1. THUOÁC KHAÙNG LAO ÑAÏI CÖÔNG Sô löôïc veà beäânh lao. Laø moät beänh xaõ hoäi gaây ra bôûi Mycobacterium tuberculosis do Robert Koch tìm ra naêm 1882 do ñoù coøn goïi laø vi truøng Koch hay BK. Haàu heát caùc boä phaän trong cô theå ñeàu coù theå bò lao: Lao xöông, lao haïch, lao maøng naõo, lao phoåi........... trong ñoù lao phoåi chieám tyû leä cao nhaát (70%). Hieän nay vôùi söï tieán boä cuûa hoùa trò lieäu cuøng vôùi söï hoã trôï cuûa caùc phöông tieän chaån ñoaùn vaø trò lieäu hieän ñaïi beänh lao coù theå ñieàu trò moät caùch deã daøng beänh nhaân coù theå khoûi haún sau thôøi gian ñieàu trò. Tuy nhieân theo thoáng keâ cuûa toå chöùc y teá theá giôùi OMS (1993) hieän nay treân theá giôùi coù khoaûng 16 trieäu ngöôøi maéc beänh lao 8 trieäu ngöôøi maéc lao môùi vaø haøng naêm coù 3 trieäu ngöôøi cheát vì lao. Ñeán naêm 2000 seõ coù theâm 90 trieäu ngöôøi maéc lao vaø soá ngöôøi nhieãm lao coøn cao hôn nhieàu: 300 trieäu ngöôøi. ÔÛ Vieät nam theo thoáng keâ cuaû hoäi nghò choáng lao 1994 thì moãi naêm coù theâm 45000-50000 ca lao môùi. Caùc tænh thaønh phía Nam tình hình beänh lao raát naëng:Tyû leä phaùt trieån lao môùi haøng naêm laø 100 ca/100.000 ngöôøi daân, thaønh phoá Hoà Chí Minh: 125 ca/100.000 ngöôøi daân. Nguyeân nhaân cuûa tình traïng treân: - Beänh lao thöôøng taäp trung ôû nhöõng nöôùc ngheøo laø nhöõng nöôùc caùc ñieàu kieän kinh teá thaáp, caùc phöông tieän phoøng chöõa beänh keùm. Caùc thuoác choáng lao tuy reû tieàn nhöng moät ca ñieàu trò lao thöôøng daøi (6-8 thaùng) do ñoù ñoøi hoûi moät soá löôïng thuoác lôùn maø khoâng phaûi baát cöù moät quoác gia naøo, moät gia ñình hay caù nhaân naøo cuõng coù theå cuõng deã daøng ñaùp öùng. Do ñoù beänh lao khoâng phaûi chæ laø moät hieän töôïng y hoïc thuaàn tuùy maø coøn laø vaán ñeà kinh teá xaõ hoäi. -Hieåu bieát veà beänh lao trong nhaân daân coøn ít do ñoù vieäc söû duïng thuoác khoâng ñuùng daãn tôùi söï ñeà khaùng thuoác. Ñaây laø vaán ñeà ñaùng baùo ñoäng. Thí duï: taïi Myõ trong nhöõng naêm 1982-1986 tyû leä ñeà khaùng Rifampicin laø 0,5% ñeán 1991 laø 3%. ñeà khaùng INH 1982-1986 laø 3% ñeán 1991 laø 7%. - Do söï phaùt trieån hoùa trò lieäu neân moät thôøi gian beänh lao ñaõ giaûm ñi roõ reät töôûng chöøng coù theå tieâu dieät ñöôïc beänh lao nhöng nhöõng naêm gaàn ñaây beänh lao laïi phaùt trieån maïnh meõ. Nguyeân nhaân trôû laïi cuûa beänh lao laø söï phaùt trieån cuûa ñaïi dòch theá kyû HIV. HIV laøm giaûm khaû naêng mieãn dòch cuûa cô theå daãn tôùi laøm naëng hôn beänh lao, cuï theå taêng soá beänh lao trong soá ngöôøi nhieãm lao hay ruùt ngaén thôøi gian chuyeån töø nhieãm lao sang beänh lao töø ñoù seõ laøm taêng soá ngöôøi maéc lao hay noùi caùch khaùc laøm taêng soá nguoàn laây trong coäng ñoàng. Hoùa trò lieäu lao.
Tröùôùc kia do khoâng hieåu bieát ñaày ñuû veà BK neân caùc phaùc ñoà ñieàu trò thöôøng laø ñôn thuoác vaø daøi ngaøy. Ñieàu naøy daãn ñeán söï toán keùm, tyû leä taùi phaùt cao, ñeà khaùng thuoác lôùn. Ngaøy nay caùc phaùc ñoà ñieàu trò ñaõ thay ñoåi nhieàu nhö: 1 ngaøy uoáng thuoác 1 laàn, uoáng caùch quaõng, vaø ngaén ngaøy... Tuy nhieân ñeåå ñieàu trò lao coù hieäu quaû caàn bieát: -Nhöõng ñaëêc ñieåm tröïc khuaån lao: - hieáu khí tuyeät ñoái: Tröïc khuaån lao raát caàn oxy ñeå phaùt trieån. Khi thieáu oxy BK seõ ngöøng phaùt trieån vaø ôû traïng thaùi nguû. Daïng naøy khoâng nhaïy caûm vôùi thuoác. - sinh saûn chaäm 20giôø / laàn vaø thuoác chæ coù taùc duïng vaøo luùc naøy. Ñieàu naøy raát quan troïng vì chæ caàn uoáng thuoác 1 laàn /l ngaøy vaø phaûi duøng trong nhieàu ngaøy. -Sau khi tieáp xuùc vôùi thuoác moät soá BK bò tieâu dieät soá coøn laïi ôû traïng thaùi nguû. luùc naøy thuoác keùm taùc duïng do ñoù neân duøng thuoác caùch quaõng (2-3 laàn tuaàn) -Tyû leä ñoät bieán ñeà khaùng thuoác khaù cao. Trong 106 tröïc khuaån coù: 40 khaùng streptomycin 5 khaùng INH 0,1 khaùng RifaNhieät ñoä noùng chaûyycin ÔÛ Vieät nam tyû leä beänh nhaân ñeà khaùng thuoác: Streptomycin 35% INH 