Sindromi Ipereosinofile 07

Medicina Interna 1 Prof. Paolo Emilio Manconi Dr.ssa Maria Pina Barca

L’ipereosinofilia 2007

L’ESAME EMOCROMOCITOMETRICO Il LEUCOCITOGRAMMA a 5 o più popolazioni eseguito dai CONTAGLOBULI con conta differenziale completa distingue le cellule in: Neutrofili

Linfociti

Basofili

Eosinofili

Inoltre sono presenti flags indicanti la presenza di: • Cellule atipiche e/o blasti • Cellule immature della serie mieloide e/o eritroide • Grado di segmentazione dei neutrofili

Monociti

Granulociti neutrofili Granulociti basofili Granulociti eosinofili Linfociti Monociti

55-70% 1-4% 0,1-1% 20-30% 2-8%

valori approssimativi che si riferiscono a soggetti normali adulti nello stesso individuo esistono variazioni significative in rapporto alle diverse ore della giornata nei soggetti molto giovani (fino a 10-14 anni): cosiddetta inversione della formula, cioè un numero percentuale di granulociti neutrofili più basso (anche meno del 30%) e un numero percentuale di cellule mononucleate, soprattutto di linfociti, nettamente più alto (60% o più).

In condizioni patologiche i rapporti numerici tra i vari tipi di leucociti possono variare a seconda dell'elemento cellulare numericamente aumentato: neutrofilia, linfocitosi,

eosinofilia, monocitosi

basofilia,

L'aumento percentuale di un particolare tipo leucocitario può essere conseguenza di un reale aumento numerico di tale tipo cellulare, in tal caso si parlerà di neutrofilia assoluta, linfocitosi assoluta etc. oppure può essere relativo per contemporanea riduzione di altra categoria di leucociti; in tali casi si parlerà di neutrofilia relativa, eosinofilia relativa etc.

Gli eosinofili

I granulociti eosinofili sono cellule del sistema immunitario così chiamate per il fatto che all'interno del citoplasma presentano delle granulazioni che si colorano con un colorante particolare chiamato eosina la quale li fa apparire di un colore rosato. Vengono prodotti dal midollo osseo e sono importanti nella risposta immunitaria soprattutto nei confronti dei parassiti. Nella loro membrana, hanno un recettore verso le IgE, che sono coinvolte nelle reazioni allergiche,in quanto i granuli specifici del citoplasma eosinofilo contengono l'istaminasi (enzima che idrolizza l'istamina).

Cont enuti dei gra

nul i d egl i e os inof ili:

La pr oteina basica maggiore (PBM) e la prot eina cationica degli eosinofili (PCE) sono tossiche per diversi parassiti e per le cellule mammarie. Queste proteine legano l'eparina e neutralizzano la sua attività anticoagulante. La neurotossina eosinofilo-derivata può danneggiare gravemente la guaina mielinica dei neuroni. La perossidasi degli eosinofili genera radicali ossidanti in presenza di acqua ossigenata e di un alogeno. I cr ist alli di Charcot -Ley den sono composti principalmente di fosfolipasi B e possono essere trovati nello sputo, nei tessuti e nelle feci nelle malattie associate all'eosinoflia (p. es., asma e polmonite eosinofila).

 L’interesse medico per queste cellule è fondamentalmente legato al riscontro del loro incremento nel quadro dei comuni accertamenti ematologici a volte mirati, altre volte casuale.

Gli eosinofili sono dei granulociti derivati dalle stesse cellule progenitrici dei monociti-macrofagi, neutrofili e basofili. Il numero normale di eosinofili circolanti nel sangue periferico è < 350/ml, con livelli diurni che variano in maniera inversa al livello di cortisolo plasmatico; il picco si ha nella notte e il minimo nel corso della mattina. La vita media degli eosinofili circolanti è di 6-12 ore come la maggior parte degli eosinofili che risiedono nei tessuti (p. es., prime vie respiratorie e del tratto GI, cute, utero). L'eosinofilopoiesi sembra essere regolata dai linfociti T attraverso la secrezione di fattori di crescita ematopoietici, di fattori stimolanti le colonie granulocito-macrofagiche (GMCSF), interleuchina-3 (IL-3) e interleuchina-5 (IL-5). Sebbene il GM-CSF e IL-3 incrementino anche la produzione di altre cellule mieloidi, l'IL-5 aumenta esclusivamente la produzione degli eosinofili.

