Tema 31

Pablo

13 Mayo 2008

31. GAMMAPATÍAS MONOCLONALES: MIELOMA MÚLTIPLE. MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM MIELOMA MÚLTIPLE Proliferación neoplásica de células plasmáticas productoras de una paraproteina monoclonal detectable en sangre y/o orina. Según la OMS está incluido dentro de los linfomas. •

Incidencia: 4 / 100.000 habitantes/año.

•

Más frecuente en raza negra.

•

Mediana de edad: 65 años. Gente mayor.

•

Ligero predominio masculino

•

Relación con radiaciones ionizantes (2ª guerra mundial)

•

Infrecuente < 40 años (también los hay jóvenes)

Células de citoplasma amplio. Cromatina en rueda de carro. Mucho aparato de Golgi, pues sintetizan gran cantidad de proteínas. El dato patológico es que son muchas células e incluso algunas binucleadas. Es una enfermedad incurable. Todos van muriendo poco a poco por esta causa. Un factor importante es la citogenética: t(4;14) ó t(14,16) ó -17p13 mal pronóstico

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t(11;14)  mejor pronóstico (pero también es malo)

BIOLOGÍA P2.5. Citogenética molecular del MM. R Fonseca. Encontramos 2 grupos: Hiperdiploides: más “benigno” Hipodiploides y traslocaciones: más agresivo.

Hipodiploidia SI 14q32 t

Ploidia Variable IgH t 2º Evento molecular

Crecimiento autónómo

Hiperdiploidia NO 14q32 t

Dependencia de los factores de crecimiento del microambiente; La célula plasmática recibe señales del estroma. Entre ellas encontramos la IL6, que induce proliferación celular y osteolisis. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) estimula la angiogénesis.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Estroma VEGF Resistencia a drogas

IL-6 Crecimiento Proliferación

Factor activador de osteoclastos (OAF) E inhibidor osteoblastos DKK

angiogénesis

TGF-β PGFD

osteolisis Hema 31

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•

Anemia 80% (lo más frecuente): por infiltración medular por células plasmáticas y otros mecanismos (deficit de B12). Cuando nos encontremos ante una anemia lo 1º es hacer un estudio del hierro.

•

Dolores óseos: 70%. Infiltración ósea por células plasmáticas que condicionan, osteoporosis, osteolisis y fracturas. Localización en columna y costillas (con movimientos) Hipercalcemia (30%)

•

Infecciones de repetición: gérmenes capsulados (S. Pneumoniae, Klebsiella Pneumoniae, staphylococus aureus). Condicionado por la hipogammaglobulinemia acompañante (porque las células plasmáticas normales tienen problemas para sintetizar proteínas normales) y disfunción granulocitaria.

•

Insuficiencia renal: 25%. Potenciales causas: hipercalcemia, eliminación de cadenas ligeras por orina con precipitación en túbulo renal, depósito de amiloide. Factor de mal pronóstico.

•

Sintomas neurológicos: letargia, confusión (hipercalcemia) o polineuropatía (calambres, parestesias, etc) asociado al componente M o a amiloide.

•

Tipos de mieloma: o IgG 55-60%  el más frecuente. o IgA 20-30% o IgD 2% o IgE e IgM  excepcional. Está en discusión si el MM IgM existe o no. o

•

Bences-Jones (cadenas ligeras): 15%. Peso molecular pequeño y se eliminan por orina.

Hipogammaglobulinemia: 75%

•

Incremento agresividad.

•

Aumento de la proteína C reactiva

de

LDH

y

β2microglobulina



indican

DIAGNÓSTICO: Es obligatorio recoger orina de 24 horas para ver la función renal;

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hemograma; proteinograma;, estudio del calcio; Rx de todo el cuerpo; aspirado de médula ósea y citogenética

DIAGNÓSTICO: MIELOMA MÚLTIPLE SINTOMÁTICO (EXAMEN) Para diagnosticar un MM sintomático debe tener los 3 siguientes puntos:  Presencia de más de un 10% de células plasmáticas o infiltración tisular por mieloma (ejemplo: en partes blandas) 

Componente monoclonal detectable en sangre u orina



Al menos un criterio CRAB: o

hipercalcemia

o

insuficiencia renal (creatinina > 2)

o

anemia

o

lesiones osteolíticas

Si no hay criterio CRAB: MIELOMA QUIESCENTE (asintomático)  NO LOS TRATAMOS

PRONÓSTICO •

Alteraciones citogenéticas: 13q-, t(4;14) mal pronóstico: este es el dato más fundamental para hablar de mal pronóstico.

•

Elevación de agresividad.

