0990299.en.id.docx

SEBUAHrticle

Leukemia myeloid akut

s

kariotipe normal adalah faktor prognostik yang buruk pada leukemia myeloid sindrom Down: a, studi internasional retrospektif

Marjolein Blink,1 Martin Zimmermann,2 Christine von Neuhoff,2 Dirk Reinhardt,2 Valerie de Haas,3 Henrik Hasle,4 Maureen M. O'Brien,5 Batia Stark,6 Julie Tandonnet,7 Andrea Pession,8 Katerina Tousovska,9 Daniel KL Cheuk,10 Kazuko Kudo,11 Takashi Taga,12 Jeffrey E. Rubnitz,13 Iren Haltrich,14 Walentyna Balwierz,15 Rob Pieters,1,3 Erik Forestier,16 Bertil Johansson,17 Menikah M. van den Heuvel-Eibrink,1,3 dan C. Michel Zwaan1,3 Pediatric Oncology- Hematologi, Rumah Sakit Erasmus MC- Sophia Anak, Rotterdam, Belanda; 2Acute Myeloid Leukemia BerlinFrankfurt-Munster Study Group, Departemen Pediatrik Onkologi / Hematologi, Sekolah Kedokteran, Hannover, Jerman; 3Dutch Childhood Oncology Group, The Hague, Belanda; 4Nordic Society for Pediatric Hematologi dan Onkologi, Departemen Ilmu Kesehatan Anak, Aarhus University Hospital Skejby, Aarhus, Denmark; 5Division Hematologi / Onkologi, Rumah Sakit Anak Cincinnati Medical Center, OH, USA; 6Hematologic Keganasan Unit, Pusat Pediatric Hematologi Onkologi, Schneider Anak Medical Center, Petach Tikvah, Israel; 7Pediatric Onkologi dan Hematologi, Rumah Sakit Anak, Bordeaux, Perancis; 8Pediatric Onkologi dan Hematologi, Universitas Bologna, Italia; 9Department of Pediatrics, Rumah Sakit Universitas, Hradec Kralove, Republik Ceko; 10Hong Kong Pediatric Hematologi Onkologi Study Group, Departemen Ilmu Kesehatan Anak dan Remaja Kedokteran, Universitas Hong Kong, Hong Kong, Cina; 11Division Hematologi dan Onkologi, Rumah Sakit Shizuoka Anak, Jepang; 12Department of Pediatrics, Shiga Universitas Ilmu Kedokteran, Jepang; 13Leukemia / Limfoma Divisi, Rumah Sakit Penelitian St Jude Children, Memphis, TN, USA; 14Departments of Pediatrics, Semmelweis University of Medicine, Budapest, Hongaria; 15Department Pediatric Oncology dan Hematologi, Polandia-American Institute of Pediatrics, Jagiellonian University Medical College, Krakow, Polandia; 16Department Kedokteran Bioscience, Genetika, Universitas Umeå, Swedia; 17Department Genetika Klinis, Universitas dan Laboratorium Regional, Skåne University Hospital, 1

ABSTRAK

leukemia myeloid sindrom Down memiliki prognosis yang lebih baik daripada sporadis pediatrik leukemia myeloid akut. Sebagian besar kasus leukemia myeloid sindrom Down yang ditandai dengan perubahan sitogenetik tambahan selain stitutional trisomi con 21, namun potensi dampak prognostik mereka tidak diketahui. Karena itu, kami melakukan penelitian retrospektif internasional karakteristik klinis, Sitogenetika, pengobatan, dan hasil dari 451 anak-anak dengan leukemia myeloid sindrom Down. Semua kariotipe yang terpusat Ulasan sebelum menugaskan pasien untuk subkelompok. Secara keseluruhan 7 tahun kelangsungan hidup acara bebas untuk seluruh kelompok adalah 78% (± 2%), dengan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan menjadi 79% (± 2%), kejadian kumulatif kekambuhan 12% (± 2%), dan kejadian kumulatif kematian beracun 7% (± 1%). perkiraan hasil menunjukkan perbedaan besar di seluruh subkelompok sitogenetika yang berbeda. Berdasarkan kejadian kumulatif kambuh, kita bisa mengambil risiko-stratifikasi pasien menjadi dua kelompok: kasus dengan kariotipe normal (n = 103) dengan kejadian kumulatif yang lebih tinggi kambuh (21% ± 4%) dibandingkan kasus dengan kariotipe menyimpang (n = 255) dengan kejadian kumulatif kekambuhan 9% (± 2%) (P = 0,004). Multivariat analisis mengungkapkan bahwa jumlah sel darah putih 20x109/L dan usia> 3 tahun adalah prediktor independen untuk miskin acara kelangsungan hidup bebas, sedangkan kariotipe yang normal secara independen memprediksi kelangsungan hidup lebih rendah secara keseluruhan, acara kelangsungan hidup bebas, dan kelangsungan hidup kambuh bebas. Kesimpulannya, penelitian ini menunjukkan perbedaan besar dalam hasil dalam pasien dengan leukemia myeloid sindrom Down dan diidentifikasi kelompok nostic prog- novel yang diprediksi hasil klinis dan karenanya dapat digunakan untuk stratifikasi dalam protokol pengobatan di masa mendatang.

pengantar Anak-anak dengan sindrom Down (DS) memiliki peningkatan risiko mengembangkan leukemia, termasuk leukemia akut myeloid (AML) dan leukemia limfoblastik akut.1,2 Tese anak-anak mengembangkan jenis yang unik dari AML disebut leukemia myeloid sebagai Down Syndrome (ML-DS), yang diakui sebagai entitas yang terpisah dalam klasifikasi Organisasi Kesehatan Dunia baru leukemia.3 ML-DS sayas mencirikand by Sebuah low diagnostik sel darah putih (WBC) count, mielofibrosis dengan rendahnya jumlah ledakan leukemia di sumsum, 3 mostly Perancis-Amerika-Inggris (FAB) M7 morfologi, usia muda di diagnosis (itu terjadi hampir secara eksklusif pada anak-anak <5 tahun), dan hasil klinis unggul bila diobati dengan mengurangi protokol intensitas kemoterapi tanpa sel induk

transplantasi.4-10 ML-DS s a b a r s h a v e S e b u a h n m e n i n g k a t d r i s k H a i f efek samping, maka ada keseimbangan antara efikasi leukemia anti dan toksisitas terkait pengobatan. profil obat resist- Ance menunjukkan bahwa ML-DS ledakan yang rahasia dan sensitif terutama sen- ke berbagai obat kemoterapi in vivo dan in vitro, 11,12 yang memungkinkan pengurangan dosis. mutasi somatik dalam pengkodean gen untuk transkripsi faktor tion GATA1, terlokalisasi pada kromosom X (Xp11.2), yang patognomonik untuk MLDS.13,14 this faktor transkripsi mengatur diferensiasi megakariosit dan cytes erythro-. Mutasi terutama terjadi pada ekson 2 dan mengarah pada trun- berdedikasi GATA1s protein, dan unik untuk setiap pasien.15,16 Umur telah diakui sebagai faktor prognostik di ML-DS, dengan hasil rendah dalam jumlah terbatas anak-anak berusia lebih dari 4 tahun.17 sayan fakta. sayat Has lebahn mengusulkand that DS chil-

© 2013 Ferrata Storti Foundation. Ini adalah kertas akses terbuka. doi: 10,3324 / haematol.2013.089425 Versi online artikel ini memiliki Lampiran. Naskah diterima pada tanggal 4 April 2013. Naskah diterima pada tanggal 5 Agustus 2013. Correspondence: [email protected] haematologica | 2014; 99 (2)