MI DOLLO OSSE O:

· Pr odot ti a pa rtir e d all a c el lul la s tam in al e i n 3-4 g ior ni. E’ p resen te un not evol e poo l di riser va m ido lla re.

SA NGUE PE RI FER ICO:

· Po ol ci rco lan te (c el lul e che ve ngo no co nt at e c on l’es ame em ato log ico ) · Po ol ma rgin at o

TES SU TI :

Nel t es suto co nne ttiv o, i n par tico lar e n ei siti di ing res so di m ater ial e e strane o: - sottoc ut e - ap par ato r espi rator io - ap par ato g en ito- ur inar io - int estin o So no am pia me nte di strib uit i n ei tess ut i: sono prim ar ia me nte ce llu ll e t essut ali .

Eosi nof ili a tessutal e può non essere concom itant e

Funzioni degli eos

inofili:

le precise funzioni sono sconosciute; Sebbene siano cellule fagocitiche, gli eosinofili sono meno efficienti dei neutrofili nell'uccidere i batteri intracellulari. Nessuna evidenza diretta mostra che gli eosinofili uccidono parassiti in vivo, ma essi sono tossici contro gli elminti in vitro e l'eosinofilia comunemente accompagna le infestazioni elmintiche. Gli eosinofili possono modulare la reazione d'ipersensibilità immediata mediante la degradazione o l'inattivazione di mediatori rilasciati dalle mastcellule (p. es., istamina, leucotrieni, lisofosfolipidi, eparina). I leucotrieni possono causare vasocostrizione e broncocostrizione.

FU NZI ONI degl i EO SI NOFI LI AZ ION E P AR ASS ITI CI DA  Meccani smo: esocit os i Int eraz ione eosi nof ili – linf ocit i eosi nof ili – mas tcel lul e RE GOLA ZI ONE DE LLE REA ZI ONI ALLE RG ICHE E IN FI AMMA TO RIE Fagocitosi di com pl ess i immuni Inat ti vazi one dell ’istami na FA GO CITO SI ED AZI ONE BATT ERI CIDA Funz ione meno at ti va che nei neutrof ili (assenza di lisozi ma e al tri enzi mi batter ici di )

Eo sin ofil ia :

Numero di eosinofili circolanti nel sangue periferico > 500/ml.

•Lieve :

0.5-1.5 x10

•Mo derata:

1.5-5

•Gr ave:

>5

9

L

EOS INOFILI A Sta ti patologici associati a inte raz ion e t ra A g, A c di tipo IgE Basofilo · Par ass it osi · Allergie

e mastcellule o

Malatti e cr oniche che inter es sano t ess ut i e organi ricc hi d i mastce llul e: · Cute (malatt ie della pelle) · Apparat o r espirat orio (disordini r es pi rator i) · “ gastro- en terico · “ genitale f em minile In q ue sti t essuti la de gr anu laz io ne d ell e ma stcel lul e pu ò e ssere do vuta a: · traum i mec ca ni ci · sost anze b io lo gic he (t os si ne bat teric he) · ag ent i fis ici (r ad iazi oni ) · pa rassit i

EOSINOFILIA •EOSINOFILIA REATTIVA O SECONDARIA •IPEREOSINOFILIA CRONICA IDIOPATICA (CIH) •S.IPEREOSINOFILA IDIOPATICA (HES) •LEUCEMIA CRONICA AD EOSINOFILI (CEL) •IN ASSOCIAZIONE A CLONE LINFOCITARIO T •ASSOCIATA A LEUCEMIA