•

Actividad proliferativa elevada: fase S > 3% o labelling index > 1%

•

Insuficiencia renal

•

Anemia

•

Hipoalbuminemia

•

Edad

ESTADIFICACIÓN: (EXAMEN)

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β2m

y

LDH.

ESTADIO

Siempre

DE

indicarán

más

DURIE-SALMON

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I: mieloma quiescente II: ni I ni III III: anemia ó pico monoclonal u osteolisis Esto no refleja que pacientes van a peor o a mejor. Por ello surge el Índice Pronóstico

Internacional.

ESTADIFICACIÓN: INDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (ISS) (EXAMEN) I: β2m < 3.5 mg/L Albúmina ≥ 3.5. Mejor pronóstico. II: β2m (3.5-5.5) mg/L ó Albúmina < 3.5 III: β2m > 5.5 mg/L. Peor pronóstico. Hema 31

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TRATAMIENTO • Mieloma sintomático (recordad que los asintomáticos NO los tratamos):

o Agentes ALQUILANTES: 

Melfalán ( 9 mg/m2 x 4 días cada 4-6 semanas) + Prednisona. Tratamiento clásico.



Ciclofosfamida (200 mg/m2/d x 4 días)



Respuestas: 60% de los pacientes reducen el nivel de paraproteína y mejoran. Respuesta Completa < 5%



Mediana supervivencia: 3 años

o En pacientes menores de 65 años el tratamiento de elección es dar 1º melfalán u otro fármaco nuevo y 2º transplante autólogo de progenitores hematopoyeticos. Mejora la supervivencia en este grupo de enfermos. Ese 60% de enfermos que responde al tratamiento durante aproximadamente un año, resulta que a los 2 o 3 años vuelve a progresar su enfermedad. Es entonces cuando recurrimos a los fármacos de 2ª línea, lo mismo que para aquellos pacientes que no responden a los alquilantes (40%) o Fármacos de 2ª línea: 

Dexametasona única



Talidomida (teratógeno, pero muy eficaz en el mieloma. En EEUU es de 1ª línea junto con dexametasona)



Bortezomib



Lenalidomida



Combinaciones de fármacos

o Consiguen pacientes. •

inducir

respuestas

en

un

30-50%

de

Cuidados sintomáticos: •

Hipercalcemia: hidratación, corticoides, bifosfonatos.

•

Lesiones óseas: tratamiento con bifosfonatos (ácido zoledrónico). Problema de los bifosfonatos (examen):

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13 Mayo 2008 osteonecrosis mandibular (En personas con mala higiene bucal y usado durante mucho tiempo. Por ello, antes de empezar el tratamiento… que visite al dentista!!). Control del dolor. •

Fracturas vertebrales/compresiones: puede requerir RT y/o medidas ortopédicas

•

Prevenir la insuficiencia renal: buena alopurinol, evitar AINEs (nefrotóxicos)

•

Prevención y control infecciones (primeros 60 días):

hidrtación,

La 1ª prueba para el diagnóstico del Mieloma Múltiple es el PROTEINOGRAMA

PICO MONOCLONAL

NORMAL

MIELOMA MÚLTIPLE

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM Sería como el equivalente al MM de IgM • •

Incidencia: 1.7/106 personas-año (mujeres) 3.4/106 personas-año (varones) Criterios diagnósticos propuestos por 2º Workshop MW Atenas • Gammapatía monoclonal IgM a cualquier concentración (3 g/dL) • Infiltración medular por linfocitos pequeños con diferenciación linfoplasmocitoide • Patrón intertrabecular de infiltración

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•

Inmunofenotipo (antígenos de membrana): CD5 ±, CD10 -, CD19 +, CD23 -, CD25 +, CD27 +, FMC7 +, CD103 -, CD138 Al diagnóstico:

Sintomática: 73 % (156/217, García-Sanz R, Br J 3/ haematol 2001) 4 81% (82/101, Alexanian R, Sem Oncol 2003) 1/ 4

Asintomática: 27% (61/217) 19% (19/101)

Se diagnostica cuando se descubre en un paciente una VSG alta... hacemos un proteinograma y vemos el pico monoclonal.