299

ML-DS: retrospektif belajar

Dren yang hadir lebih dari 4 tahun sebenarnya penderitaan hasil sitogenetika dari sporadis AML terjadi pada anak dengan DS, agak Semua kariotipe diberikan setelah review oleh collabnasional than dari 'benar' ML-DS.18 sayan Selain itu, pasien ML-DS orative kelompok. sebuahd centrally reviewed by twHai cytogeneticists (EF. dengan riwayat penyakit myeloproliferative transient memiliki BJ). fluoresensiin situ analisis hibridisasi yang tidak dilakukan hasil signifikan lebih baik daripada anak-anak dengan ML-DS secara rutin. Dari 451 kasus, kariotipe yang tersedia untuk 358 withoutdocumentedtransientmyeloproliferative (79%). Karena tidak ada apriori pengetahuan tentang prognosis penyakit.19 until sekarang. nHai lain yang patutr prognostic faktors have lebahn IMPACt Haif various cytogenetic kelompoks sayan ML-DS. the classifica- diidentifikasi di ML-DS. tion kasus didasarkan pada premis bahwa semua kelompok harus The leukemia ledakan dari mayoritas pasien dengan saling eksklusif, yaitu setiap pasien termasuk hanya sekali. ML-DS (72%) menunjukkan perubahan sitogenetika tambahan selain Hanya kelompok yang cukup besar ( 5 kasus) dianalisis mondar-mandirm t h e c o n s t i t u t i o n a l t r i s o m y 2 1 . 20 SEBUAH P r e v i o u s i n t e r n a - sayan more detail tHai allow meaningful STATISTICAl analisis.

Penelitian tional-BFM, dilakukan oleh Forestier et al., menunjukkan Kelompok terbesar numerik dibentuk dari 103 pasien yang paling sering keuntungan yang terlibat kromosom 8 (29%) dengan kariotipe normal (NK). entitas lain yang(27%), 21 (23%), 11 (8,1%), dan 19 (7,4%), sedangkan chromudah digambarkan terdiri dari 49 kasus dengan trisomi 8 (14% dari semua mosomes X (3,2%; hanya betina), 5 (1,5%), dan 7 (2.2%) kasus), baik sebagai kelainan tunggal (n = 16), atau dengan tambahan yang umumnya monosomi. Yang paling seringsebagian penyimpangan sitogenetika (n = 33). Berikutnya,sekelompok 82 kasus (23%) ketidakseimbangan yang duplikasi 1Q (16%), penghapusan 7p (10%),

dengan kerugian kromosom 5/7 bahan (tidak termasuk orangorang dengan sebuahd deletion 16q (7,4%). 20 Namun. the potential Clinical 21) was dibedakan. lain yang patutr Smaller kelompoks consisted Haif 28 kasuss dampak dari kelainan sitogenetika tidak diketahui (6%) dengan keuntungan kromosom 21 (selain + 21c); 14 kasusdan belum diteliti dengan baik, terutama disebabkan oleh kecil (4%) dengan duplikasi kromosom 1Q; dan 9 kasus (3%) denganjumlahs Haipasien f sayan individual seri. 9,10,20-22 Sebuah deletion Haif kromosom 16q. Akhirnya. Sebuah group Haif 73 kasuss (20%) Dalam protokol pengobatan saat non-DS pediatrik AML tetap, menyimpan penyimpangan lainnya yang bisa tidak sub-kategori-kategori pasien, stratifikasi didasarkan pada Sitogenetika dan gorized lanjut (Gambar 1 dan online Tambahan Gambar S1).

respone tHai terapi.23 sayan ML-DS. nHai prognostic cytogenetkelompok ic belum teridentifikasi, maupun lainnya prognos- analisis statistik faktor tic memungkinkan risiko-bertingkat pendekatan. variabel kontinyu dikategorikan menurut untuk memotong Kita. karena itu. conducted Sebuah large international tiangy Haif poin; age < Hair 3 tahun. WBC count < Hair 20x109 sebuahd Ara-C < Hair Clinical dan data hasil termasuk catatan sitogenetika 0 mg / m 2. the 2 Hair Fisher exact test was menggunakand tHai compare dari anak-anak dengan ML-DS yang dikumpulkan dari 13 kolaboratif variabel diskrit antara kelompok-kelompok; uji Mann-Whitney U adalah kelompok belajar. Tujuan kami adalah untuk mengidentifikasi perbedaandi luarbekas untuk variabel kontinyu. Semua nilai P adalah deskriptif dandatang yang terkait dengan Sitogenetika dan karakteristik klinis di eksploratif, dan dianggap signifikan secara statistik jika 0.05. ML-DS. Ini didekati dengan menganalisis perbedaandi Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan software SAS (SAS-PC,

kejadian kumulatif kekambuhan (CIR), mencerminkan Versi 9.1). resistensi leukemia, dan karenanya menghindari pengaruh dari Keterangan lebih lanjut pada metode yang disediakan dalam online beracun (non-leukemia) peristiwa pada perkiraan kelangsungan hidup. Ini Materi tambahan. dapat mengakibatkan stratifikasi risiko-kelompok dan risiko-kelompok terapi diarahkan untuk pasien ini di masa depan. di addi tion, kami membandingkan hasil pasien ML-DS di itu hasil kelompok sitogenetika berbeda dengan yang non-DS AML pasien dari era yang sama diperlakukan AML-BFM rejimen karakteristik klinis sebagai acuan cohort.The Usia rata-rata dari semua pasien ML-DS (n = 451) adalah 1,8 tahun (kisaran, 6 bulan - 5.0 tahun) dan median WBC count adalah 7.0x109/L ( r a n g e 0 . 8 290x109/ L). t h e m a l e metode distribusi perempuan hampir sama (49,9% vs 50,1%). Hanya dua (0,5%) pasien memiliki saraf pusat pasien Keterlibatan sistem. Karakteristik seluruh yang Data pada 451 pasien dengan ML-DS dikumpulkan dari 13 kumpulkan kohort pasien disajikan secara rinci pada Tabel 1. kelompok belajar laborative berpartisipasi di International AMLMedian tindak lanjut dari korban adalah 4,9 tahun. empat puluhKelompok Studi BFM. Sebagai perbandingan, sebuah kohort referensinon-DS tiga persen (192 pasien) menerima pengurangan terapi, atau pasien AML (n = 543) dari era pengobatan yang sama, silakan providdiobati dengan protokol pengobatan DS disesuaikan. ed oleh AML-BFM Kelompok Studi, digunakan. Pelajaran iniadalah parameter hasil tidak berbeda secara signifikan antara disetujui oleh Dewan Kelembagaan Ulasan sesuai dengan kelompok-kelompok ini. Enam pasien juga diobati dengan irradia-peraturan daerah dan pedoman. tion: tiga pasien menerima sistem saraf pusat irradiPasien yang memenuhi syarat jika didiagnosis antara 1 Januari, 1995 asi, sedangkan target radiasi tidak ditentukan untuk dan 1 Januari 2005. Pasien yang tidak diobati dengan curatiga pasien lainnya. niat tive dari diagnosis dikeluarkan. Data yang dikumpulkan diSembilan puluh dua persen dari semua pasien mencapai

