Seminar Hepatic In Tb

Contents

Background • รายงานของ WHO ประเทศไทยติดอันดับที่ 17 ในกลุ่ม 22 ประเทศทั่วโลกที่ยังไม่สามารถควบคุมวัณโรคได้ • Incidence (all cases/100 000 pop/yr) 142

• Incidence (ss+/100 000 pop/yr) 62 • DOTS treatment success (cohort 2005, %) (new ss+) 75 (WHO report, 2008)

Background ความร่วมมือในการรักษา (compliance) เป็นปัจจัยสำาคัญทีก่ ำาหนดความสำาเร็จของการรักษา สาเหตุหนึ่งของการเกิด ADR มีผลต่อการไม่ร่วมมือในการรักษา รักษาล้มเหลวและเชื้อวัณโรคดื้อยา

(เบญจวรรณ สายพันธ์ และคณะ, 2543)

Definition of ATDH Hepatitis:

ALT level ≥ 3 Upper Limit of the Normal range (ULN§) + symptoms* § or ≥ 5 ULN ± symptoms* § normal range: < 35 IU/l

* Prodomal symptoms of hepatitis  eg. persistent fatigue, weakness or fever > 3 days, n/v, malaise, unexplained anorexia.

(ATS, 2006) (AHFS, 2007)

Definition of ATDH Study Ormerod LP, et al. 1996 Schaberg T, et al. 1996 Pande JN, et al. 1996 Teleman MD, et al. 2002 Sharma SK, et al. 2002 Yee D, et al. 2003 Breen RA, et al. 2006

Definition ALT > 5 x pretreatment level ALT/AST > 3 ULN AST > 3 ULN ALT/AST > 3 ULN ALT/AST > 5 ULN, or any increase + symptoms ALT > 3 ULN ALT/AST > 5 ULN

(Con’t)

Antituberculosis drugs

(American Thoracic Society, CDC and Infectious Disease Society of America, 2003)

Meta –analysis (Steele MA, et al. Toxic Hepatitis with lsoniazid and Rifampin: A Meta-analysis. Chest 1991;99;465-71.)

Incidence of hepatotoxicity Regimen

H alone Multi-drug H regimens without R Multi-drug R regimens without H Regimen containing both H and R

Duration

N

No. of case %

1969-1981

38,257

210

0.6

1964-1984

2053

33

1.6

1971-1975

1264

14

1.1

1964-1984

6155

168

2.73

Original articles

Incidence of hepatotoxicity Method

Thailand (วิศิษฏ์ และคณะ, 2547) Malaysia (Marzuki et al, 2007) Singapore (Teleman MD,et al, 2002) Pakistan (Mahmood K,et al, 2007)

(Con’t)

n No. of case %

Prospective, 200 non-randomized observational study

9

4.5

case control study

473

46

9.7

1036

55

5.3

339

67

19.76

retrospective cohort study prospective cohort study

Mechanism of ATDH

Isoniazid Idiosyncratic reaction

(Tostmann A, et al, 2008)

(Con’t)

NAT-2

Mechanis m Nontoxic Metabolites

Toxic metabolites

(Tostmann A, et al, 2008)

Isoniazid

(Con’t)

Clinical presentation of hepatotoxicity (con’t) • n/v & abdominal pain 50 - 75% • Anorexia 50% • Jaundice 10% • Varying serum transaminase conc. • Mild & Transient increases in serum AST, ALT and bilirubin conc.  ~ 10-20% of patients receiving isoniazid

(Saukkonen JJ, et al, 2006) (Stuart RL, et al, 1999)

Isoniazid

(Con’t)

Clinical presentation of hepatotoxicity

• Recovery is complete in most after discontinuation

• Duration:

 usually during the first 4-6 months

of therapy

(AHFS, 2007) (Saukkonen JJ, et al. 2006)

Rifampicin Cholestatic injury Idiosyncratic hypersensitivity (Rare) Dose dependent

