Sadi 2009 Antivirales Contra El Virus De Influenza

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Antivirales contra el virus de Influenza Actualización especial para CEDECEM por el

Dr. Pablo E. Bonvehí

Presidente de la Sociedad Argentina de Infectología

Agosto, 2009

Antivirales contra el virus de Influenza

Antivirales contra el virus de Influenza Desde hace varios años se dispone de antivirales contra el virus de influenza. Los más antiguos son los denominados adamantanos, amantadina y rimantadina, que son activos contra el virus de influenza A. Después de esta primera generación de drogas antivirales, se desarrollaron los inhibidores de influenza, de los cuales se encuentran disponibles en la actualidad dos drogas de este grupo: oseltamivir y zanamivir. Los beneficios del tratamiento antiviral adecuado se pueden evaluar considerando varios aspectos (tabla 1). Si bien la gripe en muchos casos es un cuadro autolimitado, sus características clínicas (fiebre elevada, cefaleas, mialgias, tos seca y odinofagia), que pueden durar varios días, hacen necesario contar con recursos terapéuticos que permitan brindar mejoría de dichos síntomas, acortar el período de estado y disminuir el riesgo de complicaciones asociadas. Esto último cobra especial importancia ante la presencia de un virus de influenza pandémico, como ocurre en la actualidad.

Tabla 1. Bases racionales del tratamiento antiviral específico de influenza 

Impacto de la gripe (morbilidad, mortalidad, costos).



Riesgo de pandemia.



Avances en metodología diagnóstica.



Uso racional de otros recursos terapéuticos (diagnóstico, tratamiento con antibióticos).

Mecanismos de acción de los antivirales contra influenza Para que el ciclo replicativo del virus de influenza se lleve a cabo, requiere la acción fundamental de dos glicoproteínas que se encuentran en su superficie. Una se denomina hemaglutinina, responsable de la unión del virus a receptores de las células del huésped que contienen ácido siálico, lo que permite la fusión de la envoltura viral con la membrana celular, y la otra es la neuraminidasa, que hace posible el clivaje de los residuos de ácido siálico terminales de las glicoproteínas, glucolípidos y oligosacáridos, hecho que permite la liberación de nuevos virus desde las células del epitelio respiratorio. Una vez que el virus ingresa a la célula del tracto respiratorio a través de la acción de la hemaglutinina, comienza la replicación viral. Para que esta continúe, es necesaria la acción de la bomba de protones M2 que facilita el ingreso de iones hidrógeno a través de la envoltura viral. El ingreso de los iones facilita la denudación viral y la liberación de ribonucleoproteínas virales al citoplasma de la célula para que se incorporen al núcleo. Tanto la amantadina como la rimantadina bloquean la bomba de protones M2, lo cual produce la inhibición del ciclo replicativo del virus. Los inhibidores de la neuraminidasa bloquean la acción de esta glicoproteína, evitan el clivaje de uniones de ácido siálico, impidiendo la liberación de las nuevas partículas virales y evitando, de esta forma, la diseminación de la infección viral a otras células del huésped. La neuraminidasa también cumple otras funciones que facilitan la infección viral, como prevenir la agregación e inactivación viral que producen las secreciones respiratorias al eliminar el ácido siálico presente en la mucina, promover la penetración viral en otras células del tracto respiratorio, potenciar la patogenicidad a través de cambios en la hemaglutinina, inducir la apoptosis celular y la producción de citokinas como interleukina 1 y el factor de necrosis tumoral (tabla 2). Una de las características más importantes del virus de influenza es su capacidad de producir cambios en la estructura de las glicoproteínas de superficie. Estos cambios se generan a partir de alteraciones en la secuencia de aminoácidos de ciertas porciones de la neuraminidasa y de la hemaglutinina. Una característica importante es el hecho de que, pese a estos cambios, existen áreas de la neuraminidasa que conservan su estructura, lo cual reviste importancia ya que ese es el sitio donde actúan las drogas inhibidoras de la neuraminidasa.

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Antivirales contra el virus de Influenza

Tabla 2. Rol de la neuraminidasa del virus de influenza 1. La neuraminidasa permite la liberación de los nuevos virus que infectarán otras células. 2. Previene la agregación e inactivación viral por parte de las secreciones respiratorias. 3. Potencia la acción de la hemaglutinina viral. 4. Promueve la apoptosis celular. 5. Estimula la producción de citokinas.