19,5% Rifampicin 4,5% Ethambutol 2,6% - Tröïc khuaån lao ôû trong cô theå toàn taïi döôùi 3 daïng: Daïng 1: Tröïc khuaån lao soáng trong hang lao nhieàu oxy, pH trung hoøa neân vi khuaån phaùt trieån nhanh. Soá löôïng vi khuaån ôû moät hang lao laø 108 vaø ñaây laø nguoàn laây truyeàn nhöng cuõng deã bò tieâu dieät bôûi thuoác. Daïng 2: Soáng trong ñaïi thöïc baøo nhöng khoâng bò tieâu dieät bôûi men trong ñaïi thöïc baøo vì taïo ra moât lôùp voû daøy hôn (4 lôùp) so vôùi BK bình thöôøng (3 lôùp) sinh saûn chaäm toång soá khoâng quaù 105 nhöng coù theå phaù vôõ ñaïi thöïc baøo thoaùt ra ngoaøi.Ñaây laø nguyeân nhaân gaây taùi phaùt. Daïng 3: soáng trong baõ ñaäu. sinh saûn chaäm theáu oxy toång soá khoâng quaù105 laø nguyeân nhaân taùi phaùt Caùc thuoác choáng lao chæ coù theå taùc duïng treân daïng naøy maø khoâng taùc duïng treân daïng khaùc: teân thuoác daïng tröïc khuaån lao nhaïy caûm Streptomycin 1 (tröïc khuaån trong hang lao) INH 1,3 (tröïc khuaån trong hang lao vaø ñaïi thöïc baøo) Pyrazinamid 2(tröïc khuaån trong ñaïi thöïc baøo) RifaNhieät ñoä noùng taùc duïng treân caû 3 daïng nhöng keùm
chaûyycin treân 2 Ethambutol kìm khuaån PAS kìm khuaån Qua baûng treân ta thaáy ñeå choáng ñeà khaùng vaø choáng taùi phaùt phaûi bieát phoái hôïp söû duïng thuoác moät caùch hôïp lyù. - Caùc phaùc ñoà trò lieäu lao: hieän hay coù raát nhieàu phaùc ñoà ñieàu trò lao tuøy ñieàu kieän moãi nöôùc hay töøng vuøng nhöng taát caû nhaèm muïc ñích: - Tieâu dieät nhanh nguoàn laây nhieãm - ngaên ngöøa söï choïn loïc ñoät bieán khaùng thuoác - Tieâu dieät heát caùc vi truøng trong caùc sang thöông traùnh taùi phaùt Ngoaøi ra nhieàu phaùc ñoà ñöôïc hieäp hoäi choáng lao quoác teá ñeà nghò thöû nghieäm ôû moät soá nöôùc. Taát caû caùc phaùc ñoà ñeàu goàm 2 giai ñoaïn: - Giai ñoaïn taán coâng - Giai ñoaïn cuûng coá choáng taùi phaùt Moät soá phaùc ñoà ñieàu trò lao: 12 thaùng: 2R,H,S/ 10 R,H hay 2R,H,E/10 R,H (Anh) khoâng taùi phaùt 3R,H,S / 9 R,H hay 3R,H,E/9 R,H (Phaùp) khoâng taùi phaùt 9 thaùng: 3 R,H,Z/ 6R,H (Nam phi) khoâng taùi phaùt 8 thaùng: 2R,H,S,Z/ 6H,T (Nam phi) khoâng taùi phaùt 6 thaùng: 2R,H,S,Z/4R,H,Z (Singapo) khoâng taùi phaùt 5 thaùng: 2R,H,S,Z/ 3R,S,Z (AÁn ñoä) 6% taùi phaùt 4,5 thaùng 3 R,S,H,Z/ 1,5R,H (AÁn ñoä) 3% taùi phaùt Vieät nam (Beänh vieän Phaïm Ngoïc Thaïch) 12 thaùng: 3 S,H/ 6S2,H2 /3 H 9 thaùng: 3 S,H,Z/ 6S,H 8 thaùng 2R, S,H,Z/ 6H,E hay 2R,S,H,Z/ 6H,T 6 thaùng 2R,H,Z/ 4R,H (duøng cho treû em) Moät ñieàu raát quan troïng trong hoùa trò lieäu lao traùnh nhöõng thaát baïi chính laø söï tuaân thuû moät caùch ñaày ñuû nhöõng phaùc ñoà ñieàu trò. CAÙC THUOÁC CHOÁNG LAO ISONIAZID CONHNH2
N teân khaùc:INH, isonicotinic hydrazid, nidrazid, nesteben, nikozid, rimifon C6H7ON3 p.t. l 137,14 Mayer vaø Maly ñaõ toång hôïp INH töø 1912 nhöng khoâng bieát taùc duïng döôïc lyù cuûa noù. 1945 Chorin ñaõ thaáy raèng vitamin PP
(amid cuûa acid nicotinic) coù taùc duïng khaùng lao yeáu. 1946 ngöôøi ta laïi thaáy taùc duïng khaùng lao cuûa hydrazin. Cuõng trong naêm 1946 Domagk thaáy thisemicarbazon cuûa aldehyd benzoic coù taùc duïng khaùng lao. OÂng ñeà nghò thay theá aldehyd benzoic baèng aldehyd nicotinic vaø aldehyd isonicotinic cho thaáy coù taùc duïng maïnh hôn nhieàu. Nhöng ñeå ñieàu cheá andehyd isonicotinic phaûi qua isoniazid. Domagk nghó tôùi INH vaø quyeát ñònh thöû taùc duïng khaùng lao cuûa chaát naøy. Keát quaû thaät khaû quan. Isoniazid ñaõ ñöôïc FDA cho pheùp söû duïng 1952. Cho ñeán baây giôø INH vaãn laø moät trong nhöõng thuoác khaùng lao toát nhaát. NH N
NH
C
thiosemicarbazon
S
CH
N H2N
N
CH
+ N2
C NH NH C NH NH2 Isoniazid O - Maly Ñieàu cheá.O Phöông phaùp Mayer COOH KMnO4
H2SO4
N
SO2
γ- picolin acid- isonicotinic Caùc phöông phaùp khaùc
HOOCCH2
NH3
OH
N
O
N
N INH Cl
COOH OH
+ C6H5SO3H
NH2NH2
OH COOH
C6H5
CH
CONHNH2
COC2H5
C2H5OH
N
NH2
S N
COOC2H5
CH3
C
NH
Na2CO3
C6H5SO2Cl
HOOCCH2
N
N
N
NH2
NH2
POCl3
N
COOH
H2 C2H5OH
N
COOH
Cl
acid citric N
(CH3CO)2O CH3CO Zn
Pyridin Tính chaát.
