Tetracyclin

tetracyclin

TETRACYCLIN 1ÑAÏI CÖÔNG Khaùng sinh nhoùm Tetracyclin, goïi ñôn giaûn laø cyclin bao goàm nhöõng daãn chaát cuûa octahydronaphtacen, coù hoaït phoå roäng. Khaùng sinh ñaàu tieân cuûa nhoùm naøy ñöôïc phaùt hieän vaøo naêm 1947 laø clotetracyclin phaân laäp töø naám Streptomyces aureofaciens coù trong ñaát cuûa vuøng Missouri, keá ñeán laø oxytetracyclin phaùt hieän vaøo naêm 1949. Nhoùm naøy ñöôïc chia thaønh 2 theá heä: theá heä I goàm caùc chaát coù taùc ñoäng ngaén ñeán trung bình (clotetracyclin, tetracyclin, oxytetracyclin, demeclocyclin, rolitetracyclin), theá heä II goàm caùc chaát taùc ñoäng keùo daøi, haáp thu gaàn nhhö hoaøn toaøn qua ruoät (doxycyclin, minocyclin) 1.1Caáu truùc vaø danh phaùp Caáu truùc

R6

10

OH O OH 12

O

OH

11

9 8

D

C 6

7

R1 R3

5a

CO R5

1

11a

B

5

12a

4a A 4

2 3

OH H H N(CH3)2 R2 R4

Baûng 1: caáu truùc cuûa moät soá daãn chaát tieâu trò lieäu: Teân Bieät döôïc R1 R2 R3 Thieân nhieân Oxytetracyclin TERRAMYCINE H CH3 OH Clorotetracyclin AUREÙMYCINE Cl CH3 OH Tetracyclin Tetracine H CH3 OH Demeclocyclin MEXOCINE Cl H OH Baùn toång hôïp Metacyclin RONDOMYCINE H = CH2 Doxycyclin VIBRAMYCINE H H CH3 Minocyclin MINOCYNE N(CH3)2 H H Rolitetracyclin TRANSCYCLINE H CH3 OH Amicyclin H H H X: CH2

bieåu, duøng trong R4

R5

R6

OH H H H

NH2 NH2 NH2 NH2

H H H H

OH OH H H H

NH2 NH2 NH2 NHX NH2

H H H H NH2

N

Moät soá khaùng sinh coù caáu truùc cyclin, nhöng taùc duïng chuû yeáu khaùng teá baøo, ñöôïc duøng laøm thuoác ñieàu trò ung thö: Daunorubicin vaø Doxorubicin Danh phaùp: Theo IUPAC: clotetracyclin: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahydronaphtacen-2-carboxamid.