Características de las distintas drogas antivirales Adamantanos: Amantadina Características farmacológicas La amantadina se administra por vía oral con alta biodisponibilidad, 62% a 93% en adultos jóvenes y 53% a 100% en ancianos, alcanza el pico de concentración entre 2 y 6 horas, y su vida media de eliminación es relativamente prolongada (12 a 16 horas). Esta droga no se metaboliza y se excreta sin cambios en orina, razón por la cual su vida media plasmática se prolonga en forma considerable en pacientes con falla renal y en ancianos, casos en los cuales la vida media se duplica en relación con poblaciones más jóvenes después de múltiples dosis. Presenta interacciones con drogas anticolinérgicas y varias drogas que afectan al SNC, como también con diuréticos, quinina y quinidina. La amantadina no impide la respuesta immune a la vacuna antigripal. La dosis recomendada varía desde 200 mg por día para adultos sanos hasta 50 a 100 mg por día en niños, y debe adecuarse a la función renal. La duración recomendada del tratamiento es de 10 días, y en caso de profilaxis puede administrarse hasta 8 semanas. Estudios realizados Se dispone de poca información, la mayoría de los estudios se efectuaron entre 1960 y 1980, y los datos disponibles provienen de la revisión de Cochrane efectuada en 2004. Sobre la base de este estudio, se estima que la amantadina acorta el período de enfermedad febril aproximadamente en un día. Hay muy pocos datos sobre su eficacia en pacientes con patologías crónicas y en prevención de complicaciones de influenza.

Rimantadina Características farmacológicas La rimantadina difiere significativamente en sus características farmacocinéticas en relación con la amantadina, ya que la primera alcanza mayores concentraciones en secreciones respiratorias. Las concentraciones plasmáticas se alcanzan a las 6 horas de administrada, la vida media de eliminación es de aproximadamente 25 horas, pero esto se prolonga en ancianos sanos lo que produce una concentración pico 20 a 30% mayor que en adultos. La rimantadina se metaboliza en el hígado y menos del 25% se elimina sin cambios en orina. En caso de enfermedad hepática severa, el área bajo la curva (AUC) y la vida media pueden incrementarse. Lo mismo ocurre frente a insuficiencia renal, en cuyo caso se incrementan las concentraciones. La amantadina y la rimantadina se administran por vía oral; las dosis recomendadas son de 100 mg cada 12 horas y se necesita reducir la dosis en caso de falla renal o hepática. En niños menores de 10 años la rimantadina se administra una vez por día, en dosis de 5 mg/kg pero sin exceder los 150 mg como dosis total. La duración del tratamiento en esta población es de 10 días y la profilaxis puede prolongarse hasta 8 semanas.

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Antivirales contra el virus de Influenza Estudios realizados De acuerdo con la revisión Cochrane, once estudios sobre tratamiento fueron publicados entre 1968 y 1986. En ellos se analizó la duración de la fiebre (definida como temperatura superior a 37ºC) como parámetro de respuesta. Comparada con placebo, la rimantadina acorta en forma significativa la duración de la fiebre en 1.27 días; a pesar de los escasos datos disponibles, la amantadina tendría una eficacia comparable.

Inhibidores de neuraminidasa: Oseltamivir Características farmacológicas El oseltamivir es una prodroga de administración oral que por acción de las estearasas hepáticas se transforma en el metabolito activo, el carboxilato de oseltamivir, que a través del torrente sanguíneo es llevado a los sitios de acción (mucosa respiratoria), (tabla 3). Después de la administración oral, la biodisponibilidad es del 80%. El metabolito activo es detectable en plasma dentro de los 30 minutos de la administración, y alcanza concentraciones máximas entre las 3 y las 4 horas, con una vida media de 6 a 10 horas. Se elimina por filtración glomerular y en parte por secreción tubular. No interactúa con la citocromo p450 o con las glucuroniltransferasas, lo que disminuye el riesgo de potenciales interacciones con otras drogas que requieran esta vía metabólica. En dosis habituales, se alcanza el steady state en plasma a los 3 días, y las concentraciones en el valle del metabolito activo están por encima de la concentración inhibitoria mínima de todas las cepas virales de influenza estudiadas. La exposición del metabolito activo es 25% mayor en gerontes pero no requiere ajustar dosis. En pacientes con insuficiencia renal, el clearance del metabolito activo disminuye proporcionalmente con la disminución del clearance de creatinina, y requiere el ajuste a la mitad de la dosis (75mg/d) en caso de disminución del clearance a menos de 30 ml/minuto.

Tabla 3. Características farmacológicas del oseltamivir 

Administración oral de la prodroga.



Transformación a metabolito activo (carboxilato de oseltamivir) por estearasas hepáticas.



Biodisponibilidad del 80%.



Vida media de 6 a 10 horas.



No interacción con citocromo p450.



Eliminación por filtración glomerular y secreción tubular.