(Durand F, et al. 1996.) (Saukkonen JJ, et al. 2006)

Interfere bilirubin uptake Unconjugated hyperbilirubinemia

or jaundice Mechanis w/o hepatocellular damage

m

(Saukkonen JJ, et al, 2006)

(http://web.vet.cornell.edu/courses_vm546)

Rifampicin

(Con’t)

Clinical characteristics of hepatotoxicity Mildly elevated ALT, AST and ALP Jaundice Anorexia n/v Malaise (Saukkonen JJ, et al, 2006) Fever (AHFS, 2007)

Rifampicin

(Con’t)

• Duration: usually occurs in the 1st month of therapy • Rifampicin may induce hepatocellcular dysfunction early in the treatment, which resolves without discontinuing the drug. • Rifampicin occasionally can cause hepatocellular injury and potentiate hepatotoxicities of other antituberculosis medications

(Saukkonen JJ, et al, 2006) (Tostmann A, et al, 2008)

Rifampicin

(Con’t)

(Tostmann A, et al, 2008)

Pyrazinamide • Hepatotoxicity is the major adverse effect of Pyrazinamide. • Dose dependent (40 to 50 mg/kg) • Idiosyncratic reaction • Mechanism: unknown

(Saukkonen JJ, et al, 2006) (AHFS, 2007)

Pyrazinamide

(Con’t)

Clinical characteristics of hepatotoxicity Jaundice Fever Anorexia Malaise Hepatomegaly Splenomegaly

(AHFS, 2007)

Pyrazinamide

(Con’t)

Clinical characteristics of hepatotoxicity • High serum transaminase levels (> 4 ULN: 58%)

• High serum bilirubin levels (jaundice) • Higher hepatotoxicity when give in conjunction with H or R

Duration:

 May occur at any time during therapy  If combined with H and R occur in the first 2 months (Saukkonen JJ, et al, 2006)

Ethambutol Ethambutol induced hepatotoxicity is very rare A few cases of hepatic injury A case of liver cholestatic jaundice, with a positive rechallenge.

(Saukkonen JJ, et al. 2006)

Ethambutol (Case report) Streptomycin g IM 2/wk 78-year-old0.5Woman Isoniazid 300ofmg/d No history drug allergy Ethambutol 750LFT mg /d Normal

2 เดือน

Cholestasis

Jaundice, pale stools, dark urine หยุดยา 11 วัน (LFT ดีขึ้น) Ethambutol 750 mg /d

ให้ Isoniazid + Streptomycin หยุดยาจน LFT ปกติ ALP = 812  1128 AST = 76  228

(Con’t) Bilirubin = 11.8 ALP = 976 GGT = 616 AST = 264

6 วัน ALP = 767  1225 AST = 144 356 หยุดยา 11 วัน (LFT ดีขึ้น) Ethambutol 700 mg /d 4 วัน Streptomycin 0.5 g IM 2/wk British Medical Journal, 1986.

Management for ATDH

Management for ATDH

Types of Article

Prospective study (4) Prospective, randomized study (1)

Management for ATDH

Reviews & Guidelines

Toman’s Tuberculosis case detection, treatment and monitoring 2004 การเพิ่มขึ้นของระดับ serum liver transaminase แบบ transient หรือ ไม่มีอาการในช่วงสัปดาห์แรก ไม่ต้องเปลีย่ นรูปแบบการรักษา ผู้ป่วยมีอาการเบื่ออาหาร ไม่สบายเนื้อสบายตัว อาเจียนดีซ่าน ภาวะ acute liver failure  หยุดยารักษาวัณโรคทัง้ หมด รอจนกระทั่งอาการดีซา่ น อาการตับอักเสบ และระดับเอนไซม์ตับลดลงสู่ค่าปกติ ถ้าไม่สามารถวัดเอนไซม์ตับได้ ควรรอ 2 สัปดาห์หลังจากอาการดีซ่านหายไปจึงมีการเริ่มให้ยารักษาวัณโรคกลับเข้าไป

American Thoracic Society (ATS) 2006 risk factors. •Chronic alcololism •Viral hepatitis,HIV •Pre-existing liver disease •Pregnant •Other hepatotoxic drug •ALT/AST, bilirubin abnormal yes Check: ALT (AST, bilirubin) q 2-4 weeks

Continue treatment & monitor

Hold or reevaluate treatment

R (+ E)

yes ALT ≥ 5 ULN or ALT ≥ 3 ULN no with n/v, Jaundice, abdominal pain, unexplained fatigue.