M. Blink et Al. lengkap diagnosis terdiri kariotipe, jenis kelamin, usia, sel darah putih pengampunan. Tingkat kelangsungan hidup acara bebas dan secara keseluruhan 7 tahun(WBC) menghitung, kadar hemoglobin, jumlah trombosit, immunophenodari semua termasuk 451 pasien 78% (± 2%) dan 79% (± Data typic dan FAB morfologi. Selain itu, kami mengumpulkan data 2%), masing-masing. 7 tahun CIR adalah 12% (± 2%), dan pengobatan, seperti protokol terapi, termasuk-sel induk kejadian kumulatif kematian beracun adalah 7% (± 1%) transplantasi, dan semua peristiwa selama masa tindak lanjut. hanya pasien(Gambar 2). Dari semua pasien dengan kariotipe dievaluasi antara 6 bulan dan sampai 5 tahun yang termasuk dalam (N = 358), tingkat remisi lengkap adalah 92% dan 7- analisis. Pasien dengan penyakit myeloproliferative sementara beradatahun acara bebas dan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 77% (± dikecualikan. Pasien dirawat di nasional atau kolaboratif 2%) dan 79% (± 2%), masing-masing. 7 tahun CIR adalah kelompok AML uji coba. 13% (± 2%), dan kejadian kumulatif kematian beracun

300

haematologica | 2014; 99 (2)

ML-DS: retrospektif belajar

Gambar 1. Hierarki kelompok sitogenetik dalam ML-DS digambarkan dalam penelitian ini.

adalah 7% (± 1%) (Gambar 3). Tidak ada statistiksigMeja 1. karakteristik klinis dari pasien ML-DS. perbedaan nifikan antara dua kelompok ini ketika comkarakteristik klinis dari pasien ML-DS pengupas berbagai perkiraan hasil. Karena itu, kami menipuSemua pasien dengan P clude bahwa tidak ada bias seleksi antara seluruh pasien kayotypes dievaluasi Populasi penelitian dan subkelompok dengan informatif karyN.451358 otypes. kelamin laki-laki, n. ( ) 225 (49,9)183 (51,0) 0,78 Total 25 (5,5%) pasien transplantasi di pertama remisi lengkap. Salah satu pasien yang menjalaniautologous Paruh baya (Tahun) 1.8 (0,5-5,0) 1.8 (0,5-5,0) 0,76 transplantasi sel induk, tiga pasien ditransplantasikan <3 tahun ( ) 399 (91.1) 317 (90,8) dengan graft dari alogenik HLA saudara, dan tiga  3 tahun ( ) 39 (8.9) 32 (9.2) 9 sabars menerimad Sebuah matched family donor transplantasi; these Median WBC (x10 / L) 7.0 (0,8-290) 7.0 (0,8-290)

1.0

spesifikasi yang tidak diketahui untuk salah satu lain <20 x109/ L ( ) 363 (81.8) 289 (81,9) pasien. Empat puluh persen dari semua pasien transplantasimeninggal  20 x109/ L ( ) 81 (18.2) (10/25), setengah dari mereka karena leukemia. keterlibatan SSP, n. ( ) 3 (0.7) 2 (0,6) 0,54

Hasil dari sitogenetika subkelompok

hepatomegali, n. ( )

247 (54,8)

64 (18,1)

193 (53,8) 0,9

splenomegali, n. ( ) 180 (39,9) 147 (40,9) 0,9 Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam frekuensi distribusi berbagai subkelompok sitogenetika antara WBC jumlah sel darah putih; CNS sistem saraf pusat. kelompok kolaboratif terpisah dari kohort Perancis, yang terdiri dari proporsi yang relatif besar NK MLkasus DS. Ini, bagaimanapun, tidak mempengaruhioutcomewith kariotipe menyimpang (71%). karakteristik klinis memperkirakan secara signifikan, sehingga tidak ada kelompok studi effectdid tidak berbeda antara kedua kelompok (Tabel 3). Dalam keseluruhanresults.rate remisi lengkap secara signifikan lebih rendah di NK Menariknya, perkiraan hasil berbeda sebagian besar acrossML-DS dibandingkan kasus dengan kariotipe menyimpang (87% subkelompok sitogenetika yang berbeda (Gambar 4). Sebuah melawan 96%; P <0,01). Para pasien NK memiliki signifikan gambaran dari semua perkiraan hasil per subkelompok adalahgivenworse hasil survival: 7 tahun CIR dari 21% (± 4%) dibandingkan pada Tabel 2,9% (± 2%) (P = 0,004), 7-tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan dari 68% (± Berdasarkan perkiraan CIR, pasien bisa divided5%) melawan 84% (± 2%) (P = 0,0008), dan 7 tahun acara bebas ke dalam kelompok dengan CIR tinggi (> 20%), yang terdiri dari thosesurvival dari 65% (± 2%) dibandingkan 82% (± 5%) (P = 0,0005). Dengan NK dan del (16q) (n = 112), dan CIR rendah (<20%), kumulatif kejadian kematian beracun tidak signifikan yang terdiri dari semua pasien lainnya (n = 246). karenaformerdifferent antara NK ML-DS dan pasien dengan kelompok menyimpang terdiri dari kasus NK (92%), dengan hanya sembilan caseskaryotypes: 6% (± 2%) melawan 7% (± 2%) (P = 0.58) (Gambar dengan del (16q) dengan dua peristiwa, kami memutuskan untuk melakukan bulu5). Mengenai tingkat remisi lengkap, ther significant- menganalisa membandingkan kasus NK (29%) dengan semuacasesly sebagian kecil

M. Blink et Al.

haematologica | 2014; 99 (2)

NK-pasien dibandingkan pasien dengan

301

ML-DS: retrospektif belajar

1.0 0,9

1.0 0,9

0,79, SE = 0,02 0,79, SE = 0,02

0,8 0,7 0,6 ^P 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0

0,78, SE = 0,02

0,12, SE = 0,02

0,77, SE = 0,02

^P 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0,13, SE = 0,02 0,07, SE = 0,01

0,7, SE = 0,01

0.0

012345678

EFS (N = 451, OS (N = 451,

0,8 0,7 0,6

101 peristiwa)

tahun NR / Relapse52

92 peristiwa) Racun death30

peristiwa 44 peristiwa peristiwa 25 peristiwa

012345678 tahun EFS (N = 358, 80 peristiwa) OS (N = 358, 71 peristiwa)

NR / Relapse Racun kematian

Gambar 2. kurva kelangsungan hidup semua 451 pasien ML-DS termasuk dalam hal ini Angka 3. Bertahan hidup kurva dari 358 pasien MLDS dengan studi informatif. 7-tahun secara keseluruhan survival (OS) adalah 79% (± 2%); yang kariotipe 7 tahun. 7-tahun secara keseluruhan survival (OS) adalah 79% (± 2%); 7-tahun kelangsungan hidup acara bebas (EFS) 78% (± 2%); 7 tahun kejadian kumulatif kelangsungan hidup acara bebas (EFS) 77% (± 2%); 7 tahun kejadian kumulatif kekambuhan adalah 12% (± 2%); dan kejadian kumulatif kekambuhan beracun adalah 13% (± 2%); dan kejadian kumulatif kematian beracun di mati di 1,5 tahun dari diagnosis adalah 7% (± 1%). NR: non-jasa pengiriman. 1,5 tahun dari diagnosis adalah 7% (± 1%). NR: non-jasa pengiriman.