1

tetracyclin

Ñieàu cheá Phöông phaùp vi sinh: töø caùc streptomyces khaùc nhau Phöông phaùp baùn toång hôïp Caùc chaát baùn toång hôïp thöôøng ñi töø caùc chaát thieân nhieân (clotetracyclin hoaëc tetracyclin), trong ñoù: vò trí 2: ï thay theá treân nhoùm carboxamid (rolitetracyclin) vò trí 6: loaïi nhoùm hydroxyl hoaëc methyl (metacyclin, minocyclin, doxycyclin) vò trí 7: loaïi nhoùm halogen, amin hoùa (minocyclin) vò trí 9: amin hoùa (amicyclin) Moät soá cyclin coù theå toång hôïp toaøn phaàn bôûi caùc caùc taùc giaû nhö WOODWARD, CONNOVER, MUXFELDT, BARTON, HASSAL, KAMETANI... nhöng chæ ñeå nghieân cöùu veà caáu truùc, khoâng aùp duïng trong saûn xuaát vì quaù trình toång hôïp khaù phöùc taïp vaø hieäu suaát khoâng cao. Tính chaát lyù hoùa Caùc tetracyclin coù maøu vaøng nhaït ñeán vaøng saäm, vò ñaéng. Daïng base ít tan trong nöôùc, tan trong alcol vaø caùc dung moâi höõu cô. Daïng muoái coù tính tan ngöôïc laïi. Naêng suaát quay cöïc: taû trieàn vaø giaù trò töông ñoái cao. Phaùt huyønh quang trong moâi tröôøng kieàm Nhoùm dimethylamin ôû vò trí 4 laøm cho saûn phaåm coù tính kieàm, trong khi ñoù caùc nhoùm phenol vaø enol coù tính acid nheï. Caùc cyclin cho phaûn öùng alcaloid vôùi acid picric, iodomercurid, iodoiodid... Tan ñöôïc trong dung dòch kieàm vaø phaûn öùng taïo taïo maøu vôùi Fe3+ Keát hôïp vôùi caùc ion hoùa trò 2 vaø 3, thöôøng nhaát laø Fe3+, Cu2+, Fe2+, Co2+, Zn2+, taïo caùc phöùc chelat khoâng tan, keùm haáp thu qua ruoät. Keùm beàn vôùi noùng aåm vaø aùnh saùng chieáu tröïc tieáp, daãn ñeán söï phaân huûy thuoác, taïo thaønh moät soá daãn chaát nhö anhydrotetracyclin 4-epitetracyclin, anhydro 4-epitetracyclin coù ñoäc tính cao treân thaän. Kieåm nghieäm Caùc phaûn öùng ñònh tính Phaûn öùng maøu Ñeå phaân bieät nhanh coù theå döïa vaøo phaûn öùng taïo maøu vôùi acid sulfuric ñaäm ñaëc sau ñoù pha loaõng vôùi nöôùc, hoaëc phaûn öùng vôùi dung dòch keõm 50 %. Baûng 2: phaûn öùng maøu cuûa caùc tetracyclin Saûn phaåm Clotetracyclin Demeclotetracycli n Doxycyclin Oxytetracyclin Tetracyclin

Acid sulfuric ñaäm ñaëc D.d keõm clorid 50 % Xanh döông → xanh laù → Ñoû thaåm naâu Tím → vaøng Tím Vaøng Vaøng Ñoû → vaøng Tím ñoû → vaøng

2

tetracyclin

Phaûn öùng phaùt huyønh quang Hoøa tan cheá phaåm trong dung dòch NaOH loaõng, thaám leân giaáy loïc vaø saáy ôû 60 oC, soi döôùi ñeøn UV 360 nm: caùc veát chaám phaùt huyønh quang vaøng hoaëc xanh lô. Caùc phöông phaùp ñònh tính khaùc Quang phoå IR, saéc kyù lôùp moûng (SKLM), saéc kyù loûng hieäu naêng cao (SKL) Ñònh löôïng Phöông phaùp vi sinh hoïc • Phöông phaùp khueách taùn treân thaïch • Phöông phaùp ño ñoä ñuïc. Phöông phaùp hoùa lyù • Phöông phaùp ño huyønh quang • Phöông phaùp so maøu • Phöông phaùp saéc kyù loûng hieäu naêng cao (HPMC) • Phöông phaùp ñònh löôïng trong moâi tröôøng khan Döôïc ñoäng hoïc - Daïng muoái (hydroclorid) ñöôïc haáp thu nhanh qua heä tieâu hoùa, toát nhaát laø moâi tröôøng acid daï daøy, keùm hôn ôû ruoät non. Haáp thu toát nhaát laø minocyclin (100%), doxycyclin (95%); haáp thu trung bình laø tetracyclin, oxytetracyclin (60-80%); haáp thu thaáp nhaát laø clotetracyclin (30%). Thöùc aên aûnh höôûng raát nhieàu ñeán söï haáp thu cuûa caùc cyclin tröø minocyclin vaø docxycyclin. Caùc yeáu toá laøm giaûm söï haáp thu cuûa thuoác ôû ruoät nhö pH kieàm, caùc ion kim loaïi hoùa trò II vaø III. Goác phosphat laøm taêng söï haáp thu. - Tích luõy trong heä voõng maïc noäi moâ, laùch, tuûy xöông, ngaø raêng, men raêng, qua ñöôïc nhau thai, söõa meï, caùc moâ vaø dòch cô theå nhöng keùm vaøo dòch naõo tuûy. - Ñaøo thaûi chuû yeáu qua nöôùc tieåu (ngöôøi suy thaän thuoác tích luûy laâu trong cô theå) vaø phaân. Ngoaïi tröø minocyclin chuû yeáu thaûi qua maät. Phoå khaùng khuaån Nhoùm tetracyclin coù taùc ñoäng kìm khuaån (bacteriostatic), ñoä nhaïy caûm vaø söï ñeà khaùng giöõa caùc chaát trong cuøng nhoùm, noùi chung töông töï nhau. Tuy nhieân minocyclin ñöôïc xem laø chaát coù hieäu löïc maïnh nhaát, keá ñeán doxycyclin, yeáu nhaát laø tetracyclin vaø oxytetracyclin. Caùc cyclin coù hoaït phoå roäng, khoâng chæ treân vi khuaån gram döông vaø gram aâm, maø coøn treân moät soá maàm noäi baøo khaùc: Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Plasmodium, virus, hoaït tính yeáu treân vi naám (Candida), taùc ñoäng öùc cheá giaùn tieáp söï phaùt trieån cuûa amib ruoät. Caùc cyclin taùc ñoäng treân vi khuaån gram döông ôû lieàu thaáp hôn so vôùi vi khuaån gram aâm, thöïc teá ít duøng ñieàu trò nhieãm khuaån gram döông do caùc chuûng ñeàà khaùng nhanh vôùi thuoác.