N
COCH3 Zn boät N CH3COOH
C2H5 KMnO4 N KOH
COOH
Lyù tính:Boät keát tinh traéng hay hôi coù aùnh vaøng hoaëc tinh theå khoâng maøu, khoâng muøi, vò luùc ñaàu hôi ngoït sau hôi ñaéng. Deã tan trong nöôùc, khoù tan trong ether vaø chloroform. Hoùa tính cuûa nhaân: - Nhaân pyridin khaù beàn vöõng: Khi ñoát INH vôùi N2CO3 khan seõ giaûi phoùng Pyridin cho muøi ñaëc bieät - Phaûn öùng theá: CONHNH2
CONHNH2 Br2
N
Br
N
Br
- Do trong nhaân chöùa dò voøng coù N baäc ba neân INH mang tính chaát gioáng nhö alcaloid vaø cuõng cho nhöõng phaûn öùng vôùi thuoác thöû chung cuûa alcaloid, thí duï: Vôùi thuoác thöû Dragendoc cho tuûa naâu. - N trong nhaân coù tính kieàm neân coù theå taïo tuûa vôùi nhieàu kim loaiï naëng (Fe,Cu,Zn,Al). Hoùa tính hydrazid - Tính khöû: Nhoùm hydrazid coù tính khöû maïnh coù theå tham gia vaø nhieàu phaûn öùng khöû: CONHNH2
N
+
CONHNH2
N
COOH 4
Ag(NH3)2
NO 3
+
H2O
+ 4Ag
N
C
N
+ NH3 + NH4NO 3 + N 2
-
OH NNH2 CuSO4 H2O
C
O
C
NNH2
++
2
O + N2 + Cu2O
Cu N
OH
N
xanh ngoïc tuûa ñoû Ngoaøi ra INH coù theå khöû thuoác thöû Fehling giaûi phoùng Cu2O Phaûn öùng vôùi PDAB:
CONHNH2
COOH
H2O
NH2NH2 +
NH2NH2
+
N
N
2 HOC
N
N
CH
N
CH
CH3
N
CH
N
CH
CH3 + CH3 N CH3 N
N
CH3 CH3
N
CH3 CH3
CH3 CH3
kation quinonid maøu da cam Phaûn öùng vôùi vanilin: CONHNH2
CHO
CONHN=CH
+ OCH3
N
OCH3
N
OH
OH
vanilin ftivazid tuûa vaøvg (t nc 228 -230 ) Kieåm nghieäm: Ñònh tính: Duøng caùc phaûn öùng treân Thöû tinh khieát: Cl-, SO42-, tro sulfat, As Ñònh löôïng: Thuûy phaân INH baèng acid hay kieàm giaûi phoùng hydrazin. Ñònh löôïng hydrazin baèng phöông phaùp iod: o
H2O
+ NH2NH2 N
N
2Na2S2O3
o
COOH
CONHNH2
NH2NH2
o
+
I2
+ I2
N2 2NaI
+ 4HI +Na2S4O6
Taùc ñoäng döôïc löïc: Isoniazid thöôøng duøng daïng uoáng nhöng cuõng duøng tieâm baép. Noù haáp thu qua ñöôøng tieâu hoùa. Noàng ñoä cöïc ñaïi trong huyeát töông ñaït ñöôïc sau 1—2 giôø uoáng thuoác. Thöùc aên coù theå laøm giaûm söï haáp thu. Isoniazid khueách taùn tôùi taát caû caùc moâ vaø dòch cuûa cô theå. taäp trung moät caùch ñaùng keå ôû naõo, phoåi,
khueách taùn toát vaøo baõ ñaäu. Isoniazid ñi qua nhau thai vaø söõa. Isoniazid chuyeån hoùa ôû gan vaø saûn phaåm chuyeån hoùa maát hoaït tính, ñoù laø saûn phaåm acetyl hoùa. Söï acetyl hoùa tuøy thuoäc vaøo töøng ngöôøi khoâng phuï thuoäc vaøo giôùi tính tuoåi taùc vaø coù tính di truyeàn. Thôøi gian baùn huûy laø 1—4 giô øphuï thuoäc vaøo toác ñoä acetyl hoùa Ngöôøi ta chia ra 2 nhoùm ngöôøi: Nhoùm ngöôøi acetyl hoùa chaäm: thôøi gian baùn huûy > 3giôø Nhoùm ngöôøi acetyl hoùa nhanh: thôøi gian baùn huûy < 70 phuùt Vì lyù do treân caàn ñieàu chænh löôïng thuoác cho thích hôïp Khoaûng75% thuoác thaûi tröø qua nöôùc tieåu haàu heát döôùi daïng ñaõ chuyeån hoùa: acetyl hoùa, thuûy phaân thaønh acid isonicotinic, hay lieân hôïp vôùi glycin. Phaàn coøn laïi thaûi tröø qua phaân, nöôùc boït. Taùc duïng khaùng khuaån: INH laø chuyeân bieät trò lao tuy raèng noù cuõng coù taùc duïng treân moät soá chuûng vi khuaån khaùc. INH laø thuoác khaùng khuaån hay dieät khuaån phuï thuoäc noàng ñoä thuoác, theå lao, vaø söï tieáp nhaän cuûa cô theå. INH laø thuoác ñaàu tieân duøng cho ñieàu trò M. tuberculosis. noàng ñoä toáùi thieåu coù taùc duïng: 0,025- 0,05 µg/ml INH coù hieäu quaû vaø ít ñoäc hôn caùc thuoác khaùng lao khaùc nhö aminosalicylic acid, capreomycin, cycloserine, ethionamid. Cô cheá taùc ñoäng: •Isoniazid öùc cheá nhieàu enzym.Trong teá baøo mycobacteria, isoniazid caûn trôû toång hôïp acid mycolic, phaù vôõ söï toång hôïp teá baøo vi khuaån. Tuy nhieân taùc duïng chính xaùc vaãn chöa roõ. Söï ñeà khaùng: Khi söû duïng moät mình seõ xuaát hieän nhöõng BK ñeà khaùng. Tyû leä BK ñoät bieán khaùng thuoác laø 10-6 Khoâng coù söï ñeà khaùng cheùo giöõa INH vaø caùc thuoác choáng lao khaùc tröø ethionamid, chaát coù caáu truùc lieân quan tôùi INH. Taùc duïng phuï. Khoaûng 5,4 % beänh nhaân coù bieåu hieän ngoä ñoäc trong ñoù phaùt ban 2%, soát 1,2%, vaøng da 0,6%, roái loaïn thaàn kinh 0,2%. Ñoäc tính chuû yeáu ôû gan: phaùt ban, vaøng da vaø thaàn kinh: vieâm daây thaàn kinh vaän ñoäng vaø caûm giaùc, co giaät. Ngoaøi ra coøn coù trieäu chöùng vieâm khôùp, ñau löng. Coù theå ñoäc tính lieân quan ñeán söï thieáu huït vitamin B6 khi duøng INH. Coù 2 giaû thieát: INH vaø B6 keát hôïp vôùi nhau thaønh chaát khoâng coù taùc duïng hoaëc INH tranh chaáp vôùi B6 treân receptor. Vì lyù do treân tröôùc kia ngöôøi ta thöôøng keát hôïp INH vaø B6 trong moät cheá phaåm. Tuy nhieân hieän nay OMS ñaõ khuyeán caùo khoâng neân duøng chung INH vaø B6 maø chæ duøng B6 khi coù bieåu hieän thieáu B6 vaø luùc ñoù döøng khoâng duøng INH nöõa maø thay baèng thuoác khaùc. Chæ ñònh. Trò caùc theå lao trong söï phoái hôïp vôùi caùc thuoác choáng lao khaùc. INH laøm sang thöông mau lieàn seïo vaø kích thích aên ngon côm. Daïng duøng. Vieân:50mg,100mg, 300mg
Xiro: 10mg/ml Dung dòch tieâm:100mg/ml Lieàu duøng. 10mg/kg/ngaøy
PYRAZINAMID N
CONH2