kariotipe menyimpang mencapai remisi lengkap (Usia 87%, pasien berusia <3 tahun memiliki signifikan lebih baik 7 tahun terhadap 96%; P<0,01) .event bebas kelangsungan hidup dan CIR daripada yang pasien berusia 3 tahun [event-free survival 78% (± 2%) dibandingkan 65% (± 7%) kromosom 7 penyimpangan (P = 0,04) dan CIR 11% (± 2%) dibandingkan 21% (± 6%) (P = 0,05)] Mengingat kehadiran sejumlah besar kasus dengan (Online Tambahan Gambar S4). Hal ini juga karena kromosom 7 kelainan pada kohort ML-DS dan peristiwa di induksi, dengan batas yang lebih tinggi statistik relevansi prognostik spesifik kromosom 7 abnor- tingkat remisi lengkap yang signifikan untuk pasien berusia <3 malities di non-DS AML, kami berfokus pada tahun kelompok ini sepa- (93% berbanding 84%; P = 0,08). Kumulatif kejadian rately.24 ML-DS s a b a r s a k a l h k r o m o s o m e 7 p e n y i m pa n g a n s kematian beracun tidak berbeda secara signifikan antara tidak memiliki signifikan berbeda survival parameter dua kelompok usia ini [7% (± 1%) dibandingkan 5% (± dibandingkan dengan semua pasien lain (P = 0.63). Kelompok ini adalah 3%) ( P = 0.58)] juga adalah tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan [80% (± dibagi lagi menjadi kasus dengan monosomi 7 (n = 10) 2%) dibandingkan 69% (± 7%) (P = 0,10)]. dan orang-orang dengan del (7q) (n = 11). Pasien dengan monosomi 7 cenderung memiliki perkiraan kelangsungan hidup lebih buruk dari pasien immunophenotyping dengan del (7q), tapi ini tidak signifikan secara statistik: 7-ML-DS kasus positif bagi tahun limfoid co-ekspresi kelangsungan hidup acara bebas 67% (± 14%) dibandingkan 81% (± 10%) marker CD7 (n = 187/221) memiliki batas yang lebih baik event- (P = 0,40), 7-tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan 59% (± 17%) dibandingkan 88% bebas tingkat kelangsungan hidup [79% (± 3%) dibandingkan 64% (± 8%); (± 8%) (P = 0,2), dan 7 tahun CIR 9% (± 9%) dibandingkan 20%(± P= 0,054] (Online Tambahan Gambar S5). Namun, tidak ada 14%) (P = 0,36) (Online Tambahan Gambar S2).penting perbedaan yang terlihat untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan, CIR Mengenai lima pasien dengan kromosom 5 Aberra-atau kejadian kumulatif kematian beracun. Ekspresi tions, empat dari mereka masih hidup setelah setidaknya 4 tahunfol-CD56 (Molekul adhesi sel saraf) (n = 92/169) tidak rendah sampai, meskipun salah satu dari mereka menderita parah infec-signifikan terkait dengan salah satu tions perkiraan hasil selama pengobatan. Salah satu dari mereka meninggal 2 bulansetelah( Secara online Tambahan Gambar S6), Sedangkan diagnosis CD34 karena sepsis di induksi; pasien ini jugamemiliki (dinyatakan pada sel hematopoietik awal) kasus positif sebuah jantung bawaan cacat. (n = 94/221) memiliki buruk kelangsungan hidup acara bebas [70% (± 5%) dibandingkan 82% (± 3%); P = 0,049] dan CIR yang lebih tinggi (16 ± 4% prognostik lainnya faktor melawan 7 ± 2%; P = 0,04) dibandingkan kasus CD34negatif (Online Pasien dengan jumlah WBC yang tinggi ( 20x109/L cenderung Supplementary Figure S7). memiliki 7 tahun tingkat kelangsungan hidup acara bebas lebih buruk daripada pasien akalh Sebuah Lower WBC count (< 20x10 9/ L): 79% (± 2%) versus Treatment 70% (± 5%); (P = 0,047). Namun, ini tidaktranslateNo perbedaan yang signifikan dalam perkiraan hasil, CIR atau menjadi perbedaan yang signifikan dalam 7 tahun kelangsungan hidup secara keseluruhan [80% kejadian kumulatif kematian beracun yang terlihat antara (± 2%) dibandingkan 73% (± 5%); P = 0,07]. Hal ini disebabkanthegroups diperlakukan dengan berbeda kumulatif dosis terjadinya peristiwa dalam fase induksi; itulengkap anthracyclines dan etoposid. Pasien yang diobati dengan remisi yang lebih tinggi tingkat signifikan lebih rendah pada pasien dengan cumulative dosiss Haif sitarabin ( 20 g / m 2) Had Sebuah signifi- jumlah WBC yang tinggi (93% berbanding 81%; P = 0,007). Itu7yearcantly lebih baik 7 tahun kelangsungan hidup acara bebas [84% (± 3%) dibandingkan kejadian kumulatif kematian beracun dan CIR tidak differ75% (± 3%); P

M. Blink et Al. = 0,043] dan kecenderungan yang lebih baik 7 tahun secara signifikan: kejadian kumulatif kematian beracun 6%(± keseluruhan kelangsungan hidup [85% (± 3%) melawan 77% (± 3%); P = 0,056] 3%) dibandingkan 7% (± 1%) (P = 0.83) dan CIR 16% (± 4%) dibandingkan than sabars treated akalh Lower dosiss (<20 g / m 2) (Online 10% (± 2%) (P = 0,1) (Online Tambahan Gambar S3). Tambahan Gambar S8). Ada juga kecenderungan untuk lebih rendah Selain itu, setelah mengevaluasi berbagai titik cut-offfor7-tahun CIR pada pasien yang diobati dengan dosis yang lebih tinggi [7% (±

302

haematologica | 2014; 99 (2)

ML-DS: retrospektif belajar

SEBUAH

EFS (7 tahun)

B 1.0

0S (7 tahun) 1.0 0,9 0,8 0,7

0,9 0,8 0,7 0,6 ^ P 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0

^ 0,6 P 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0 012345678 NK0.65,

SE = 0,05 (N = 103, 35 peristiwa)

trisomi chr 5/7 penyimpangan gain dari chr 21 dupl (1Q) del (16q) lain aberrations0.78,

NK0.68,

tahun

012345678

SE = 0,05 (N = 103, 32 peristiwa)

tahun

trisomy0.94, SE = 0,03 (N = 49, 3 peristiwa) chr 5/7 aberrations0.80, SE = 0,05 (N = 82, 15 peristiwa) gain dari chr 21 0,89, SE = 0,06 (N = 28, 3 peristiwa) dupl (1Q) 1.00, SE = 0.00 (N = 14, tidak ada acara) del (16q) 0,78, SE = 0,14 (N = 9, 2 peristiwa) lain penyimpangan 0,78, SE = 0,05 (N = 73, 16 peristiwa)

0,91, SE = 0,04 (N = 49, 4 peristiwa) 0,79, SE = 0,05 (N = 82, 17 peristiwa) 0,86, SE = 0,07 (N = 28, 4 peristiwa) 0,86, SE = 0,09 (N = 14, 2 peristiwa) 0,78, SE = 0,14 (N = 9, 2 peristiwa) SE = 0,05 (N = 73, 16 peristiwa)

CD CI kambuh / NR di 7 Y.

CI kematian beracun di 1,5 Y.

0,5

0,5

0,4

0,4 0,3

0,3 ^ P

^P 0,2

0,2

0,1

0,1

0.0

0.0

012345678 NK0.21, SE = 0,04 peristiwa / N 21/103 trisomy0.06, SE = 0,04 peristiwa / N 3/49 chr 5/7 penyimpangan 0,11, SE = 0,04 peristiwa / N 9/82 gain dari chr 21 0,11, SE = 0,06 peristiwa / N 3/28 dupl (1Q) 0,07, SE = 0,07 peristiwa / N 1/14 del (16q) 0,22, SE = 0,15 peristiwa / N 2/9 lain aberrations0.07, SE = 0,03 peristiwa / N 5/73

tahun

012

NK0.06, SE = 0,02 Events / N

6/103

trisomy0.02, SE = 0,02 Events / N 1/49 chr 5/7 penyimpangan 0,10, SE = 0,03 Events / N 8/82 gain dari chr 21 0.00, SE = 0.00 Events / N 0/28 dupl (1Q) 1.00, SE = 0.00 Events / N 0/14 del (16q) 0.00, SE = 0.00 Events / N 0/9 lain penyimpangan 0,14, SE = 0,04 Events / N 10/73

tahun

Gambar 4. kurva survival untuk pasien ML-DS (n = 358) berdasarkan status sitogenetik mereka. (SEBUAH) Survival acara bebas (EFS). (B) Secara keseluruhan survival (OS). (C) Kejadian kumulatif (CI) kambuh. (D) Kejadian kumulatif kematian beracun. Tugas untuk kelompok didasarkan pada status sitogenetika, seperti yang diidentifikasi setelah tinjauan pusat.