3

tetracyclin

Cô cheá taùc ñoäng Taát caû caùc cyclin coù taùc ñoäng kìm khuaån, ngoaïi tröø minocyclin coù taùc ñoäng dieät khuaån. Caùc cyclin keát dính vôùi tieåu theå 30s cuûa ribosom sau khi ñi qua maøng teá baøo cuûa vi khuaån. Söï keát dính daãn ñeán ngaên caûn ARN-t keát hôïp vôùi ARN-m, cuoái cuøng acid amin khoââng ñöôïc phoùng thích taïi ribosom, do vaäy söï toång hôïp protein bò öùc cheá.

Lieân quan giöõa caáu truùc vaø taùc duïng

H

7

8

6

D

9

C 11

10

OH

O

5a 11a

H 5

B

4a 12a

12

N(CH3)2 A

OH OH O

OH

3

4

2

1

CO R5

Tính thaân daàu caøng maïnh, taùc duïng khaùng khuaån vaø döôïc ñoäng 1 2 hoïc caøng taêng. Voøng A / B cis, C12 a mang nhoùm OH α laøm taêng taùc duïng khaùng khuaån Nhoùm N(CH3)2 ôû vò trí 4 höôùng truïc (caáu hình S cuûa C 4) coù taùc duïng, nhöng khi epimer hoùa taùc duïng giaûm ñeán 90%. Nhoùm alkyl coàng keành thì baát lôïi cho taùc ñoäng cuûa thuoác Nhoùm CH3 (α) vaø OH (β) ôû vò trí 6 trong ña soá caùc tetracyclin laø khoâng caàn thieát. Caùc nhoùm theá treân N cuûa carboxamid (2) khoâng laøm taêng ñoä nhaïy caûm cuûa thuoác, nhöng taêng döôïc ñoäng hoaëc taêng ñoä tan. Ngöôïc laïi neáu thay baèng nhoùm nitril hoaëc carboxymethyl thì khoâng thuaän lôïi veà maët taùc duïng. Caùc phöùc hôïp vôùi cation ña hoùa trò khoâng coù taùc duïng. Chæ ñònh Caùc cyclin ñöôïc löïa choïn ñeå trò nhieãm Mycoplasma pneumonia, Rickettsia, Vibro vaø Chlamydia (vieâm coå töû cung, ñöôøng tieåu, tröïc traøng, maøo tinh hoaøn, hoät xoaøi, beänh maét hoät) Caùc cyclin ñöôïc duøng ñeå thay theá PNC trong ñieàu trò beänh than, giang mai, laäu, nhieãm truøng hoâ haáp do H. influenza. Trò nhieãm Brucella, dòch haïch (phoái hôïp aminosid) Ñoâi khi duøng trò Protozoa nhö Etamoeba histolytica, Plasmodium falciparum, Chæ ñònh ñaëc bieät ñoái vôùi muïn tröùng caù... Taùc duïng phuï Phaûn öùng quaù maãn nhö: soát, ban ñoû (hieám gaëp) Gaây roái loaïn ñöôøng tieâu hoùa: buoàn noân, noân möûa, tieâu chaûy Gaây vieâm tónh maïch huyeát khoái khi duøng daïng IV, ñau nôi chích khi duøng daïng IM 4