N teân khaùc: PZA, Pezetamid;Pyrafat; Pirilegravene; Piraldina; Tebrazid C5H5N3O p.t.l 123,11 Teân khoa hoïc: Pyrazincarboxamid Tính chaát: Boät keát tinh traéng hay gaàn nhö traéng khoâng muøi hay gaàn nhö khoâng muøi. Ít tan trong nöôùc, cloroform, alcol vaø raát ít tan trong ether. Kieåm nghieäm: Ñònh tính: Phoå IR, UV (λmax 268 nm) Ñun soâi vôùi NaOH cho muøi amoniac Ñònh löôïng: Thuûy phaân cheá phaåm vôùi NaOH giaûi phoùng NH3. Höùng NH3 vaøo H2SO4 0,05M vaø ñònh löôïng H2SO4 0,05M dö baèng NaOH 0,1M. Taùc ñoäng döôïc löïc Döôïc ñoäng hoïc: PZA ñöôïc duøng döôùi daïng uoáng vaø haáp thu nhanh choùng töø daï daøy. Noàng ñoä cao nhaát ñaït ñöôïc sau 2 giôø (45µg/ml). Khoâng bieát PZA coù qua nhau thai hay khoâng, nhöng noù coù theå ñi vaøo söõa. Thôøi gian baùn huûy laø 9—10 giôø; tuy nhieân coù theå taêng tôùi 26 giôø khi thaän hö. Pyrazinamid bò thuûy phaân ôû gan thaønh acid pyrazinoic, coù hoaït tính. Pyrazinamid vaø saûn phaåm chuyeån hoùa ñöôïc thaûi tröø qua nöôùc tieåu (70%) Taùc duïng khaùng khuaån: Pyrazinamid (PZA) ñöôïc duøng chuyeân bieät ñeå trò lao. PZA laø thuoác haøng ñaàu khi theâm vaøo phaùc ñoà cuøng vôùi isoniazid, ethambutol, rifampicin, streptomycin trong ñieàu trò lao nhaïy caûm hay ñeà khaùng. Pyrazinamid ít ñoäc vaø hieäu quaû hôn nhieàu thuoác choáng lao khaùc nhö aminosalicylic acid, capreomycin, cycloserin, ethionamid, and kanamycin. PZA ñöôïc FDA cho pheùp söû duïng 1955. Cô cheá taùc ñoäng. Cô cheá taùc ñoäng chính xaùc cuûa pyrazinamid hieän nay chöa bieát. M. tuberculosis nhaïy caûm giaûi phoùng pyrazinamidase, enzym naøy bieán PZA thaønh acid pyrazinoic (POA). POA coù theå ñoùng vai troø trong taùc duïng sinh hoïc.Treân In vitro ñaõ thaáy POA laøm giaûm pH ôû döôùi pH caàn thieát cho söï phaùt
trieån cuûa M. tuberculosis. Cô cheá taùc ñoäng cuûa chaát meï chöa ñöôïc laøm saùng toû. Pyrazinamid kìm khuaån hay dieät khuaån tuøy vaøo noàng ñoä thuoác taïi sang thöông vaø söï nhaïy caûm cuûa vi khuaån. Pyrazinamid coù hieäu quaû nhaát vôùi daïng BK trong thöïc baøo. M. tuberculosis laø vi khuaån duy nhaát maø coù taùc duïng Taùc duïng phuï. Chuû yeáu ôû gan neân khoâng duøng cho ngöôøi yeáu gan. Ngoaøi ra coù theå gaây öùc cheá thaûi tröø acid uric, ñau khôùp, soát, buoàn noân, noân Chæ ñònh. Chuyeân trò lao trong giai ñoaïn ñaàu thöôøng vôùi vai troø choáng taùi phaùt trong caùc phaùc ñoà. Chæ duøng trong söï phoái hôïp vôùi thuoác choáng lao khaùc. Bò ñeà khaùng nhanh choùng. Daïng duøng. vieân 500mg Lieàu duøng. 20-35mg/kg/24 giôø ETHAMBUTOL CH2OH C2H5
C
H
N H CH2
CH2 NH
H
C
C2H5
2 HCl
CH2OH
teân khaùc: myambutol C10H24N2O2. 2HCl p.t.l 277,23 Teân khoa hoïc. 2,2’-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol Ñieàu cheá CH3CH2 CH 2 CH3CH2
NH2
+
Cl
CH2
CH2
CH3CH2
CH2OH C
N H CH2
Ethambutol
CH3CH2
CH NH2 + O 2 CH3CH2 Phaûn öùng phuï
C2H5
Cl
CH
CH
O
CH
CH
CH
N
CH
CH2CH3 NaBH4
H CH2 NH
N
CH3CH2
CH2CH3
C
Ethambutol CH2CH3 C2H5 + Cl
CH2
CH2
Cl
CH
N
H CH2OH CH2 OH Tính chaát. Boät keát tinh traéng, haàu nhö khoâng muøi. Tan trong cloroform, methylen clorid; keùm tan hôn trong benzen; hôi tan trong nöôùc. Daïng muoái HCl deã tan trong nöôùc
CH3 CH2 N HO
CH CH2
Nhieät ñoä noùng chaûy. 87.5-88.8oC. [α] D 25 +13.7o (c = 2 trong nöôùc). Phaûn öùng vôùi CuSO4 trong NaOH cho maøu xanh Phaûn öùng cuûa HCl Kieåm nghieäm. Ñònh tính: Phoå IR vaø caùc phaûn öùng treân. Ñònh löôïng: Ñònh löôïng moâi tröôøng khan: chuaån ñoä baèng HClO4 0,1N trong moâi tröôøng acid acetic baêng vaø thuûy ngaân acetat chæ thò tím tinh theå. Taùc ñoäng döôïc löïc. Ethambutol ñöôïc duøng ñieàu trò nhieãm mycobacteria: M. tuberculosis; M. bovis; M. marinum; M. kansasii, M. avium, M. fortuitum, M. intracellulare. Noù thöôøng duøng phoái hôïp vôi isoniazid, pyrazinamid, rifaNhieät ñoä noùng chaûyin. Noù coù taùc duïng caû treân chuûng ñaõ ñeà khaùng INH. Ethambutol ñöôïc FDA cho söû duïng 1967. Cô cheá taùc ñoäng. Ethambutol chuû yeáu laø kìm khuaån tuy raèng ôû lieàu cao noù coù theå dieät khuaån. Cô cheá chính xaùc hieän nay chöa roõ nhöng ngöôøi ta bieát raèng Ethambutol öùc cheá toång hôïp ARN, keát quaû laø öùc cheá chuyeån hoùa vaø phaân chia teá baøo. Ethambutol chæ coù taùc duïng vaøo giai ñoaïn phaân chia teá baøo. Khoâng coù ñeà khaùng cheùo giöõa ethambutol vaø caùc thuoác choáng lao khaùc. Ethambutol ñöôïc duøng baèng ñöôøng uoáng. Khoaûng 75—80% lieàu uoáng ñöôïc haáp thu. Noàng ñoä cöïc ñaïi trong huyeát töông ñaït ñöôïc sau 2—4 giôø. Ethambutol ñöôïc phaân phoái roäng vôùi noàng ñoä cao ôû thaän, phoåi, nöôùc boït. Thuoác ñi qua nhau thai, keát quaû noàng ñoä thuoác trong huyeát töông baøo thai baèng 30% noàng ñoä ôû meï vaø noù coù theå qua söõa. Khoâng coù phaûn öùng phuï cho treû sô sinh. Thôøi gian baùn huûy laø 3,5 giôø vaø coù theå tôùi 15 giôø khi thaän hö. Ethambutol chuyeån hoùa ôû gan. 65% thuoác ñöôïc thaûi tröø qua nöôùc tieåu döôùi daïng ñaõ chuyeån hoùa hay chöa chuyeån hoùa. Coøn laïi thaûi tröø qua phaân döôùi daïng chöa chuyeån hoùa. Taùc duïng phuï. Ít taùc duïng phuï, coù theå gaây ñau ñaàu, ñau khôùp, ñau buïng. Phaûn öùng phuï quan troïng nhaát laø treân thaàn kinh thò giaùc daãn ñeán khoâng phaân bieät ñöôïc maøu xanh, ñoû. Khoâng thaän troïng (ngöøng thuoác) coù theå daãn tôùi muø. Khoâng neân duøng cho treû em. Coù theå taêng tích luõy acid uric Töông taùc thuoác. Caùc thuoác chöùa nhoâm nhö caùc thuoác khaùng acid daï daøy laøm giaûm ñoä haáp thu ethambutol do taïo phöùc chelat. Neân duøng caùch nhau ít nhaát 3- 4 giôø.