2%) versus 14% (± 2%); P = 0,06]. kumulatifSEWAKTU Diskusi dence kematian beracun secara signifikan lebih rendah di sabars treated akalh higher cytarabine dosiss ( 20 g / m 2) sayan this collaborative tiangy we menganalisad Sebuah large interna- [2% (± 1%) dibandingkan 9% (± 2%); P= 0,02] seri .tional kasus ML-DS dengan tujuan mengidentifikasi Empat puluh tiga persen dari semua pasien menerima therapydifferences di hasil terkait dengan sitogenetik fitur pengurangan itu atau diobati dengan pengobatan DS disesuaikan pro-bisa memungkinkan risiko kelompok stratifikasi dan risiko-disesuaikan tocols. Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan dalam perkiraan hasilweretherapy untuk pasien ML-DS di masa depan. Hasilnya ditemukan antara pasien mengingat berkurang terapi danthoseunderscore pentingnya kerjasama internasional yang menerima standar terapi. dalam penyelidikan penyakit langka atau kelompok. Itu menegaskan bahwa hasil keseluruhan untuk ML-DS adalah multivariat analisis lebih tinggi dari AML di non-DS anak-anak, dengan analisis regresi Cox 7 tahun perkiraan kelangsungan hidup dari diag- keseluruhan kelangsungan hidup dan tingkat kelangsungan hidup acara bebas 78% dan nosis mengungkapkan kedua usia 3 tahun dan WBC counts79%, masing-masing, di ML-DS, dibandingkan dengan 62% dan 50% 9/L were Tbkt tukang ramals for poor acara-free untuk pasien non-DS AML dari era yang sama diperlakukan pada kelangsungan hidup (lihat Tabel 4), tetapi tidak untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan. Dalam addi rejimen AML-BFM sebagai kohort referensi (baik P <0,001; tion, NK secara independen memprediksi untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan miskin melihat online Tambahan Gambar S9). Kepentingan, [rasio hazard (HR) = 1,53 dan P = 0,05)] secara keseluruhan, acara kelangsungan hidup bebas dan

M. Blink et Al. perkiraan kelangsungan hidup acara bebas yang ditumpangkan di (HR = 1,65; P = 0,03) dan untuk kelangsungan hidup kambuh bebas (HR = 2.22; ML-DS, menunjukkan bahwa pasien yang paling kambuh tidak bisa P = 0,01). Umur 3 tahun juga merupakan prediktor independen untuk diselamatkan. Namun, tidak diketahui apakah ini lebih rendah kambuh kelangsungan hidup bebas dengan HR a = 2,55 (P= 0,01). pasien diobati dengan maksud kuratif di kambuh.

haematologica | 2014; 99 (2)

303

ML-DS: retrospektif belajar

Meja 2. Kelangsungan hidup memperkirakan per subkelompok sitogenetik.

perkiraan kelangsungan hidup per sitogenetika subkelompok 7 tahun CIR kematian beracun kariotipe normal (N = 103) del (16q) (N = 9) Kehilangan kromosom 5/7 bahan (N = 82) Gain kromosom 21 (N = 28) Dup (1Q) (N = 14) trisomi 8 (N = 49) penyimpangan lainnya (N = 73)

21 22 11 11 7 6 7

(± 4 ) (± 15 ) (± 4 ) (± 6 ) (± 7 ) (± 4 ) (± 3 )

68 78 80 89

(± 5 ) (± 14 ) (± 6 ) (± 6 ) 100 94 (± 4 ) 78 (± 5 )

7 tahun OS 65 78 79 86 86 91 78

(± 5 ) (± 14 ) (± 5 ) (± 7 ) (± 9 ) (± 4 ) (± 5 )

7 tahun EFS

7

tahun

CI

6 (± 2) 0 10 (± 3) 0 0 2 (± 2) 14 (± 4)

CIR: kejadian kumulatif relape; OS: kelangsungan hidup secara keseluruhan; EFS: kelangsungan hidup acara bebas; CI kematian beracun: kejadian kumulatif kematian beracun; del: penghapusan; dupl: duplikasi.

Meskipun ada kekhawatiran besar tentang kematian beracun di Tabel 3. karakteristik klinis dari NK ML-DS vs. semua kasus lain ML-DS, dalam seri kambuh hadir lebih sering (Dengan kariotipe menyimpang). dari kematian terkait pengobatan, dengan SEWAKTU kumulatif karakteristik klinis dari pasien ML-DS dences dari 12% dan 7%, masing-masing. kambuhfrequenNK Lain P cy dari 12% adalah sangat rendah bila dibandingkan dengan yang di N. 103 255 pasien non-DS AML dari kelompok studi AML-BFM 53 (51,4) 125 (50,8) 0.86 dari era yang sama, yang memiliki CIR dari 42% (P<0,001). kelamin laki-laki, n. ( ) Namun, kejadian kumulatif kematian beracun adalah Paruh baya (Tahun) 1,7 (0,5-5,0) 1,8 (0,5-5,0) 0,9 sama antara DS dan non DS-anak: 7% dan 5%, <3 tahun ( ) 96 (93,2) 228 (91,2) 7 (6.8) 22 (8,8) masing-masing (P = 0,12). Keseimbangan yang wajar antara  3 tahun ( ) Toxic DEATh sebuahd leukemiSebuah kambuhe sayan ML-DS may be due tHai Median WBC (x109/ L) 7.5 (0,8-160) 6.9 (1,5290)

0.7

fakta bahwa pengurangan pengobatan lebih sering <20x109/ L ( ) 81 (79,4) 205 (82,7) diterapkan dibandingkan dalam studi yang lebih tua di mana beracun lebih tinggi kematian  20x109/ L ( )

21

(17,3)

menilais sayan ML-DS were dilaporkan. 6,7,25

CNS keterlibatan. n. ( )

1 (0.01)

1 (0.01)