tetracyclin

Söû duïng laâu daøi khaùng sinh cyclin, coù nguy cô gaây roái loaïn taïp khuaån ruoät. Tröôøng hôïp naëng nhieãm Clostridium difficile gaây chöùng vieâm ruoät maøng giaû Treân gan: ñoäc cho gan khi duøng lieàu cao (> 4g/ngaøy) Treân xöông vaø raêng: taïo phöùc hôïp cyclin -calcium-orthophosphat, gaây ñoåi maøu raêng, hö men raêng, treû chaäm phaùt trieån. Treân thaän: roái loaïn chöùc naêng thaän, suy thaän khi duøng cyclin keùm phaåm chaát. Treân da: taêng söï nhaïy caûm vôùi aùnh saùng, toån thöông da naëng khi tieâáp xuùc laâu daøi Treân tieàn ñình: choùng maët, maát söï ñieàu hoøa, buoàn noân oùi möûa (minocyclin) Töông taùc thuoác Caùc cheá phaåm cuûa söõa, saét, caùc thuoác daï daøy loaïi antacid... laøm giaûm haáp thu caùc cyclin, ngoaïi tröø doxycyclin, minocyclin ít bò aûnh höôûng bôõi caùc yeáu toá treân. Phenyltoin vaø caùc barbiturat giaûm taùc duïng cuûa do taêng caûm öùng men gan. MOÄT SOÁ CYCLIN CHÍNH Tetracyclin

H OH 7

8

6

D

9

H

C 11

10

OH

O

CH3 H N(CH3)2 H H 3 OH 4 5 5a

11a

B

4a

12a

12

A

OH OH O

2

1

CO NH2

Teân khoa hoïc: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a -pentahydroxy-6-methyl1,11-dioxo-naphthacene-2-carboxamid Ñieàu cheá Phöông phaùp vi sinh: phaân laäp töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces aureofaciens, Streptomyces rimosus, Streptomyces viridofaciens. Phöông phaùp baùn toång hôïp: loaïi nhoùm clor töø clorotetracyclin baèng caùch hydrogen hoùa vôùi söï coù maët cuûa C-paladium (PdC 4). Phöông phaùp naøy khoâng hieäu quaû baèng phöông phaùp leân men vi sinh. Tính chaát Boät keát tinh vaøng, khoâng muøi, beàn vöõng trong khoâng khí, nhöng bò phaân huûy khi chòu taùc ñoäng cuûa aùnh saùng laøm cho saûn phaåm coù maøu vaøng saäm. Hoaït tính bò aûnh höôûng khi ôû daïng dung dòch coù pH döôùi 2 vaø bò phaân huûy nhanh trong dung dòch hydroxyd kieàm. Kieåm nghieäm: Taïp chaát lieân quan (phaùt hieän baèng SKL): 4-epitetracyclin, anhydrotetracyclin, 4-epi anhydrotetracyclin, 2-acetyl-2dicarboxamidotetracyclin 5

tetracyclin

Hoaït löïc: ≥ 870 mcg/mg tính treân chaát base khan nöôùc. Chæ ñònh Ngoaøi coâng duïng neâu trong phaàn ñaïi cöông, tetracyclin coøn duøng ñieàu trò vieâm loeùt daï daøy do Helicobacter pylori. ñaït hieäu quaû ñieàu trò toát ñoái vôùi tröôøng hôïp nhieãm Toxoplasma. CLOTETRACYCLIN