CH3CH2 H
NH CH2
CH2 M
C CH2OH
NH
CH2CH3 C
CH2OH
H
Chæ ñònh. Chuyeân duøng phoái hôïp vôùi caùc thuoác choáng lao khaùc trong caùc phaùc ñoà trò lao Choáng chæ ñònh. Beänh gut, treû em, beänh nhaân bò beänh thaän Daïng duøng. vieân 100, 400mg Lieàu duøng. 15mg/kg/ngaøy
RIFAMPICIN CH3
OH CH3
H3C H3C CH3COO CH3O
CH OH 3 CH3CH3
O
OH
N
OHNH N CH
O
N
OH O CH 3 O teân khaùc: Rifadin, rimactane, rifampin C43H58N4O12 p.t.l. 822,95 Teân khoa hoïc.3-[[(4-Methyl-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin 5,6,9,17,19,21-hexahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22heptamethyl-8-[ N- (4-methyl-1-pipe -razinyl)form imidoyl]-2,7(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)naphtho[2,1- b ]furan-1,11(2 H)dion 21-acetat Ñieàu cheá. Rifampincin ñöôïc chieát xuaát töø ø S. mediterranei Tính chaát. boät keát tinh maøu ñoû gaïch ñeán ñoû naâu deã tan trong cloroform, methanol, DMSO hôi tan trong aceton, ethanol, ether, tetraclorid. vaø nöôùc. Raát beàn trong DMSO, khaù beàn trong nöôùc. Phaân huûy ôû 183-188oC. UV max (pH 7.38): 237, 255, 334, 475 nm Kieåm nghieäm. Ñònh tính. IR, UV (λmax 237, 254, 334, 475 nm)
Troän 25mg cheá phaåm vôùi 25ml nöôùc thaønh hoãn dòch. Loïc vaø theâm vaøo dòch loïc 1ml dung dòch amonipersulfat 10% trong dung dòch ñeäm photphat pH=7. Maøu cuûa dung dòch chuyeån töø vaøng cam tôùi ñoû tím. 3.2. Ñònh löôïng: baèng phöôngn phaùp ño phoå UV ôû böôùc soùng 475nm. Taùc ñoäng döôïc löïc. Rifampincin duøng ñöôøng uoáng vaø tieâm tónh maïch. Haáp thu nhanh choùng qua ñöôøng tieâu hoùa sau khi uoáng vaø ñaït noàng ñoä toái ña trong huyeát töông sau 2—4 giôø. Thöïc phaåm coù theå thay ñoåi toác ñoä vaø möùc ñoä haáp thu. Noù khueách taùn tôùi haàu heát caùc moâ vaø caùc dòch trong cô theå nhö phoåi, gan, xöông, nöôùc boït, maøng buïng, maøng phoåi. Noù ñi qua maøng naõo bò vieâm. Noàng ñoä trong dòch naõo khoaûng 10—20% noàng ñoä thuoác trong huyeát töông. Rifampincin ñi qua nhau thai vaø vaøo söõa meï. Rifampincin ñöôïc chuyeån hoùa ôû gan thaønh chaát coù taùc duïng: desacetyl-rifampicin. Noàng ñoä rifampincin trong huyeát thanh ôû nhöõng ngöôøi bò beänh gan taêng leân. vaø söï thaûi tröø cuõng keùo daøi hôn. Thôøi gian baùn huûy thaûi tröø laø 3—5 giôø, nhöng noù giaûm neáu taêng thaûi tröø maät. Rifampicin vaø caùc chuyeån hoùa thaûi tröø theo phaân qua ñöôøng maät (60%) vaø 30% thaûi tröø qua ñöôøng tieåu. Phoå khaùng khuaån: Rifampicin coù taùc duïng öùc cheá treân: Mycobacterium tuberculosis; M. bovis; M. kansasii; M. marinum; M. leprae; and some strains of M. avium, M. intracellulare, and M. fortuitum. Rifampin coù hoaït tính raát maïnh treân Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, and Legionella pneumophila. Rifampincin cuõng coù taùc duïng choáng Chlamydia trachomatis. Rifampicin ñöôïc duøng trò lao ñöôïc coi laø thuoác toát nhaát hieän nay tuy nhieân noù cuõng khoâng bao giôø duøng moät mình vì söï ñeà khaùng phaùt trieån nhanh choùng. Rifampicin cuõng ñöôïc duøng ñieàu trò beänh do Neisseria meningitidis; phoøng choáng H. influenzae type B; ñieàu trò cuøi, caùc theå nhieãm tröïc khuaån khoâng ñieån hình, nhieãm tuï caàu. Rifampincin ñöôïc FDA cho söû duïng 1971. Cô cheá taùc ñoäng. Rifampincin öùc cheá toång hôïp ARN vi khuaån. Noù gaén treân ARN polymerase, baèng caùch ñoù öùc cheá caûn trôû söï gaén enzym vaøo AND vaø öùc cheá söï sao cheùp ARN. Rifampin khoâng gaén treân RNA polymerase ôû teá baøo ngöôøi, vì theá söï toång hôïp ARN treân teá baøo ngöôøi khoâng bò aûnh höôûng. Rifampincin kìm khuaån hay dieät khuaån phuï thuoäc vaøo noàng ñoä thuoác vaø söï nhaäy caûm cuûa vi khuaån. Taùc duïng phuï. Khi ñieàu trò baèng rifampicin coù theå laøm taêng caùc test chöùc naêng gan (SGOT, SGPT, bilirubin vaø phophat kieàm) vaø coù theå gaây vieâm gan. Neân caàn söû duïng thaän troïng cho