0,35

penyimpangan sitogenetika non-acak yang umum hepatomegali, n. () 56 (54,9) 132 (55,0) 0.97 di non-DS pediatrik AML, seperti faktor inti mengikat 47 (46,1) 95 (39,6) 0,23 [CBF; t (8; 21)], MLL-penyusunan ulang dan t (15; 17), adalah splenomegali, n. () diidentifikasi dalam kasus tunggal hanya dalam kohort ML-DS, yang WBC jumlah sel darah putih; CNS sistem saraf pusat. sayas sayan line akalh Previous studi. 20 Temuan penting dalam penelitian ini adalah bahwa pasien NK ML-DS telah parameter kelangsungan hidup lebih rendah dibandingkan untuk kasus ML-DS dengan kariotipe menyimpang, dan bahwa NKficient remisi atau sebagai terapi penyelamatan di kambuh. secara independen memprediksi untuk klinis yang buruk hasil. NKUnderstanding biologi yang mendasari NK ML-DS mungkin, Oleh karena itu, digunakan untuk stratifikasi pengobatan di bulan Mei mengungkapkan target potensial pengobatan baru. Non-DS pedi- pengobatan masa depan ML-DS protokol. Dalam NKkasus ML-DSatric NK AML ditandai oleh berbagai kasus abnor-, tingkat remisi lengkap secara signifikan menurunkan, malities, termasuk berlebih dari gen-gen tertentu (MN1, dan kambuhe (CIR 21%) menentukand prognosis tHai Sebuah greater BAALC. sebuahd ERG),29 but alsHai single gene mutasis SUCh Sebuahs batas daripada kematian beracun kumulatif (6%). Oleh karena itu, dalam hal ini Flt3-ITD. WT1. NPM1. sebuahd CEBPA, 30-32 Sebuahs well Sebuahs cryptic subkelompok nHai further therapy reduction should be terapan. translokasi.33 We recently showed that the abnormali- sedangkan sampai sekarang peningkatan kelangsungan hidup pada ML-DS dasis mentioned diatase are Absent Hair rare sayan (NK-) ML-DS.34 pasien terutama telah dicapai melalui applicationHence, biologi yang mendasari NK MLDS perlu protokol kemoterapi berkurang intensitas.4,6,8,9 sayan fakta, studied sa y a n m or e ri n c i . for e x a m pl e b y Usin g n ov e l t e ch - intensifikasi pengobatan bahkan mungkin diperlukan. Dalam urutanToniques seperti seluruh genom pengurutan. mengurangi jumlah kegagalan induksi ganda induc- Non-DS pediatrik AML dengan trisomi 8 diklasifikasikan dalam tion berdasarkan, misalnya, pada ledakan sumsum hari 15 tulang kelompok menengah-risiko.35 sayan penelitian ini, kita dapat dipertimbangkan pada pasien dengan dibuktikan sisa menunjukkan, dalam perbandingan langsung, yang hasilnya esti- leukemia. Selain itu, deteksi GATA1-mutasi pasangan pasien ML-DS dengan trisomi 8 secara signifikan menggunakan real-time polymerase chain reaction kuantitatif lebih baik bahwa orang-orang dari non-DS pasien AML dengan trisomi 8 analisis mungkin layak sebagai penanda untuk minimal residual ( CIR dari 6% dibandingkan 62%; P <0,0001) (online penyakit Tambahan dalam waktu dekat,26 but sayas tidakt routinely menggunakand namun. Gambar S10). Ternyata, salinan tambahan dari metode alternatif khrom untuk mendeteksi minimal sisa dis beberapa 8 telah biologis konsekuensi yang berbeda di ML-DS kemudahan termasuk flow cytometry atau reverse-transkripsi poli- dibandingkan dengan non-DS AML. merase ch a i n re a ct i o n for t h e W T1 gen.27 increasing t h e Monosomi 7 diketahui menjadi faktor prognostik

(20.6)

43

M. Blink et Al. yang buruk dalam dosis kumulatif sitarabin, misalnya, mungkin non-DS pediatrik AML, seperti yang ditunjukkan pada manfaat International- lain selama konsolidasi dan intensifikasi, sebagai studi kolaboratif BFM.35 Outcome secara signifikan CIR lebih rendah pada pasien yang diobati dengan dosis yang lebih tinggi. lebih buruk pada pasien dengan hilangnya seluruh kromosom Baru-baru ini, transplantasi sel induk di ML-DS (monosomi 7) dibandingkan pada pasien dengan del (7q).24,35 sayan kami Ulasan tapi mortalitas terkait transplantasi (24%) adalah sig- seri ML-DS, perbedaan tersebut tidak diamati, tetapi nificantly lebih tinggi dalam pengaturan ini daripada non-DS AML,28 sHai jumlahnya kecil. Membandingkan ML-DS dan non-DS penggunaannya harus dibatasi pada pasien yang tidak mencapai pasien AML suf- mengungkapkan bahwa pasien ML-DS dengan mono-

304

haematologica | 2014; 99 (2)

ML-DS: retrospektif belajar

Somy 7 dan / atau del (7q) memiliki CIR sangat rendah (. 14% Klusmann et al melaporkan bahwa pasien ML-DS dengan his vs 52%; P = 0,003) (Online Tambahan Gambar S11). tory penyakit myeloproliferative transient memiliki signifi- sebuah demikian kromosom 7 penyimpangan tampaknya tidak memiliki hasil cantly lebih baik daripada anak-anak dengan ML-DS tanpa implikasi yang sama di ML-DS sebagai non-DS pediatrik AML. didokumentasikan penyakit myeloproliferative sementara,19 but Menariknya, kebanyakan kromosom 5/7 kerugian ML-DS melibatkan p-senjata daripada q-lengan. Hal ini contrast untuk non-DS AML, di mana 5q dan 7q kerugian jauh Tabel 4. Analisis multivariat parameter kelangsungan hidup kelangsungan hidup ML-

more common sebuahd alsHai prognostically relevan. 35 DS pasien. Mengenai pengobatan pasien ML-DS, kita memiliki tidak OutcomeVariable

Bahaya perbandingan kepercayaan P penjelasan untuk fakta bahwa kumulatif insidensi (HR) selang (CI) kematian beracun secara signifikan lebih rendah pada pasien memperlakukanusia  3 years1.710.95 - 3,08 0,07 ed dengan dosis yang lebih tinggi dari sitarabin. Sebuah hipotesis bisa OSWBC  20,0001.560.96 - 2,52 0,07 bahwa karena kekhawatiran toksisitas pasien ini menerima difNK1.530.99 - 2,52 0,05 ferent dan perawatan suportif yang lebih intensif. Kami tidak menemukan usia  3 years1.921.10 - 3,33 0,02 perbedaan dalam perkiraan hasil antara ML-DS  20,0001.611.01 - 2,56 0,04 pasien yang diobati dengan pengurangan terapi dan orang-orang yang EFSWBC NK1.651.05 - 2,59 0,03 menerima terapi standar, meskipun seharusnya menjadi menusia  3 years2.551.23 5.28 0.01 tioned bahwa rincian tepat dari pengurangan pengobatan, individu protokol pengobatan, protokol kepatuhan atau individu RFSWBC  20,0001.830.97 - 3,46 0,06 NK2.221.19 - 4.13 0.01 adaptasi terapi yang tidak tersedia diberi surut Sifat masing- ini belajar. OS: kelangsungan hidup secara keseluruhan; EFS: kelangsungan hidup acara

95%

bebas; RFS:

kambuh kelangsungan hidup bebas; NK: normal

Dalam hal faktor prognostik selain Sitogenetika,

SEBUAH

kariotipe; WBC: event sel darah putih.

B

EFS (7 tahun)

OS (7 tahun)

1.0

1.0 0,9 0,8 0.70.7 0,6 ^P 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1

0,9

0,82, SE = 0,02

0,84, SE = 0,02

0,8 0,65, SE = 0,05

Log-Rank P= 0,00050

0.0 012345678

0,68, SE = 0,05

0,6 ^ 0,5 P 0,4 0,3 0,2 0,1 Log-Rank P = 0,00080

0.0

NK (N = 103,

35 peristiwa)

lainnya (N = 255,

012345678

tahun

NK (N = 103,

45 peristiwa)

C

32 peristiwa)

lainnya (N = 255, 39

tahun

peristiwa)

D CI di 7 Y.

0,5

CI 1,5 Y.