CA USE DI EOS INOFI LI A RE ATTI VA O SEC ONDALLER ARI AGIC HE (asma, rinite, farmaci,…) •MALATTIE •IN FE ZIO NI (parassitarie, batteriche-micobatteriche, fungine, virali [HIV, HS,..] •MALATTIE DEL C ONNET TIV O (AR, LES, sclerodermia, fascite eosinofila…) •MALATTIE PO LM ONARI (bronchiettasie, fibrosi cistica, S. Loeffler, granuloma eosinofilo, malattia di Churg-Strauss…) •MALATTIE CARDIA CHE (fibrosi endomiocardica, …) •MALATTIE DEL LA CUTE (dematite atopica, orticaria, eczema, dermatite erpetiforme,…) •MALATTIE GASTR OINT ESTIN ALI (gastroenterite eosinofila, malattia celiaca,…) •NEO PLA SI E (linfoma HdGe non-HdG, LLA, istiocitosi Langerhans, linfoadenopatiaangoimmunoblastica; neoplasie solide) •MALATTIE IM MUNI TA RIE (S. Wiskott-Aldrich, deficit IgA, hyper-IgE, …) •DISO RDIN I META BOLIC I (insufficienza surrenalica) •ALTR E (rigetto di rene, ingestione L-tryptofano,…)

 Nelle Malat

tie allergiche

Nella rinite allergica gli eosinofili presenti nelle secrezioni rappresentano il 20-25% delle cellule, con incrementi stagionali nei soggetti pollinosici. Eosinofilia nasale, e a volte ematica, è caratteristico anche nella rinite non allergica associata a sindrome ipereosinofilica. Eosinofilia nel secreto nasale è presente anche nei pazienti con poliposi nasale, i quali spesso presentano la triade: asma, sensibilità all’aspirina e poliposi nasale. Nell’asma, sia quando venga riconosciuta una causa allergica, sia nei casi in cui non è possibile dimostrare un fattore allergico, gli eosinofili dei tessuti dell’apparato respiratorio sono aumentati .

 Nelle I nfez ioni par as sit arie

L’eosinofilia è una manifestazione prominente delle malattie parassitarie. La capacità degli elminti di indurre risposte immunitarie di tipo TH2 e produzione di IL-5 può spiegare l’ipereosinofilia dei pazienti infestati da questi parassiti. Contrariamente alle infestazioni sostenute da elminti multicellulari, le infezioni provocate da parassiti unicellulari non sono accompagnate da ipereosinofilia. Fanno eccezione due protozoi: Entamoeba fragilis e Isospora belli.

 Nelle I nfez ioni micot ich e specif iche

Le due malattie associate a eosinofilia sostenute da agenti micotici sono l’aspergillosi broncopolmonare e coccidioidomicosi. L’eosinofilia ha il suo picco verso la seconda-terza settimana di malattia .  Nell’ Immunodeficienza acquisita e infezioni ret roviral i L’eosinofilia può accompagnare le infezioni sostenute da HIV per diversi motivi: insufficienza surrenale, leucopenia, concomitante terapia con GMCSF, sindrome iper-IgE e dermatite esfoliativa, infezioni da citomegalovirus. L’ipereosinofilia accompagna anche le forme di leucemia/ linfoma a cellule T sostenute da virus HTLV.

  Nelle M alat tie della pelle e t

es sut i s ot tocut anei

Gli eosinofili partecipano all’infiltrato flogistico in numerose condizioni dermatologiche. Eosinofilia ematica e tessutale sono riscontro comune nella dermatite atopica e nelle dermatiti bollose, e in diverse forme di orticaria. Nella pannicolite eosinofilica è costante una prominente infiltrazione eosinofila del grasso sottocutaneo. Altre malattie associate a pannicolite eosinofilica comprendono la dermatite atopica e da contatto, la cellulite eosinofilica, la toxocariasi, la poliarterite nodosa, e in concomitanza con diabete, tumori, morsi di artropodi e parotite ricorrente cronica..