Cl OH 7

8

6

C

D

9

H

11

10

OH

O

CH3 H N(CH3)2 H H 3 OH 4 5 5a

11a

B

4a

12a

12

A

OH OH O

2

CO NH2

1

Teân khaùc: 7-clorotetracyclin hydroclorid Teân khoa hoïc: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-cloro-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-6-methyl1,11-dioxo naphthacene-2-carboxamid Ñieàu cheá: Phaân laäp töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces aureofaciens. Ngöôøi ta cuõng ñaõ phaân laäp ñöôïc Bromtetracyclin töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces aureofaciens, chaát naøy coù taùc duïng töông töï Clotetracyclin. Coâng duïng: Töông töï tetracyclin. nhöng nhieàu tai bieán hôn, haáp thu keùm, thôøi gian baùn thaûi ngaén (5 giôø) vaø noàng ñoä thuoác trong huyeát thanh thaáp hôn (3 mcg/ml). OXYTETRACYCLIN OH 7

8

6

CH3OH N(CH3)2 H H 3 OH 4 5

9

H

4a

5a

12a

10

HO OH

11

11a

12

OH HO OH

OH 1

OH

2

CO OH

7

8

6

+ CH3OH H N(CH3)2 H H 3 OH 4 5

NH2 H

4a

5a

9

2

12a

11

10

OH

O

11a

12

OH OH O

1

CO NH2

Daïng base (dihydrat) Daïng muoái Teân khaùc: 5-hydroxytetracyclin Teân khoa hoïc: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-dimethylamino -1,4,4a,5,5a,6,11,12a -octahydro -3,5,6,10, 12,12a-pentahydroxy-6methyl-1,11-dioxo-naphthacene-2-carboxamid Ñieàu cheá: Phaân laäp töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces rimosus Tính chaát: Daïng base ít tan trong nöôùc, daïng hydroclorid coù vò ñaéng hôn vaø tan trong nöôùc Keát hôïp vôùi K+ taïo caùc phenolat ôû caùc oxy 1, 12a, 12 vaø 11. Taïo muoái hydroclorid vôùi acid hydrocloric ôû nhoùm dimethylamino (4).

6

tetracyclin

Caû hai daïng maát hoaït tính nhanh trong moâi tröôøng kieàm vaø caùc dung dòch pH < 2 DEMECLOCYCLIN Teân khaùc: 7-clo-6demethyltetracyclin Teân khoa hoïc: (4S,4aS,5aS,6S,12aS)-7-clo-4-dimethylamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo naphthacene-2-carboxamid Cl

H OH

H

N(CH3)2 OH

CONH2 OH OH O OH O Demeclocyclin Ñieàu cheá Naêm 1957, Mc Cormick phaân laäp ñöôïc Demeclocyclin töø moâi tröôøng nuoâi caáy Streptomyces aureofaciens ñoät bieán, ñeán naêm 1959 chaát naày ñöôïc ñöa vaøo söû duïng. Tính chaát Do caáu truùc coù vaøi thay ñoåi neân Demeclocyclin coù theâm vaøi ñaëc ñieåm rieâng sau: Beàn vöõng hôn trong moâi tröôøng acid laãn kieàm vaø caùc dòch cuûa cô theå. Thôøi gian baùn thaûi daøi 12 giôø. Laøm taêng söï caûm quang hôn so vôùi caùc chaát trong cuøng nhoùm. Hoaït löïc taêng hôn: 300 mg demeclocyclin töông ñöông 500 mg tetracyclin. Doxycyclin Teân khaùc: 6-deoxy-5-oxytetracyclin Teân khoa hoïc: (4S,4aR,5s,5aR,6R,12aS)-4-dimethylamino1,4,4a,5,6,11,12a-octahydro -3, 5,10,12,12a -pentahydroxy -6α-methyl1,11-dioxo-2-naphtacen carboxamid. Doxycyclin coù 2 ñoàng phaân epi 6α vaø 6β, trong ñoù ñoàng phaân epi 6 α maïnh hôn gaáp 6 laàn. H

CH3

OH

N(CH3)2 OH

6

OH

O

OH OH O

CONH2

Doxycyclin Ñieàu cheá: Baèng söï hyrdo hoùa xuùc taùc döôùi aùp suaát Metacyclin (6-deoxy-6-demethyl-6-methylene-5-oxytetracyclin).