0,5

kematian beracun p (Gray) = 0,58 NR / Relapse p (Gray) = 0,004

0,4

0,4

0,3

0,3 ^ P

^P 0,2

0,2 0,1

0,1 0.0 0.0 012345678 NK0.21, SE = 0,04 other0.09,

012 Peristiwa / N 21/103 tahun SE = 0,02 peristiwa / N 237.255

NK0.06, SE = 0.02events / N lain 0,07 SE = 0,02

6/103 tahun Peristiwa / N19 / 255

Gambar 5. kurva survival untuk pasien ML-DS (n = 358) berdasarkan status sitogenetika mereka, dibagi menjadi pasien NK ML-DS (n = 103) dibandingkan pasien dengan kariotipe menyimpang (n = 255). (SEBUAH) Survival acara bebas (EFS). (B) Secara keseluruhan survival (OS). (C) Kejadian kumulatif (CI) kambuh. (D) Kejadian kumulatif kematian beracun. Tugas untuk kelompok didasarkan pada status sitogenetika, seperti yang diidentifikasi setelah tinjauan pusat.

M. Blink et Al. haematologica | 2014; 99 (2)

305

ML-DS: retrospektif belajar

sayangnya kami tidak mampu untuk mengumpulkan data tentang hasil klinis whetherpoor di ML-DS. sebagai Insiden ML-DS didahului oleh myeloproliferative transient dis-kambuh lebih tinggi dari kematian terkait pengobatan ease.in kasus ini, pengurangan terapi lebih lanjut adalah tidak diindikasikan Umur 3 tahun dan jumlah WBC yang tinggi (> 20x109) were idensayan kelompok ini; pada kenyataannya, intensifikasi pengobatan dapat tified dalam penelitian ini sebagai prediktor independenofneeded. Di sisi lain, pengurangan pengobatan mungkin hasil yang buruk (event-free survival) di MLDS, yang merupakan tidak layak dalam kasus ML-DS dengan menyimpang kariotipe. konkordansi seperti dengan temuan penelitian sebelumnya.9 this sayas treatment stratifikasi needs tHai be dikonfirmasi di prospektif terutama dijelaskan oleh fakta bahwa ada rendah (er) com-tive studi klinis. Sebagai prognosis berisiko tinggi tingkat plete remisi NK ML- dalam kelompok ini. variabel-variabel inipasien AREDS tidak dapat dijelaskan oleh Kehadiran juga dikenal dari studi AML anak non-DS, di whichknown mutasi pada non-DS NK AML, usia yang lebih tua biologis dan tinggi WBC memprediksi untuk hasil yang buruk.14 background must be dijelaskan tHai identify potsajalah Novemberel Mengenai usia di ML-DS, telah diusulkan bahwa DStargets untuk terapi. anak-anak yang hadir lebih dari 4 tahun pada kenyataannya menderita dari sporadis AML terjadi pada anak dengan DS, agak Ucapan Terima Kasih than m o n d a r - m a n d i r m Sebuah ' b e n a r ' M L - D S . 18 For t h i s r e a s o n w e m e n g g u n a k a n d t h e THais tiangy was Sebuah Berlin-Frankfurt-Münster tiangy Kelompok- col- usia cut-off dalam kriteria inklusi kami, untuk menghindari 'contaminalaboration. Proyek MB didanai oleh Sophia tion' dengan non-gata-1 bermutasi kasus AML di DS anak-anak. Dasar, dan Stichting Kinderen Kankervrij (Kika, proyek Selain itu, AML pada anak dengan DS lebih tua dari 4 tahun dari n. 15). Bagian Jepang dari penelitian ini sebagian didukung olehage sayas exceedingly langka. 18 Sebuah Hibah-inAid dari Departemen Kesehatan, Tenaga Kerja dan Kesejahteraan Keterbatasan penelitian kolaboratif ini adalah bahwa ada adalah Jepang. Bagian Nordic penelitian ini didukung oleh variasi yang luas dalam intensitas pengobatan. Walaupun semua Swedia Cancer Society, kanker Anak Swedia termasuk pasien dirawat di Yayasan pengobatan kolaboratif, dan Dewan Riset Swedia. Para penulis protokol, hampir setengah dari pasien menerima terapi ingin mengucapkan terima kasih semua badan yang disebutkan di atas untuk dana. menurut protokol atau lengan risiko yang dirancang khusus untuk DS pasien dan / atau pengurangan pengobatan dibuat di Karangan dan Pengungkapan protokol standar. Faktor-faktor ini mungkin biasitu Informasi pada kepenulisan, kontribusi, dan keuangan & lainnya belajar hasil. pengungkapan diberikan oleh penulis dan tersedia dengan Kesimpulannya, penelitian ini menunjukkan bahwa NK memprediksi Sebuah versi online artikel ini di www.haematologica.org.

datang dari leukemia myeloid akut andBlood. 2003; 101 (11): 4298-300. myelodysplastic sindrom pada anak-anak with14. Wechsler J, Greene M, McDevitt MA, Down syndrome: Kanker Anak GroupAnastasi J, Karp JE, Le Beau MM, et al. Studi 2861 dan 2891. Darah. 1998; 91 (2): Acquired mutasi GATA1 di Hasle H, Clemmensen IH, Mikkelsen M. Risiko leukemia dan tumor padat di leukemia 608-15.megakaryoblastic Down syn individu dengan Down sindroma. 8. Rao A, Hills RK, Stiller C, Gibson BE, dedrome. Nat Genet. 2002; 32 (1): 148-52. Lanset. 2000; 355 (9199): 165-9. Graaf SS, Hann IM, et al. Pengobatanfor15. Hitzler JK, Zipursky A. Origins dari leukemia myeloid Down Sindrom: leukemia pada anak-anak dengan down syn Zwaan MC, Reinhardt D, Hitzler J, Vyas P. Pengalaman berbasis populasi di Inggris anddrome. Nat Kanker Rev. 2005; 5 (1): 11-20. leukemia akut pada anak-anak dengan Turun Hasil dari Medical Research Council16. sindroma. Pediatr Clin Utara Am.2008; 55 Kanezaki R, Toki T, Terui K, Xu G, Wang R, (1): 53-70. AML 10 dan AML 12 percobaan. br JHaematol.Shimada A, et al. Sindrom Down dan 2006; 132 (5): 576-83. GATA1 mutasi pada transient yang abnormal Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, 9. B Zeller, Gustafsson G, Forestier E, gangguan myeloproliferative: mutasi Baumann saya, Bennett JM, Kerndrup G et al. SEBUAH Abrahamsson J, Clausen N, Heldrup J, et Pendekatan pediatrik ke WHO classificaal.classes berkorelasi dengan perkembangan untuk tion dari myelodysplastic dan myeloproliferleukemia akut pada anak-anak dengan leukemia Downmyeloid. Darah. 2010; 116 (22): penyakit ative. Leukemia.2003; 17 (2): Sindrom: populasi berbasis Nordic4631-8. 277belajar. Br J Haematol. 2005; 128 (6): 797-804,17. Sorrell AD, Alonzo TA, Hilden JM, Gerbing 82. 10. Zipursky A, Thorner P, De Harven E, RB, Loew TW, Hathaway L, et al. Creutzig U, Reinhardt D, Diekamp S, Menguntungkan Dworzak M, Stary J, Zimmermann M. Christensen H, Doyle J. Myelodysplasiasurvival dipertahankan pada anak-anak yang memiliki pasien AML dengan sindrom dan leukemia akut megakaryoblastic leukemia inmyeloid terkait dengan Bawah Down memiliki Sebuah sindrom Down. Leuk Res.1994; angka kesembuhan tinggi dengan AML-BFM terapi 18 (3): Sindrom menggunakan chemothera- mengurangi dosis dengan dosis yang dikurangi intensitas. 163-71.py pada Anak Oncology Group percobaan 2005; 19 (8): 1355-1360. Leukemia. 11. Taub JW, Huang X, Matherly LH, Stout ML, A2971: laporan dari anak-anak Buck SA, Massey GV, et al. EkspresiofOncology Group. Kanker. 2012; 118 (19): Creutzig U, Ritter J, Vormoor J, Ludwig kromosom 21-lokal gen acute4806-14. WD, Niemeyer C, Reinisch I, et Al. myeloid leukemia: perbedaan antara 18. Hasle H, Abrahamsson J, Arola M, Karow Myelodysplasia dan akut myelogenous leukemia pada sindrom Down. Laporandari Down syndrome dan non-Down syn-A, O'Marcaigh A, Reinhardt D, et al. 40 anaksel-sel blast drome dan hubungan dalam vitroMyeloid leukemia pada anak-anak 4 tahun anak dari Studi AML-BFM Kelompok. atau Leukemia. 1996; 10 (11): 1677-1686. kepekaan terhadap sitosin arabinoside andolder dengan sindrom Down sering tidak memiliki daunorubisin. Darah.1999; 94 (4): 1393-400. GATA1 mutasi dan Sitogenetika dan risiko Gamis AS, Woods WG, Alonzo TA, Buxton kambuh lebih mirip dengan sporadis A, Lange B, Barnard DR, et al. peningkatan usia 12. Zwaan CM, Kaspers GJ, Pieters R, Hahlenof AML. di diagnosis memiliki signifikannegatif K, Janka-Schaub GE, van Zantwijk CH, etLeukemia. 2008; 22 (7): 1428-1430. Zimmermann efek pada hasil pada anak-anak dengan Turun Al. profil kepekaan obat yang berbeda of19. Klusmann JH, Creutzig U,