Add H Fluoroquinolone, Cycloserine, (Aminoglyoside)

American Thoracic Society (ATS) 2006 (Con’t) risk factors. •Chronic alcololism •Viral hepatitis,HIV •Pre-existing liver disease •Pregnant •Other hepatotoxic drug •ALT/AST, bilirubin abnormal Check: ALT (AST, bilirubin) q 4-8 weeks

Baseline ALT, bilirubin, platelets, Cr, hepatitis screen yes

No

n/v, jaundice, abdominal pain, unexplained fatigueno

No, age >35 y

Hold or reevaluate treatment

R (+ E)

yes

ALT ≥5ULN or ALT ≥3ULN Continue no with n/v, Treatment jaundice & monitor abdominal

Add H Fluoroquinolone, Cycloserine, (Aminoglycloside)

Tostmann A, et al. 2008

Check base line liver f n in all patient

Normal LF No LF monitoring

↑serum transaminase Pre-existing severe liver disease Hepatic B/C serology in risk group

Sign or symptom of ATDH Check LF (q 2 wk for 8wk) ALT > 2times ULN Check LF after 1 and 2wk , then two weekly until ALT>5 times ULN normal or >3 times ULN + symptoms Stop all TB drug

In some case Temporary non-hepatotoxic treatment In case of prolong or severe ATDH

Not use Z but add other drug (Ethambutol, fluoroquinolone or cycloserine)

Stop all TB drug

Tostmann A, et al. 2008 (Con’t)

Normalization of LF ( ALT<2 times ULN)

Restart with R (with or without E)

If intolerance

If R is tolerance

After 3-7 days: restart with H No LF disorders

Continue treatment

Removed last added drug

If symptoms recur or ALT increase

แนวทางการวินิจฉัยและรักษาวัณโรคในประเทศไทย 2543

(สมาคมปราบวัณโรคแห่งประเทศไทยในพระบรมราชูปถัมภ์ ร่วมกับ กรมควบคุมโรคติดต่อ กระทรวงสาธารณสุข และสมาคมอุรเวชช์แห่งประเทศไทย

Hepatitis

• Fulminant hepatitis หยุดยาทุกตัว ให้ Streptomycin, Ethambutol และ Ofloxacin (ถ้าจำาเป็นต้องใช้) Non-fulminant hepatitis หยุดยาทุกตัว (ไม่ควรกลับมาใช้ R + Z อีก) หลังจากผูป้ ่วยหายจากอาการ jaundice และผล liver function test กลับเป็นปกติหรือค่า AST และ ALT ≤ 3 ULN  ให้ H+E+S หรือ H+R+E (โดยพิจารณา challenge ด้วย H หรือ R ก่อน)

แนวทางการดำาเนินงานควบคุมโรควัณโรคแห่งชาติ 2548 เมื่อเกิดตับอักเสบ

หยุดยาที่คาดว่าน่าจะเป็นสาเหตุและใช้ streptomycin, ethambutol+ofloxacin ไปก่อน แนะนำาให้เริ่มยา izoniazid, rifampin, pyrazinamide กลับเข้าไปใหม่เมื่อระดับ AST < 2 ULN โดยลำาดับในการเริ่มยามีดังนี้ วันที่1 ให้ยา Isoniazid ในขนาด 100 mg วันที่2 ให้ยา Isoniazid ในขนาด 300 mg วันที่3 ให้ยา Rifampicin ในขนาด 150 mg วันที่4 ให้ยา Rifampicin ในขนาด 300 mg วันที่5 ให้ยา Pyrazinamide ในขนาด 500 mg วันที่6 ให้ยา Pyrazinamide ในขนาด 1500 mg