Nelle malattie polmonari Sindrome di Löffler Invasione elmintica polmonare Eosinofilie polmonari da infezioni micotiche e parassitarie Linfomi non Hodgkin Morbo di Hodgkin Sindrome di Sézary Mastocitosi Filariasi polmonare Polmonite cronica eosinofila Polmonite acuta eosinofila Malattia di Churg-Strauss (polmonare) Neoplasie Granuloma eosinofilo (istiocitosi X) Ipereosinofilia idiopatica Granulomatosi broncocentrica Eosinofilia pleurica

Nel le Malat tie dell’ apparat o digerent e Esempi di questa classe sono: Malattia da reflusso gastroesofageo Infezioni da Helicobacter pylori Colite ulcerosa Morbo celiaco Morbo di Crohn Colite collagenosica

 Nelle Malat

tie reumatiche

Eosinofilia può essere presente nella dermatomiosite e nelle forme gravi di artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva, e sindrome di Sjögren complicata da polimiopatia e vasculite. La sindrome di Churg-Strauss è una forma di vasculite associata a eosinofilia. I criteri più tipici per definire questa sindrome sono rappresentati da: asma, eosinofilia, mono- e polineuropatia, infiltrati polmonari, anomalie dei seni paranasali, rilievi bioptici di vasculite con eosinofilia extravascolare. Oltre il 50% dei pazienti presenta coinvolgimento cardiaco.

 Nelle Malat

tie del sis tema im munit ario

Alcune immunodeficienze primarie sono associate a eosinofilia. La sindrome da iper-IgE è caratterizzata da ascessi stafilococcici ricorrenti, prurito, dermatite, ipergammaglobulinemia E ed eosinofilia. Gastroenterite eosinofila Cirrosi biliare primitiva Sindrome da Iper IgE Colangite sclerosante Sindrome di Omenn Colangite eosinofila Timona Colecistite eosinofila Rigetto di organi trapiantati

Diagnosi anamnesi molto accurata (viaggi, allergie e uso di farmaci) esame obiettivo radiografia del torace ECG analisi delle urine studio della funzionalità epatica e renale ( lesione d'organo)

Test diagnostici specifici in base al sospetto clinico: esame delle feci per parassiti e uova test sierologici per parassiti e malattie del tessuto connettivo

Diagnosi la negatività dell'esame parassitologico non esclude che la causa dell'ipereosinofilia sia da attribuire a una parassitosi (p. es., la trichinosi richiede una biopsia muscolare, le infezioni da larva migrans, e le infestazioni da filariosi, richiedono biopsie di altri tessuti).

Diagnosi Altre indagini: aspirato duodenale ( per escludere presenza di parassiti specifici, p. es., sp Strongyloides) aumento valore sierico della vitamina B12 o riduzione dei valori della fosfatasi alcalina leucocitaria ( malattia mieloproliferativa sottostante) aspirato e/o biopsia midollare con studi citogenetici possono essere di aiuto, soprattutto se sono presenti nel sangue periferico cellule immature Se non vengono identificate cause sottostanti, il paziente deve essere seguito per le complicanze. Un breve tentativo con corticosteroidi a basso dosaggio può ridurre la conta degli eosinofili se l'eosinofilia è reattiva piuttosto che maligna.

Sindrome Ipereosinofila Idiopatica

SI NDR OME IPE REO SI NOFI LA IDIOPA TI CA disseminata eosinofila; leucemia (Connettivite

eosinofila; endocardite fibroplastica di Löffler con eosinofilia)

Condizione caratterizzata da eosinofilia ematica periferica > 1500/ml per più di 6 mesi; assenza di cause parassitarie, allergiche o altre cause di eosinofilia; sono presenti manifestazioni di malattie con coinvolgimento di più organi o disfunzioni direttamente correlate all'eosinofilia.