nhöõng ngöøôøi coù beänh gan hay nghieän röôïu. Neân thöôøng xuyeân thöû chöùc naêng gan trong khi duøng thuoác. Khoâng duøng cho beänh nhaân nhaäy caûm rifampicin vaø caû rifambutin (daãn chaát rifampicin) vì coù söï nhaäy caûm cheùo. Rifampicin coù theå laøm caùc dòch nhö nöôùc tieåu, nöôùc boït, nöôùc maét coù maøu ñoû caàn thoâng baùo cho beänh nhaân tröôùc. Rifampicin cuõng ñoäc vôùi tuûy soáng. Rifampicin coù theå duøng trò lao cho phuï nöõ coù thai nhöng cuõng caàn theo doõi ñeà phoøng nhöõng nguy cô coù theå xaûy ra. Rifampicin khueách taùn vaøo söõa meï nhöng nhöõng aûnh höôûng treân treû sô sinh chöa thaáy. Töông taùc thuoác. Rifampicin coù taùc ñoäng treân heä thoáng enzym cytocrome P-450 ôû gan vaø do ñoù coù theå laøm giaûm noàng ñoä vaø hieäu löïc cuûa nhöõng thuoác sau: Cloramphenicol, corticosteroid, cyclosporin, diazepam vaø caùc benzodiazepam khaùc, digoxin, diltiazem, disopyramid, estrogen, methadone, metoprolol, mexilentin, sulfonylure, propanolol, quinidin, theophyllin.....Lieàu löôïng nhöõng thuoác naøy caàn phaûi ñieàu chænh cho thích hôïp. Rifampicin laøm taêng chuyeån hoùa INH ôû gan. Rifampicin coù theå giaûm noàng ñoä fluconazol, iconazol vaø ketoconazol do laøm taêng thaûi tröø caùc chaát naøy. Rifampicin taêng chuyeån hoùa AZT ôû gan trong ñieàu trò HIV. Neân caàn caûnh giaùc khi söû duïng Rifampicin cho nhöõng beänh nhaân HIV Daïng duøng. Vieân nang 150, 300mg Hoãn dòch uoáng 2% Boät pha tieâm 600mg /loï Chæ ñònh. Beänh lao caùc theå, caùc beänh nhieãm khuaån naëng, döï phoøng vieâm maøng naõo, trò phong cuøi. Lieàu duøng. Trò lao:Ngöôøi lôùn: 600mg ngaøy uoáng 1 laàn caùch xa böõa Treû em: Uoáng hoãn dòch tuøy theo tuoåi: 0-1 thaùng tuoåi 10mg/kg/1laàn / ngaøy 1-7 tuoåi: 100mg/5kg/ 1laàn / ngaøy Treân 7 tuoåi: Uoáng nhö ngöôøi lôùn Daïng tieâm ñöôïc pha trong dung moâi ñi keøm vaø pha trong dung dòch glucose 5% tieâm tónh maïch chaäm. Lieàu nhö lieàu uoáng Döï phoøng vieâm maøng naõo: 600mgx2 laàn / ngaøy Trò cuøi: Ngöôøi lôùn: 600mg laàn x 1 laàn / thaùng. Duøng ít nhaát trong 2 naêm Treû em: 10mg /kg/ 1 laàn / thaùng. Duøng ít nhaát trong 2 naêm Moät soá thuoác choáng lao khaùc: THIACETAZON
S CH3COHN
CH
NNHCNH2
C10H17N4OS p.t.l. 236,39 Thöôøng duøng phoái hôïp vôùi INH caùc thuoác choáng lao khaùc. Tuy nhieân Thiacetazon coù theå gaây nhöõng phaûn öùng ngoaøi da raát nguy hieåm thaäm chí gaây töû vong. Cuõng coù theå gaây buoàn noân, noân, tieâu chaûy. Phaûn öùng phuï xaûy ra ôû ngöôøi chaâu AÙ coøn chaâu Phi ít hôn, nhöng khoâng duøng cho ngöôøi nhieãm HIV. Trong chöông trình choáng lao ôû Vieät nam khoâng chæ ñònh duøng thiacetazon. Tuy nhieân trong danh muïc thuoác thieát yeáu do OMS ban haønh 1997 vaãn chæ ñònh duøng thiacetazon. Lieàu duøng. 150mg/ ngaøy ETHIONAMID N
CH2CH3
CSNH2 C9H10N2S p.t.l. 166,54 Ethionamid ñöôïc duøng ñöôøng uoáng phoái hôïp vôùi caùc thuoác choáng lao khaùc vaø cuõng duøng trò moät soá beänh nhieãm tröïc khuaån khaùc. Ethionamid öùc cheá sinh toång hôïp protein teá baøo vi khuaån. Thuoác naøy coù taùc duïng khaùng khuaån hay dieät khuaån tuøy thuoäc vaøo noàng ñoä. Thuoác ñöôïc FDA cho pheùp söû duïng 1962. Choáng chæ ñònh. Nhöõng ngöôøi bò beänh gan. Tröôùc khi söû duïng caàn thöû chöùc naêng gan. Duøng thaän troïng cho phuï nöõ coù thai vì ñaõ thaáy ethionamid gaây quaùi thai treân chuoät vaø thoû. Töông taùc thuoác.Taêng phaûn öùng phuï treân heä thaàn kinh cuûa cycloserin vaø isoniazid. Coù theå gaây ra nhöõng phaûn öùng taâm thaàn treân ngöôøi uoáng röôïu. Taùc duïng phuï. Vieâm daï daøy, traàm uaát, boàn choàn, hoa maét, ñau ñaàu, ñau buïng, chaùn aên, æa chaûy, taêng tieát nöôùc boït, buoàn noân, suùt caân, taêng maãn caûm vôùi aùnh saùng, xuaát huyeát, phaùt ban.... Lieàu duøng. Ngöôøi lôùn: 0.25—0.5 g / ngaøy. Treû em: 4—5 mg/kg / ngaøy. Duøng vitamin B6 50-100mg/ ngaøy neáu coù trieäu tröùng thaàn kinh. -STREPTOMYCIN SULFAT (xem phaàn khaùng sinh aminozid)
2. THUOÁC KHAÙNG CUØI ÑAÏI CÖÔNG Sô löôïc veà beänh cuøi Beänh cuøi laø moät beänh gaây ra bôûi tröïc khuaån Mycobacterium leprae do Hansen (Nauy) töø 1873. Ñaây laø moät trong nhöõng beänh ñöôïc bieát xöa nhaát. Beänh ñöôïc moâ taû trong nhöõng taøi lieäu coå töø 1300 naêm tröôùc coâng nguyeân. Hieän nay treân theá giôùi coù khoaûng 12 trieäu ngöôøi maéc beänh taäp trung ôû nhöõng nöôùc ngheøo AÙ, Phi, Myõ la tinh. Ñaùng noùi laø chæ coù 20% nhaän ñöôïc söï can thieäp cuûa Y hoïc. Khoaûng 60% ngöôøi beänh ôû chaâu AÙ. Rieâng AÁn doä coù 3 trieäu ngöôøi ÔÛ Vieät nam ñaëc bieät laø mieàn Nam tyû leä maéc beänh khaù cao. ÔÛ ñoàng baèng 5%o ôû mieàn nuùi coù theå tôùi 55%o. Veà hình theå M. leprae raát gioáng tröïc khuaån lao M. tuberculosis vì theá tröùôùc kia ngöôøi ta duøng thuoác khaùng lao ñeå trò cuøi nhöng keát quaû raát haïn cheá. Hieän nay vôùi söï tieán boä cuûa hoùa trò lieäu beänh cuøi coù theå ñieàu trò khoûi hoaøn toaøn. CAÙC NHOÙM THUOÁC KHAÙNG CUØI CAÙC SULFON R-SO2-R' Teân R R' thuoác Dapson NH2C6H4NH2 C6H4Sunfoxon NaSO2CH2NHNaSO2CH2NHN Promizon NH2 S
