clínico no es definitivo de UIP y es potencialmente tratable

Pronóstico • 40% de los pacientes mueren de falla respiratoria • La muerte suele ser desencadenada por complicaciones asociadas: enfermedad coronaria e infecciones • En la etapa final aparece hipertension pulmonar que no mejora con oxígeno • Hay falla ventricular izquierda en menos del 10%. • Terapias tradicionales de ICC (disminución de la precarga y diuresis) : inefectivas • Hay aumento de la incidencia de carcinoma de pulmón (causal??) • Sobrevida media: menor a 3 años • Factores asociados a menor sobrevida: mayor edad, mala función pulmonar,deterioro reciente de la función pulmonar, fibrosis avanzada

Tratamiento • No todos los pacientes deben recibir tratamiento • Deben pesarse riesgos contra beneficios • Si hay criterios para ofrecer tratamiento: iniciar apenas se documento afectación de la función pulmonar. • Definición del tratamiento: • Esquemas sugeridos: – prednisone 0.5 mg·kg/d por 4 semanas y luego 0.25 mg·kg/d por 8 semanas + – Azathioprine: 2-3 mg·kg/d (máximo 150 mg/d)

Tratamiento • No hay estudios de corticoides contra placebo que muestren mejoría de la sobrevida • Aún en los pacientes en que hay mejor sobrevida asociada al tratamiento no se sabe si es debida al tratamiento • No hay datos comparativos sobre diferentes dosis y duraciones de tratamiento

BRITISH THORACIC SOCIETY: The Diagnosis, Assessment and Treatment of Diffuse Parenchymal Lung Disease in Adults. Thorax 1999;54(Suppl 1):S1

Tratamiento • •

El tratamiento inicial es : prednisona oral 0.5 mg/kg + azathioprine 2-3 mg/kg. (B) Re-evaluación al mes: – Buena respuesta: descenso lento de dosis – Mala respuesta (caída en la VC o TLCO > 10-15%): descenso rápido para suspensión

• • • • • •

La respuesta puede verse al mes con prednisona(C) Si hay efectos adversos limitantes de los esteroides : considerar azatioprina monodroga . (C) Si la azatioprina no se tolera: ciclofosfamida 1-2 mg /kg. (C) Colchicina es una alternativa a prednisona sola (A) pero no ha sido comparada a la combinación. Si hay vidrio esmerilado predominante: corticoides solos más que combinados (B) En pacientes gravemente comprometidos: pulsos de metilprednisona (C)

BRITISH THORACIC SOCIETY: The Diagnosis, Assessment and Treatment of Diffuse Parenchymal Lung Disease in Adults. Thorax 1999;54(Suppl 1):S1-S28

Fibrosis pulmonar idiopática S.leves o moderados Síntomas severos Evolución lenta Progresión rápida TAC AR Reticulado

Vidrio esmerilado

Controles periódicos

Tratamiento

Progresión Tratamiento Estabilidad Controlar

• 35 años • Disnea de comienzo progresivo de 6 meses de evolución • Laboratorio normal • CVF: 78% VEF1 : 76% VEF1/CVF:

Esto NO es una FPI

• Patrón clínico compatible • Funcional compatible • TAC compatible • Edad inusual • Procedimiento diagnóstico???

El patrón es periférico : la FBC no es útil No hay sospecha de infección: la FBC no es útil Es necesaria histología: VATS

• 63 años • Síntomas de 2 meses de evolución • Disnea moderada, fiebre nocturna, adenopatías periféricas (reactivas) • Examen físico normal • DLCO 56% • LDH 500, PaO2

Esto NO es una FPI • Edad y tiempo de evolución compatible • Severo compromiso funcional sin semiología: muy raro • Fiebre: muy raro • TAC: compromiso lóbulos superiores • Procedimiento diagnóstico: no está excluída infección o neoplasia:

• 59 años • Disnea de 5 meses de evolución • Rales bibasales • Laboratorio: VSG 40, Anti-DNA 1/80, Hto. 32% (hallazgos de AHAI) • DLCO: 42% • PaO2: 64mmHg,

Esto ES una FPI • Clínica compatible • Semiología compatible • Funcional y gases compatible • AHA y Anti-DNA positivos están descriptos • TAC virtualmente patognomónica • No requiere procedimientos