Management for ATDH

Original Articles

วิศิษฏ์ อุดมพาณิชย์ และคณะ, 2547 • Study: ผลข้างเคียงจากยารักษาวัณโรค

โดยสูตรมาตรฐานระยะสัน้ • Study design: a prospective non-randomized observational study • Sample: ผู้ป่วยวัณโรครายใหม่ (n=200) • Outcome parameters: อาการดีซา่ น วิธแี ละผลการแก้ไข

วิศษิ ฏ์ อุดมพาณิชย์ และคณะ, 2547 (Con’t) คล่ ืนไ ตรวจเลือดดูการ หยุดยาวั ส้ ทำางานของตับ ณโรคทุก อาเจีย (total bilirubin , ALT) ตัว น น mg /day เม่ ืออาการดีขึ้ ให้ดีซH่า100 นัดกลับมาดูอากา นและ ถ้าไม่มีอาการผิ รและ ค่า ALT < 100 ดปกติ วัด ALT 2 ให้ Z 500 mg /daครัง้/สัปดาห์ units หลังวันท่ี 3 yเพ่ิมเป็ น ให้ H 200 mg /day 1000mg/dayและ หลังวันท่ี6 1500mg/day ให้ H 300 mg ให้ R 300 ทุก 2 วัน นับวันท่ีไ /day mg/day ไม่มีอาก ไม่มีอาการผิด ด้ยา ไม่มีอาก ารผิ ด ป 3 ปกติ ครบ 4 ารผิดป กติ วันติดต่อกัน

วิศิษฏ์ อุดมพาณิชย์ และคณะ, 2547 ผลการศึกษา  ผู้ป่วยเกิดอาการดีซ่าน 9 คน(ร้อยละ 4.5)

เมื่อมีการแก้ไข Successful 5 คน

รับยาสูตรเดิมได้ตามปกติ  2 คน เมื่อได้รับ R มีอาการคลื่นไส้และ ALT>100 units เปลี่ยนสูตรการรักษาเป็น 2 HEZS/10 HE  2 คน เมื่อได้รับ Z มีอาการอาเจียนและ ALT>3 ULN เปลี่ยนสูตรการรักษาเป็น 2 HRE/7 HR

(Con’t)

Jagdeep S, et al, 1996 • Study: Hepatotoxicity due to Antituberculosis Therapy: Clinical Profile and Reintroduction of Therapy

• Study design: prospective study • Sample: Patients with ATDH (n=72) • Outcome parameters: - Experience with reintroduction of Antituberculosis treatment (ATT) - Duration of (ATT) received - Course and Complication,

Jagdeep S, et al. 1996 (Con’t) F/U q 1 wk until the clinical &biochemical parameter become normal

Stop H, R,Z then give S & E

ATDH

(+Z) If the duration of Z therapy before onset of hepatitis < 2 mo.

Observe for 7 day

F/U q 2 wk for 1 mo Then F/U q 1 mo until completion of ATT

Add R

Observe for 7 day

Add Isoniazid (H) D1 : H 50 mg/day D4 : H 100 mg/day D7 : H 200 mg/day D14 : H 300 mg/day

Jagdeep S, et al, 1996

(Con’t)

Result

 Experience with reintroduction of ATT เริ่มต้นมี 72 คน (9 คนเสียชีวิต, 16 ไม่เป็น TB, 3 คน loss F/U)  44 คน reintroduction of ATT  Successful ในการ reintroduction of ATT ครั้งแรก 38 คน  Successful ในการ reintroduction of ATT ครั้งที่ 2 3 คน χ Not successful41 ในการ Successful คน (reintroduction 93.2%) of ATT