Referensi 1.

2.

3.

4.

5.

6.

M. Blink et Al. myeloid akut dan lymphoblastic leukemiaM, Dworzak M, Jorch N, Langebrake C, et dan darah perifer yang normal mononuclearal. Pengobatan dan dampak prognostik dari Mempelajari 2891. J Clin Sel-sel pada anak-anak dengan dan tanpa Oncol. Downtransient leukemia pada neonatus dengan Bawah 2003; 21 (18): 3415-22. sindroma. Darah.2002; 99 (1): 245-51.syndrome. Darah. 2008; 111 (6): 2991-8. 13. Mundschau G, Gurbuxani S, Gamis AS, 20. Forestier E, Izraeli S, Beverloo B, Haas O, 7. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, Arthur Greene ME, Arceci RJ, Crispino JD.Pession A, Michalova K, et al. Sitogenetika DC, Buckley JD, Howells WB, et Al. demografi khas, biologi, dandi luarMutagenesis GATA1 adalah initiatingfeatures dari limfoblastik akut dan acara di sindrom Down leukemia leukemogenesis.myeloid di pediatrik pasien Sindrom dan leukemia myeloid akut: Sebuah laporan dari Kanker Anak Kelompok

306

haematologica | 2014; 99 (2)

ML-DS: retrospektif belajar

21.

22.

23.

24.

25.

26.

dengan sindrom Down: sebuah studi iBFM-SG. Darah. 2008; 111 (3): 1575-83. Litz CE, Davies S, Brunning RD, Kueck B, Parkin JL, Gajl Peczalska K, et al. leukemia akut dan sementara myeloprolifera- gangguan tive terkait dengan Bawah syn drome: morfologi, immunophenotypic dan manifestasi sitogenetik. Leukemia. 1995; 9 (9): 1432-9. Kaneko Y, Rowley JD, Variakojis D, Chilcote RR, Moohr JW, Patel D. kelainan kromosom pada pasien sindrom Down dengan leukemia akut. Darah. 1981; 58 (3): 459-66. Kaspers GJ, Zwaan CM. Pediatric akut leukemia myeloid: menuju kesembuhan berkualitas tinggi dari semua pasien. Haematologica. 2007; 92 (11): 1519-1532. Hasle H, Alonzo TA, Auvrignon A, Behar C, Chang M, Creutzig U, et al. Monosomi 7 dan penghapusan 7q pada anak-anak dan sen adoles- dengan leukemia myeloid akut: sebuah studi retrospektif internasional. Darah. 2007; 109 (11): 4641-7. Ravindranath Y. sindrom Down dan leukemia myeloid akut: paradoks peningkatan risiko leukemia dan kepekaan yang meningkat terhadap kemoterapi. J Clin Oncol. 2003; 21 (18): 3385-7. Pine SR, Guo Q, Yin C, Jayabose S, Levendoglu-Tugal O, Ozkaynak MF, et al. GATA1 sebagai target baru untuk mendeteksi minimal

haematologica | 2014; 99 (2)

27.

28.

29.

30.

31.

sisa penyakit di kedua leukemia sementara dan leukemia megakaryoblastic sindrom Down. Leuk Res. 2005; 29 (11): 1353-6. Hasle H, Lund B, Nyvold CG, Hokland P, ekspresi gen Ostergaard M. WT1 pada anak-anak dengan sindrom Down dan kelainan mieloproliferatif Sient tran-. Leuk Res. 2006; 30 (5): 543-6. Hitzler JK, Dia W, Doyle J, Kairo M, Camitta BM, Chan KW, et al. Hasil Transplantasi untuk leukemia myelogenous akut pada anak-anak dengan down syndrome. Biol Darah Marrow Transplant. 2013; 19 (6): 893-7. Metzeler KH, Dufour A, Benthaus T, Hummel M, Sauerland MC, Heinecke A, et al. ekspresi ERG merupakan faktor nostic progindependen dan memungkinkan kation risiko halus stratifi- di cytogenetically yang normal leukemia myeloid akut: a sis analisi komprehensif ERG, MN1, dan tingkat transkrip BAALC menggunakan microarray oligonukleotida. J Clin Oncol. 2009; 27 (30): 5031-8. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Zimmermann M, Balgobind BV, Arentsen- Peters ST, Alders M, et al. relevansi klinis dari tumor Wilms 1 mutasi gen di anak- hood leukemia myeloid akut. Darah. 2009; 113 (23): 595160. Hollink IH, Zwaan CM, Zimmermann M, Arentsen-Peters TC, Pieters R, CLOOS J, et al. dampak prognostik menguntungkan dari gen NPM1

32.

33.

34.

35.

mutasi pada masa kanak-kanak leukemia myeloid akut, dengan penekanan pada cytogenetical- ly AML normal. Leukemia. 2009; 23 (2): 262- 70. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, Zimmermann M, Peeters JK, Valk PJ, et al. Karakterisasi mutasi CEBPA dan promotor hiper metilasi di pediatrik leukemia myeloid akut. Haematologica. 2011; 96 (3): 38492. Hollink IH, van den Heuvel-Eibrink MM, Arentsen-Peters ST, Pratcorona M, Abbas S, Kuipers JE, et al. NUP98 / NSD1 karakter-izes kelompok prognostik yang buruk novel dalam leukemia myeloid akut dengan pola ekspresi gen Hox yang berbeda. Darah. 2011; 118 (13): 3645-56. Blink M, van den Heuvel-Eibrink MM, de Haas V, Klusmann JH, Hasle H, Zwaan CM. frekuensi rendah dari tipe-I dan tipe-II aberra- tions di leukemia myeloid Down syn drome, menggarisbawahi entitas yang unik dari penyakit ini. Haematologica. 2012; 97 (4): 632-4. von Neuhoff C, Reinhardt D, Sander A, Zimmermann M, Bradtke J, Betts DR, et al. dampak prognostik penyimpangan kromosom tertentu dalam kelompok besar pasien anak dengan leukemia myeloid akut memperlakukan ed seragam sesuai dengan percobaan AMLBFM 98. J Clin Oncol. 2010; 28 (16): 26829.

307

M. Blink et Al.