Promin
NH-CH-SO3Na-(CHOH)4- CH2OH
NH2
NH-CH-SO3Na-(CHOH)4CH2OH
Caùc sulfon ñöôïc tìm ra töø vieäc nghieân cöùu sulfamid. trong vieäc söû duïng ñeå ñieàu trò soát reùt vaø lao. Caùc thuoác naøy cho thaáy coù taùc duïng ñieàu trò lao keùm nhöng laïi coù taùc duïng ñieàu trò cuøi toát. Cho ñeán hieän nay vaãn laø nhöõng thuoác trò cuøi chuû yeáu. Tröôùc kia ngöôøi ta coù xu höôùng söû duïng caùc daãn chaát DDS vì ít ñoäc hôn nhöng sau naøy thaáy raèng taùc duïng caùc chaát naøy phuï thuoäc vaøo vieäc giaûi phoùng DDS neân hieän nay ít duøng. Taùc duïng döôïc löïc. Taát caû sulfon haáp thu toáùt qua ñöôøng tieâu hoùa, phaân phoái roäng raõi vaøo moâ vaø ôû da, cô, gan thaän. Caùc sulfon ñöôïc thaûi tröø qua ñöôøng maät vaø ñöôïc taùi haáp thu ôû ruoät keát quaû taïo noàng ñoä keùo daøi trong maùu. Phaàn lôùn thaûi tröø baèng ñöôøng tieåu döôùi daïng keát hôïp vôùi acid glucuronic. Trong cô theå moät phaàn bò acetyl hoùa neân caàn phaûi tính lieàu cho thí cho thích hôïp. Cô cheá taùc ñoäng. Tranh chaáp vôùi PAB Ñoäc tính.
Töông töï sulfamid nhö chaùn aên buoàn noân, tan huyeát, methemoglobin, giaûm baïch caàu gaây ñoäc vôùi gan, thaän vaø maùu. Duøng sulfon moät thôøi gian thaáy da tím taùi ngöôøi ta cho raèng taïo methemoglobin nhöng thöïc ra laø do moät saûn phaåm chuyeån hoùa cuûa sulfon coù maøu xanh coù daïng quinolimin: NH
NH
O
O SO 2
DAPSON H2N
SO2
NH2
Teân khaùc:DDS,Disulon, Dumiton,Sulphadion, Udolac C12H12N2O2S p.t.l. 248,3 Teân khoa hoïc: 4,4’-Sulfonylbisbenzeneamin; Ñieàu cheá. H
+ H2SO 4 + H
+ 2 HNO3
SO 2
O2N
SO2
SO2 H2SO4
H2 NO2
O2N
SO2
NO2
H2N
SO2
NH2
Tính chaát. Boät keát tinh traéng hay traéng ngaø khoâng muøi vò hôi ñaùng. tan raát ít trong nöôùc deã tan trong alcol, methanol, aceton, acid voâ cô. 175-176oC (cuõng coù taøi lieäu ghi 180,5oC) pKb 13,0. Kieåm nghieäm. Ñònh tính. Coù theå ñònh tính baèng phaûn öùng diazo hoùa nhöng hieän nay chuû yeáu baèng phöông phaùp vaät lyù: Phoå hoàng ngoaïi, töû ngoaïi (λ max: 260, 295nm), saéc kyù lôùp moûng. Ñònh löôïng. Ñònh löôïng baèng phöông phaùp ño nitrit. Taùc ñoäng döôïc löïc. Taùc duïng. Dapson laø thuoác coù nhieàu taùc duïng. Tröôùc heát noù ñöôïc duøng nhö thuoác khaùng khuaån (khaùng cuøi, choáng Pneumocystis carinii (PC) trong vieâm phoåi vaø phoøng soát reùt) vaø nhö moät taùc nhaân khaùng mieãn dòch duøng trong beänh lupus ban ñoû. Trong taùc duïng khaùng cuøi dapson ñöôc coi nhö laø sulfon meï vì haàu nhö taát caû caùc sulfon khaùc khi vaøo cô theå ñeàu
chuyeån hoùa thaønh dapson. Vì lyù do treân coäng vôùi vieäc ñieàu cheá ñôn giaûn, reû, vaø coù hieäu quaû trong trò lieäu neân hieän nay noù laø sulfon duy nhaát coøn ñöôïc söû duïng. Dapson cuõng ñöôïc duøng ñieàu trò nhieàu beänh ngoaøi da nhö moät soá beänh naám sôïi, herpet da, muïn söøng, hoaïi thö da coù muû. Dapson veà maët caáu truùc hoùa hoïc töông töï sulfanamid, nhöng khoâng coù söï nhaïy caûm cheùo nghóa laø khoâng coù taùc duïng treân nhöõng chuûng vi khuaån nhaïy caûm vôùi sulfamid. Dapson hieän nay laø taùc nhaân choïn loïc trong ñieàu trò taát caû caùc daïng cuøi, tröø nhöõng tröïc khuaån cuøi ñeà khaùng Dapson. Dapson cuõng ñöôïc duøng trong phoøng PC duøng ñôn thuoác hay laø phoái hôïp pyrimethamin, hay trimethoprim, dapson coù hieäu quaû trong ñieàu trò PC. Phoái hôïp vôùi pyrimethamin, dapson coù hieäu quaû trong vieäc phoøng toxoplasmosis ôû beänh nhaân AIDS. Dapson ñöôïc FDA cho pheùp söû duïng 1955 Cô cheá taùc ñoäng. Töông töï sulfamid, öcù cheá PAB trong toång hôïp acid folic. Maëc duø cô cheá cuûa dapson treân caùc beänh ngoaøi da chöa roõ nhöng coù theå noù taùc duïng nhö chaát ñieàu chænh mieãn dòch Trong nhieàu naêm dapson ñöôïc duøng khaùng Mycobacterium leprae. Ñaùng tieác do söû duïng ñôn thuoác neân hieän nay söï ñeà khaùng thuoác 2—10% beänh nhaân duøng thuoác. Tuy nhieân hieän nay, dapson vaø luoân laø moät thaønh phaàn phaùc ñoà ñieàu trò cuøi. Dapson ñöôïc duøng qua ñöôøng uoámg vaø haàu heát ñöôïc haáp thu qua ñöôøng tieâu hoùa.