3 คน

Jagdeep S, et al, 1996 • Result  Duration of ATT receive

ค่าเฉลี่ย คือ 34.92± 31.91 วัน ( 3-155วัน)  62.5 % เกิดภายใน 1 เดือนที่เริ่มการรักษา  12.5 % เกิดหลังจาก 2 เดือนที่เริ่มการรักษา  Course and Complication

ระยะเวลาที่ได้รับยาก่อนเกิดhepatitis ในกลุ่มผู้ป่วยเสียชีวิต > ผู้ป่วยกลุ่มอื่นอย่างมีนัยสำาคัญ,

(Con’t)

(Tahaoglu K, et al, 2001) • Study: The management of antituberculosis drug-induced hepatotoxicity • Study design: prospective, randomized study • Sample: Patients with ATDH (n=45) • Outcome parameters:

 ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มใช้ยาจนกระทั่งเกิดความเป็นพิษต่อตับ (Latency period),  ระยะเวลาตั้งแต่หยุดยาจนผู้ปว่ ยหายจากตับอักเสบ  อัตราการเกิดตับอักเสบซำ้า (Rate of recurrence of hepatotoxicity)

Tahaoglu K, et al. 2001 (Con’t) ATDH D6: Add H 100 mg D9: Add H 200 mg D12: Add H 300 mg & R 150 mg D15: Add H 300 mg & R 300 mg D18: Add H 300 mg & R 450 mg

Antituberclosis After clinical drugs were &LFT normal withdrawn Drug regimens not contain Z D1: S 1000 mg &E 1500 mg

Group I (N=20)

Same drug regimen as previously H 300 mg/day R 600 mg/day Z 1500 mg/day E 1500 mg/day

Randomize patients into 2 group

Group II (N=25)

(Tahaoglu K, et al, 2001)

Result

(Con’t)

 ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มใช้ยาจนกระทั่งเกิดความเป็นพิษต่อตับ เวลาเฉลี่ย คือ 17.35± 18.67 วัน (6-102 วัน)  ระยะเวลาตั้งแต่หยุดยาจนผู้ป่วยหายจากตับอักเสบ เวลาเฉลี่ย คือ 18.71± 11.36 วัน (4-58 วัน)  อัตราการเกิดตับอักเสบซำ้า ผูป้ ่วยกลุ่มที่ 1ไม่ได้รับ regimen ที่มี Z มีอัตราการเกิดตับอักเสบซำ้า < กลุ่มที่2 ซึง่ ได้รับ regimen ที่มี Z

Agal S, et al. 2005 • Study: Monitoring and Management of Antituberculosis drug induced hepatotoxicity • Study design: a prospective study • No. of patient: 200

• Outcome parameters: - ช่วงเวลาตั้งแต่เริ่มการรักษาจนเกิด ATDH (Latency period)

- ระยะเวลาที่ LFT ปกติหลังหยุด Antituberculosis treatment (ATT) - Successful reintroduction

Agal S, et al. 2005 (Con’t) Group B (N =24) Patient refered & suspected All patient ATDH (N = 200) Group A (N =21) Add Patient with ATDH Ciprofloxacin(C) Group C (N =179) 25 mg/kg/day H,R and Z Patient without [max1500 mg] were withdrawn ATDH PO bid E was continued Add S 25 mg/kg/day LFT [max1g] IM normal Off C&S

Add H Add Z Add R If LFT 1 wk later 1 wk later 5 mg/kg/day 10mg/kg/day normal 25 mg/kg/day

Agal S, et al. 2005

• Result

(Con’t)

 ช่วงเวลาตั้งแต่เริ่มการรักษาจนเกิด ATDH (Latency period)  Group A มีค่าเฉลี่ย 12.6±3.6 วัน(7-36 วัน)  Group B มีค่าเฉลี่ย 29.8±5.3วัน(7-65 วัน)

 ระยะเวลาที่ LFT ปกติหลังหยุด ATT

 Group A มีค่าเฉลี่ย 20.2±6.2วัน(7-40 วัน)  Group B มีค่าเฉลี่ย 24.8±5.4วัน(10-48วัน)