Sebbene possa essere coinvolto qualsiasi organo, quelli più frequentemente colpiti comprendono il cuore, i polmoni, la milza, la cute e il sistema nervoso. Il coinvolgimento cardiaco di solito causa morbilità e mortalità derivante da una diretta infiltrazione eosinofila o da tossine rilasciate dalle cellule. La lesione endocardica e microvascolare innesca i processi di trombosi con conseguente fibrosi endocardica e cardiomiopatia restrittiva. Il coinvolgimento dei muscoli papillari e delle corde tendinee di solito portano al rigurgito mitralico o tricuspidale. I trombi murali sono una fonte di emboli polmonari o sistemici.

La sindrome clinica segue due grandi modelli: un disor dine m ie lopr olifer ativo con splenomegalia, trombocitopenia, livelli elevati di vitaminaB12 sierica ed eosinofili ipogranulari o vacuolati. Tali pazienti presentano un rischio aumentato per lo sviluppo di fibrosi endomiocardica o, meno comunemente, per una progressione verso una franca leucemia con cellule blastiche. una malat tia di ipersensibilità con angioedema, ipergammaglobulinemia, livelli elevati sierici di IgE e immunocomplessi circolanti; tali pazienti è meno probabile che sviluppino una malattia cardiaca, spesso non richiedono terapia e rispondono bene agli steroidi.

INTER ESSA MEN TO D’O RG ANO / SI STE MA NELLE HES100% Leucocitosi con eosinofilia, anemia, piastrinopenia, mielofibros EMATOLOGICO Cardiomiopatia, pericardite costrittiva, endomiocardite, trombi murali, fibrosi endomiocardica, IMA Orticaria, papule, noduli, orticaria, ulcere mucose, lesioni bollose orali, vasculite

CARDIOVASCOLARE 60% CUTE 60%

SISTEMA NERVOSO 55% POLMONE 50% MILZA 45% FEGATO

Infiltrati polmonari, fibrosi, emboli, tromboembolie, ARDS Ipersplenismo, infarti

30%

OCULARE 20%

Epatomegalia, epatite cronica attiva, necrosi epatica, colangite sclerosante, S. Budd Chiari, colecistite, colestasi Trombi, arterite retinica, episclerite, cherotocongiuntivite sicca G

GASTROINTESTINALE 20% MUSCOLOSCHELETRICO RENALE

Neuropatia periferica, encefalopatia, demenza, epilessia, encefalite a eosinofili

Ascite, diarrea, gastrite, colite, pancreatite Artrite, sinovite, borsite, necrosi digitale, Raynau

S. nefrosica, glomerulonefrite, IRA con cristalluria di Charcot Leyden

La sindrome di Churg-Strauss

La sindrome di Churg–Strauss è una malattia rara ad etiogenesi sconosciuta. La sua incidenza nella popolazione generale si aggira intorno ai 2,5 casi per milione di abitante con una predominanza nelle aree rurali senza differenze significative d’incidenza nei due sessi. Possono essere interessate tutte le fasce d’età con un’incidenza massima fra i 30 e i 50 anni, rari i casi pediatrici. È verosimile che un agente infettivo o un antigene inalatorio possano scatenare la sindrome in soggetti geneticamente predisposti.

Vasculite di Churg-Strauss

• Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi. • Organi colpiti: seni paranasali, polmone, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino • p-ANCA / MPO positivi nel 50 %

Diversi studi suggeriscono che la sindrome di Churg-Strauss sia un processo autoimmune coinvolgente i leucociti, soprattutto gli eosinofili, le cellule endoteliali e i linfociti T. Infatti è possibile riscontrare elevati livelli sierici di:  proteina cationica degli eosinofili;  del recettore solubile dell’interleuchina 2(IL-2) indicativo dell’attivazione T- cellulare  di Trombomodulina solubile come testimonianza di un danno a carico delle cellule endoteliali. Il coinvolgimento della risposta immunitaria è testimoniato anche dall’ipergammaglobulinemia, dall’aumento delle IgE totali, dalla positività del fattore reumatoide e dalla presenza di anticorpi anti antigene citoplasmatico dei neutrofili (ANCA)