Ñaït noàng ñoä toái ña trong huyeát töông sau 2-8 giôø. Dapson phaân phoái roän raõi ôû da, cô thaän vaø gan. Thuoác cuõng ñi qua ñöôïc nhau thai vaø ñi vaøo söõa meï. Dapson ñöôïc chuyeån hoùa ôû gan vaø chuû yeáu laø quaù trình monoacetyl hoùa (MADDS). Khaùc vôùi caùc saûn phaåm acetyl hoùa caùc thuoác khaùc saûn phaåm acetyl hoùa vaãn khoâng thay ñoåi veà döôïc ñoäng hoïc, taùc duïng ñieàu trò vaø taùc duïng phuï. chuyeån hoùa khoâng quan troïng laødaãn chaát diacetyl, hydroxylamin dapson (NOH-DDS). Chaát sau thöôøng keøm theo methemoglobin vaø tan huyeát. Thôøi gian baùn huûy trung bình cuûa caû dapson vaø MADDS laø 30 giôø. Khoaûng 20% cuûa lieàu thuoác ñöôïc thaûi tröø qua nöôùc tieåu döôùi daïng khoâng thay ñoåi, trong khi 70—85% ñöôïc chuyeån hoùa. Moäât soá löôïng nhoû thaûi tröø qua phaân. Taùc duïng phuï. Khoù chòu, tan huyeát, methemoglobin. Daïng duøng. Vieân neùn 50mg, 100mg Lieàu duøng. 1-2mg /kg/ngaøy
NHOÙM DAÃN CHAÁT IMINOPHENAZIN R1 6 7
N
4
5
3
NR2 2
8 9
N
10
1
NHR3
Caùc daãn chaát nhoùm naøy baét ñaàu ñöôïc toång hôïp töø 1948. Nhieàu daãn chaát iminophenazin ñaõ ñöôïc nghieân cöùu nhöng haàu heát hoaêïc taùc duïng keùm hoaëc coù ñoäc tính cao hoaëc chæ coù taùc duïng treân in vitro maø khoâng coù taùc duïng in vivo vì theá cho ñeán nay chæ coù clofazimin ñöôïc ñöa vaøo caùc phaùc ñoà ñieàu trò cuøi. Vieäc ñöa theâm Cl vaøo trong phaân töû vaø ñaëc bieät nhoùm theá alkyl thaân daàu ôû N imin (R2) laøm taêng taùc duïng treân in vivo. caùc thuoác nhoùm naøy taùc duïng öùc cheá quaù trình sao cheùp AND laøm vi khuaån khoâng phaùt trieån ñöôïc (xem clofazimin) CLOFAZIMIN Cl CH3 N
N
N
NH
CH
CH3 Cl
Teân khaùc:Lampren C27H22Cl2N4 p.t.l. 473,41 Teân khoa hoïc: N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-[(1methylethyl)imino]-2-phenazinamin Tính chaát. Tinh theå maøu ñoû toái, ít tan trong nöôùc, Tan trong acid acetic, DMF. Tan trong 15 phaàn cloroform, 700 phaàn ethanol, 1000 phaàn ether. Nhieät ñoä noùng chaûy. 210-212oC. UV max (0.01 M HCl /methanol): 284, 486 nm pKa 8.37(cuõng coù taøi lieäu ghi 8.51). Kieåm nghieäm. Ñònh tính.Phoå IR, UV (λmax 283, 487nm trong HCl0,01M)
- Hoaø tan 2-3mg cheá phaåm trong 3ml aceton theâm 0,1ml HCl maøu tím ñaäm xuaát hieän theâm 0,5ml dung dòch NaOH 5M maøu tím chuyeån sang maøu cam. Ñònh löôïng. Chuaån ñoä moâi tröôøng khan trong hoãn hôïp acetoncloroform vôùi HClO4 0,1N trong dioxan. Taùc ñoäng döôïc löïc. Döôïc ñoäng hoïc. Clofazimin khoâng tan trong nöôùc vaø haáp thu khoâng hoaøn toaøn töø ñöôøng tieâu hoùa. Möùc ñoä haáp thu phuï thuoäc vaøo daïng tinh theå, thí duï daïng tinh theå chæ haáp thu 20% nhöng daïng vi tinh theå coù theå haáp thu 45—70% lieàu uoáng. Söï coù maët thöïc phaåm laøm taêng quaù trình haáp thu. Sau lieàu uoáng 200mg noàng ñoä toái ña ñaït ñöôïc trong huyeát töông sau 4— 12 giôø. Laø thuoác thaân daàu neân thuoác khueách taùn chuû yeáu moâ môõ clofazimin taäp trung noàng ñoä cao ôû caùc u, moâ môõ, tuyeán thöôïng thaän, gan, phoåi, maät, laùch. Clofazimin qua nhau thai vaø baøi tieát qua söõa, nhöng khoâng ñi qua ñöôïc haøng raøo naõo. Thôøi gian baùn huûy coù theå tôùi 70 ngaøy. Thuoác coù theå toàn taïi raát laâu trong caùc u thaäm trí ngöôøi ta ñaõ thaáy thuoác sau 4 naêm khoâng duøng thuoác. clofazimin thaûi tröø chuû yeáu qua phaân. 74% lieàu ñaõ xuaát hieän ôû phaân sau 72 giôø. Döôùi 1% thaûi tröø qua nöôùc tieåu sau 24 giôø. Taùc duïng khaùng khuaån. Clofazimin laø chaát maøu phenazin ñöôïc duøng nhö chaát khaùng tröïc khuaån vaø khaùng vieâm. Clofazimin coù taùc duïng khaùngMycobacterium tuberculosis and M. marinum vaø khaùng M. leprae. Clofazimin taùc duïng keùm treân caùc vi khuaån khaùc vaø khoâng coù taùc duïng khaùng naám vaø nguyeân sinh baøo. Clofazimin ñöôïc FDA cho pheùp löu haønh 1986. Cô cheá taùc ñoäâng. Clofazimin gaén treân DNA vaø öùc cheá söï sao cheùp. Söï gaén naøy xaûy ra ôû base guanin treân chuoãi ñôn vaø caëp guanin- cytosin treân chuoãi keùp DNA Mycobacteria coù tyû leä guanin vaø cytosin hôn DNA ngöôøi. Noù cuõng taêng hoaït tính thöïc baøo cuûa teá baøo baïch caàu ña nhaân vaø ñaïi thöïc baøo. Ngoaøi ra clofazimin coù hoaït tính choáng vieâm. Taùc duïng phuï. maån ñoû, da thaãm maøu Daïng duøng. vieân capsule Lieàu duøng. 300-600mg/ngaøy Caùc thuoác khaùng cuøi khaùc. Rifampicin (xem thuoác khaùng lao)