7

S R CH2 OH H

CH2 OH H R OH

CH3 OH H H2

SH

OH

O

tetracyclin

OH

O

Ni Raney

OH

OH

O

OH

Tính chaát Metacyclin Boät tinh theå maøu vaøng. Tan raát ít trong nöôùc, tan nhieàu trong acid loaõng hoaëc hydroxyd kieàm loaõng, tan vöøa phaûi trong acol, khoâng tan trong cloroform vaø ether. Söï thieáu nhoùm hydroxyl ôû vò trí 6 laøm cho Doxycyclin beàn vöõng trong moâi tröôøng acid vaø kieàm. Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu nhanh vaø gaàn nhö troïn veïn ( 90 %) ít bò aûnh höôûng bôõi thöùc aên vaø caùc cheá phaåm söõa, do vaäy lieàu duøng thaáp hôn so vôùi caùc cyclin khaùc. Thôøi gian baùn thaûi daøi töø 15 - 20 giôø. Coâng duïng Hoaït tính vaø chæ ñònh gioáng nhö caùc cyclin khaùc. Khaùng vi khuaån gram döông 2 laàn maïnh hôn tetracyclin, caù bieät coù theå leân ñeán 10 laàn trong tröôøng hôïp Streptococcus viridans. Ngoaøi ra vaøi chuûng Sterptococcus faecalis ñeà khaùng vôùi caùc tetracyclin khaùc vaãn coøn nhaïy caûm vôùi doxycyclin. Treân vi khuaån gram aâm, doxycyclin cuõng coù hoaït tính maïnh hôn 2 laàn so vôùi tetracyclin. Doxycyclin laø thuoác löïa choïn ñaàu tieân cho tröôøng hôïp “tieâu chaûy cuûa ngöôøi ñi du lòch” do nhieàu maàm vi khuaån khaùc nhau gaây ra. Doxycyclin coøn laø thuoác toát nhaát trong nhoùm cyclin trò vi khuaån yeám khí vaø ñöôïc duøng phoøng beänh do leptospirosis Duøng thay theá penicillin ñeå trò Treponema pallidium vaø Neiseria gonorrhea khi ngöôøi beänh bò choáng chæ ñònh vôùi penicillin. Minocyclin N(CH3)2

(CH3)2N

OH

6

7

OH

CONH2

OH OH O

O Minocyclin

Teân khaùc: 7-dimethyl-6-deoxy-6-demethyl tetracyclin Teân khoa hoïc: (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7 bis (dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro -3,10,12,12a -tetrahydroxy-1,11-dioxo-2naphtacen carboxamid. Ñieàu cheá Ñi töø nguyeân lieäu laø 6-demethyltetracyclin, phaûn öùng vôùi dibenzylazodicarboxylat thu ñöôïc 7-{1,2 bis (carbobenzoxy)hydrazino}-6demethyltetracyclin. Hydro hoùa chaát taïo thaønh vôùi xuùc taùc cuûa BzOOC HN COOBz palladium vaø formaldehyd taïo minocyclin. Sau cuøng taïo muoái N N Me2 OH hydroclorid. minocyclin OH OH NMe2 H