ANCA: pattern citoplasmatico (cANCA)

ANCA: pattern perinucleare (pANCA)

Dal punto di vista anatomo patologico all’innesco della risposta autoimmune conseguono tre tipi di lesioni elementari: vasculite necrotizzante a carico di arterie e vene di piccolo calibro con lesioni segmentarie e infiltrato ricco di eosinofili infiltrazione eosinofila tissutale granulomi extravascolari costituiti da un’area centrale di necrosi circondata da cellule epitelioidi.

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria polmonare, con prominente infiltrazione eosinofila

Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare

Sindrome di Churg-Strauss (criteri di classificazione) • Asma • Eosinofilia > 10 % • Mono o polineuropatia (distribuzione a calzini o a guanti) • Infiltrati polmonari migranti • Sinusite • Eosinofilia tessutale (biopsia)

MA NI FESTA ZI ONI CLI NICH E Mani fe stazi oni respi rat orie Asma Sinusite Infiltrati polmonari Emorragia alveolare Pleurite Mani fe st azi oni neu rolo gic he Coinvolgimento del sistema nervoso periferico Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Mani fe stazi oni cu tane e Porpora Noduli rossi o violacei Fenomeno di Raynaud Lesioni orticarioidi

MA NI FESTA ZI ONI CLI NICH E Mani fe st azi oni gas troi nt estin ali Dolore addominale Nausea Vomito Diarrea Perforazione intestinale Mani fe stazi oni card iac he Endomiocardite eosinofila, Vasculite coronarica, Alterazioni valvolari, Congestione cardiaca, Ipertensione Pericardite. Angor e infarto del miocardio

Mani fe st azi oni osteo – ar tic ol ar i Mani fe st azi oni mus cola ri Mani fe st azi oni rena li Mani fe st azi oni ocu lar i

Vasculite di Churg-Strauss Le 3 fasi della sindrome

• Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni • Eosinofilia ematica

>10%

e tessutale • Fase vasculitica: vasculite necrotizzante di polmone, cuore, cute, nervi periferici

Principali alterazioni degli esami ematochimici e immunologici:

Anemia e/o leucocitosi, aumento della conta degli eosinofili nel sangue Aumento della VES e della Proteina C reattiva Presenza di ANCA con pattern perinucleare Positività del fattore reumatoide (54% dei pazienti) Alterazioni degli indici di funzionalità renale

Gli esami strumentali più frequentemente alterati sono : La radiografia e/ola TC del torace per la presenza d’infiltrati fugaci e migranti L’ECG e l’ecocardiogramma La radiografia del massiccio facciale che mostra un intenso opacamente dei seni paranasali per la presenza di una sinusite cronica L’elettromiografia che evidenzia mononeuriti multiple La biopsia cutanea può mostrare vasculite granulomatosa allergica, vasculite necrotizzante o infiltrazione tissutale eosinofila

Op aca men to dei s eni pa rana sal i i n pa zi en te c on sin us it e c ron ica in c or so di Chur g – S trau ss

In fi lt rati pol mo nar i in co rso d i sind rom e di Chu rg – St raus s

Manifestazioni cutanee in corso di Churg-Strauss

PAZIENTI CON PROGNOSI FAVOREVOLE Corticosteroidi in monoterapia Prednisone 1 mg/Kg/die per un mese con graduale riduzione del dosaggio. Ripresa del trattamento alla ricomparsa dei sintomi.

PAZIENTI CON INDICATORI DI PROGNOSI SFAVOREVOLI Corticosteroidi a dosi più elevate Somministrazione contemporanea di Corticosteroidi e Ciclofosfamide Per via orale 2 mg/Kg/die Endovena 0.6 g/m2 al mese

Grazie per l’attenzione