Manifestaciones debidas a infiltración tumoral • • • • • •

Anemia (40%) Trombopenia Adenopatías (15%) Hepatomegalia (20%) Esplenomegalia (15%) Infiltración extraganglionar adicional (pulmón, GI, meníngea)

Manifestaciones debidas al componente monoclonal •

Síndrome de hiperviscosidad (examen) (15-30%): astenia, cefalea, alteraciones visuales, ataxia, gingivorragias, epistaxis. Demencia. Aparición cuando viscosidad sérica > 5 cp(1.4-1.8): > 3 g/dL componente monoclonal (IgM es muy grande y produce microtrombos en la circulación) (umbral variable interpaciente) Fondo ojo: hemorragias retinianas, trombosis venosa, tortuosidad vasos retinianos  signo precoz. • Crioglobulinemia (10-20%) : tipo I. Clinicamente evidente con Raynaud, púrpura. Alteraciones renales en < 5% • Crioaglutininas (10%): anemia hemolítica crónica ó Raynaud. • Polineuropatía (10%): clínica e inmunológicamente heterogéneas  Desmielinizantes: sensitiva, parestesias, Inestabilidad y ataxia. Afección motora en fase avanzada. Depósito IgM en la vaina de mielina. Lo siguiente no lo nombró y dijo que no era importante: Hema 31

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50% anticuerpos anti-MAG . Anticuerpos anti-gangliósidos (GaINac-GMa1b) . 30% no detección de anticuerpos  Crioglulinémica: depóstio IgM. Mixta, biopsia nervio: degeneración axonal  Amiloidosis: mixta (urente y disestesias). Alteraciones autonómicas (hipotensión, diarrea, alteraciones urinarias, impotencia) Amiloidosis (2% de GMSI-IgM): lambda (76%) afección cardíaca, pulmonar, renal y hepática. Alteraciones renales: infrecuentes. Producidas por depósito de IgM a nivel glomerular. Puede generar albuminuria, asintomática y reversible. Rara la proliferación glomerular. Proteinuria e hipercalcemia < 5% de los pacientes. Cutáneo: depósitos de IgM a nivel intraepidérmico. Lesiones cutáneas urticariformes (Sdr Schnitzler)

Criterios de inicio de tratamiento (los sintomáticos)         

Anemia (Hb ≤ 10 g/dL) Trombopenia < 100 x 109/L Adenopatías significativas Hepatoesplenomegalia Síndrome consitucional (sudoración, perdida de peso) Hiperviscosidad (plasmaféresis + quimioterapia) Polineuropatía sintomática Amiloidosis Crioglobulinemia sintomática

Recomendaciones de seguimiento  Macrogobulinemia de Waldenström asintomática: seguimiento cada 3-6 meses  GMSI-IgM: cuando se detecta un pico monoclonal se hará una 2ª determinación a los 3 meses. Si es estable: seguimiento anual.  Advertencia al paciente de posible manifestaciones clínicas. Supervivencia mediana (mejor que el MM): Asintomática: 13 años Sintomática: 8 años Idéntica supervivencia desde el inicio del tratamiento (7.5 años). Por ello no ganas nada aunque los trates siendo asintomáticos

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2 años 0.5 años

Tratamiento 1ª línea •

No existen estudios con suficiente nº pacientes ni de carácter comparativo que definan el tipo de agente a utilizar en 1ª línea. Es decir, no hay un consenso en el tratamiento.

•

Tratamiento individualizado en función de : edad, características clínicas y toxicidad

•

Opciones: agentes alquilantes (melfalán), analogos de las purinas, + rituximab (Anticuerpo monoclonal contra el CD20 que se asocia en todos los linfomas B, pues poseen este antígeno de membrana)

Tratamiento 1ª línea: alquilantes •

Clorambucil: continua (0.1 mg/Kg/d) o intermitente (0.3 mh/Kg x 7d cada 6 sem) • • • •

•

Respuestas 75%, la mayoría parciales. Acción lenta: tiempo a la respuesta 18-21 meses: no adecuado para casos con necesidad de respuesta rápida Leucemógeno a largo plazo en tratamiento prolongado (8.3%) : no recomendable en gente joven Asociación de prednisona: escasa contribución excepto en caso de evento Autoinmune asociado.

Alquilantes en combinación: • No eficacia superior a clorambucil único (mismo tiempo a la respuesta: 6 meses) • esquemas: respuestas respuesta completa VBCMP M2 (n=33)

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82%

24%

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74%

26%

Pacientes seleccionados con necesidad de control rápido de sintomas y no candidatos a análogos de purinas.

Tratamiento 1ª línea: análogos de purinas • • • • • •

Tasa de respuestas: 35-90% Respuesta completa < 10% Fludarabina: 38-85% 2-cDA: 55-90% No estudios comparativos entre ambas Se dan en gente joven sobre todo. Tiempo a la respuesta: 2 meses Dificultad en movilización de progenitores hematopoyéticos Pacientes seleccionados con necesidad de control rápido de sintomas. No tratamiento prolongado en pacientes candidatos a transplante autólogo

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