OH

O

H

OH

OH

H

OH CONH2 O

H

+

BzOOC-N BzOOC-N

H

H2/HCHO OH

O

8 OH

O

tetracyclin

Tính chaát Boät keát tinh, khoâng muøi maøu vaøng, vò ñaéng nheï. Huùt aåm nheï, beàn trong khoâng khí khoâ. Baûo quaûn traùnh aùnh saùng tröïc tieáp; aùnh saùng tröïc tieáp vaø aåm laøm cho cheá phaåm bò saãm maøu. Hoaït tính bò aûnh höôûng do söï epime hoùa. Beàn vöõng trong moâi tröôøng acid vaø base. Döôïc ñoäng hoïc Haáp thu toát baèng ñöôøng uoáng vaø ñaït noàng ñoä raát cao trong huyeát töông, ít bò aûnh höôûng bôõi thöùc aên vaø caùc cheá phaåm coù söõa cuõng nhö caùc antacid vaø caùc cheá phaåm coù saét. Keát hôïp vôùi protein huyeát töông khoaûng 70 % Thôøi gian baùn thaûi daøi; 11 - 17 giôø. Baøi xuaát qua nöôùc tieåu vôùi khoaûng 10 % khoâng bò bieán ñoåi, thôøi gian baùn thaûi keùo daøi hôn ôû ngöôøi suy thaän. Coâng duïng So vôùi tetracyclin, taùc duïng cuûa minocyclin coù nhieàu thuaän lôïi hôn ôû moät soá chuûng: gram döông (maïnh hôn 2-4 laàn), treân Streptococcus viridans (maïnh hôn 8 laàn), rieâng treân Streptococcus faecalis taùc duïng yeáu nhö tetracyclin; gram aâm (maïnh hôn 2-4 laàn), coù hieäu quaû ñaëc bieät treân Mycobacterium marinum. Minocyclin bò vi khuaån ñeà khaùng ôû möùc ñoä thaáp, ngay caû vôùi staphylococi. Ñoäc tính veà caûm quang vaø roái loaïn ñöôøng tieâu hoùa thöôøng ít hôn caùc cyclin khaùc. ROLITETRACYCLIN Teân khaùc: N-(1-pyrolidinylmethyl) tetracyclin CH3

OH

OH H

N(CH3)2 H

OH OH O O Rolitetracyclin

OH

CONH

CH2 N

Caáu truùc: töông töï tetracyclin nhöng R1 = 1-pyrolidinyl methyl. Trong döôïc phaåm duøng rolitetracyclin base hoaëc daïng muoái nitrat. Ñieàu cheá Hoøa tan tetracyclin, formaldehyd vaø pyrolidin trong dung moâi höõu cô, phaûn öùng ngöng tuï xaûy ra daãn ñeán söï taïo thaønh rolitetracyclin keát tuûa. Tính chaát 9

tetracyclin

Boät keát tinh vaøng nhaït, muøi ñaëc bieät gioáng amin raát deã tan trong nöôùc (1 g / 0,8 ml nöôùc). Nhoùm pyrolidinyl methyl laøm taêng ñoä tan cuûa cheá phaåm khoaûng 2500 laàn (1 g tetracyclin base tan trong 2500 ml nöôùc), dung dòch trong nöôùc gaàn nhö trung tính, ít kích öùng nôi tieâm do vaäy rolitetracyclin ñöôïc duøng ñeå pha tieâm. Chaát naày ñöôïc chuyeån hoùa trong cô theå thaønh tetracyclin, neân ñöôïc xem nhö laø tieàn chaát cuûa tetracyclin. H3C OH H

OH

O

H

OH

OH

NMe2

chuyeå n hoù a

H3C OH H

H

NMe2 OH

OH CONH2 O

OH HCHO/HN(R,R')

O

Lymecyclin: R:lysin, R':H Rolitetracyclin: R,R':pyrrolidin

OH

OH

CO O

NH CH2

N(R,R') Döôïc ñoäng hoïc Baøi xuaát qua thaän nhieàu hôn qua maät vaø ruoät neân ít aûnh höôûng ñeán heä vi sinh ruoät. Thôøi gian baùn thaûi: 4-6 giôø Noàng ñoä trong huyeát thanh 3 mcg/ml sau khi tieâm baép 0,15 g rolitetracyclin. Daïng duøng Tieâm baép hoaëc tieâm tónh maïch.

10

tetracyclin

11