Agal S, et al. 2005

(Con’t)

• Result

 Sucessful reintroduction

- Group A √ Successful reintroduction of ATT 20 คนใน 21 คน (95.2%) - Group B

√ Successful reintroduction of ATT ทุกคน คือ 18 คน* (100%)

* N เริ่มต้น 24 คน

Case reports

Case 1 BW= 45 kg

วันที่

H 300 300 300 300

R 600 600 450 450 450

25/5/50 6/6/50 3/7/50 17/7/50 24/7/50 3/8/50 10-24 / 8/50 17/10/50 300 600 -5/2/51

ยาวัณโรค (mg/day) Z E Oflox 1000 800 1000 800 800 600 800 600 800 600 600 600 600 600 -

-

-

LFT Strep AST ALT ALP 19 10 83 50 30 99 600 229 187 108 600 27 22 73 600 18 14 63 600 25 19 80 29 13 90 -

23

10

101

D.Bil 0.16 0.16 1.39 0.29 0.26 0.26 0.23

T.Bil 0.20 0.26 1.85 0.49 0.40 0.38 0.34

-

-

Case 2 BW= 37.2 kg) วันที่ 6/11/49 20/11/49 27/11/49 4/12/49 8/12/49 12/12/49 5/1/50 7/2/50 4/5/50

H 300 300 300 300 300 300 300 300

ยาวัณโรค (mg/day) R Z E Oflox AST 450 1000 600 24 450 1000 600 154 - 1000 600 600 69 225 1000 600 600 33 450 1000 600 600 450 1000 600 17 450 23 450 33

ALT 19 48 42 27 9 8 11

LFT ALP D.Bil T.Bil 83 0.43 0.63 138 2.52 2.58 102 4.04 4.14 93 1 1.26 93 0.82 0.96 77 0.33 0.40 78 0.28 0.41

conclusion Mechanism of ATDH Criteria for ATDH Management of ADTH Duration of reintroduction Management of ADTH is controversial

Anti-TB categories in Thailand

Rifabutin At the usual doses (150–300 mg/day)  hepatotoxicity is uncommon. Induction of hepatic microsomal enzymes < rifampin ~ 3 - 6.4% experienced higher AST elevations Elevated transaminases have been reported with high-dose (600 mg/day) rifabutin treatment in combination with macrolides (Saukkonen JJ, et al, 2006)

Rifabutin In patients with AIDS with disseminated MAC treated with rifabutin and a macrolide-containing regimen, hepatotoxicity occurred in approximately 8% Asymptomatic elevation of liver enzymes has been reported at a frequency similar to that of Rifampicin Clinical hepatitis < 1% of patients receiving the drug. (Saukkonen JJ, et al, 2006) (American Thoracic Society, CDC and Infectious Disease Society of America, 2003)

Rifapentine The adverse effects of rifapentine are similar to those associated with Rifampicin. Rifapentine is an inducer of multiple hepatic enzymes and therefore may increase metabolism of coadministered drugs that are metabolized by these enzymes

(American Thoracic Society, CDC and Infectious Disease Society of America, 2003)

ผูป้ ่วยได้รับการ วินิจฉัยว่าเกิด ตับอักเสบจาก ยารักษาวัณโรค

Conclusion หยุดยารักษาวั ณโรคทุกตัว

ติดตามอาการและ ระดับLFT นาน 7 วัน ถ้าปกติ ให้ Z 1000 mg/day

ติดตามอาการ ทางคลินกิ และ ระดับLFTs ทุกสัปดาห์ ติดตามอาการและ ระดับLFT นาน 7 วัน ถ้าปกติ ให้ H 300mg/day

ถ้ามีอาการผิดปกติ ให้หยุดยา ตัวสุดท้ายที่เพิ่มเข้าไป

เมือ่ อาการดีขึ้น และ ALT, AST<2 ULN

ให้ R 300mg/day