Requerimiento de ajuste de dosis (a la mitad) con clearance de creatinina inferior a 30ml/min.

Estudios realizados Los datos acerca de la efectividad del oseltamivir en prevención y tratamiento de influenza fueron obtenidos inicialmente en estudios realizados en pacientes con influenza experimental. En uno de esos estudios, los individuos eran inoculados por vía intranasal con una cepa del virus de influenza A (A/Texas/36/91- H1N1) y luego se dividían en dos grupos: los que ingresaban en el estudio de profilaxis y el segundo grupo en la rama de tratamiento. En ambos casos se comparaban distintas dosis de oseltamivir contra placebo en forma randomizada y doble ciego. En la rama de profilaxis del estudio, el 67% de los sujetos que recibían placebo desarrollaron influenza contra el 38% de los que recibían oseltamivir, y la excreción viral fue de 50% en el grupo placebo contra 0% en el grupo tratado con oseltamivir. Los resultados en la rama de tratamiento del estudio mostraron: reducción en el tiempo de excreción viral (107

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Antivirales contra el virus de Influenza horas en el grupo placebo versus 58 horas en el grupo con oseltamivir), mayor rapidez en la resolución de los síntomas (95 horas con placebo y 53 horas con oseltamivir), más otros parámetros favorables para el grupo tratado con oseltamivir, como menor frecuencia de uso de acetaminofeno, de anormalidades en la presión del oído medio, de fiebre y de enfermedades del tracto respiratorio superior. En este estudio, el oseltamivir era administrado en diferentes dosis, durante 5 días, después de 26 a 28 horas de la inoculación del virus. También se evaluó la eficacia y seguridad del oseltamivir en el tratamiento de la influenza producida naturalmente. Aquí se compararon dos dosis de oseltamivir, de 75 mg y de 150 mg, administradas dos veces por día, durante 5 días, contra placebo, a sujetos no vacunados de entre 18 y 65 años con síntomas de influenza de no más de 36 horas de evolución, en un estudio randomizado y doble ciego. Se evaluaron los resultados en los participantes en los cuales se demostró infección por virus de influenza, ya sea por cultivo o por métodos serológicos. La duración de la enfermedad se redujo en más de un 30% en ambos grupos tratados, en comparación con placebo, así como también la severidad de la enfermedad, en la que se observó una disminución en la intensidad de los síntomas de entre un 35 y un 38%. El grupo que recibió tratamiento también mostró una reducción en la duración de la fiebre, más rápido retorno a las actividades habituales (2 a 3 días antes que el grupo placebo), y reducción en las complicaciones secundarias como bronquitis y sinusitis (7% con tratamiento versus 15% con placebo). En otro estudio similar, con igual diseño y dosis de oseltamivir, se observó una reducción de la duración de la enfermedad de entre 29 y 35 horas, con los dos esquemas de dosificación y en relación con el grupo placebo. También quedó demostrado que con el inicio del tratamiento dentro de las 24 horas de comenzados los síntomas, se obtiene una mejoría de esos síntomas entre 43 y 47 horas antes que con placebo. Otros parámetros donde se observó mejoría en los grupos con tratamiento fueron la capacidad de realizar actividad, la calidad del sueño, y también hubo una disminución más rápida en la excreción viral. En niños, la tasa de ataque de influenza es 1.5 a 3 veces superior que en adultos, y la otitis media es una complicación frecuente que se observa en más del 20% de los niños menores de 7 años. Whitley y colaboradores, en un estudio de diseño similar a los anteriores, realizado con niños de 1 a 12 años con síntomas de influenza de menos de 48 horas de duración, administraron oseltamivir en dosis de 2 mg/kg cada 12 horas durante 5 días. En el 65% de los pacientes incluidos en el estudio se demostró influenza, y en este grupo se observó una reducción de 36 horas en la duración de la enfermedad si los pacientes habían recibido oseltamivir, como también una reducción del 44% en los diagnósticos de otitis media. La necesidad de prescribir antibióticos fue del 31% en el grupo tratado con oseltamivir, mientras que de aquellos que habían recibido placebo requirieron antibióticos el 41%. Si bien se observó mayor frecuencia de vómitos en el grupo tratado (5.8%) no hubo mayor discontinuación del tratamiento. En 404 pacientes con enfermedad respiratoria o cardíaca crónica, de los cuales 251 tuvieron influenza confirmada y a los cuales se les administró oseltamivir en las dosis habituales o placebo dentro de las 36 horas de comenzados los síntomas de influenza, se observó un 37% de reducción en la duración de la fiebre y un 73% menos de excreción viral en el grupo tratado, sin diferencias en efectos adversos en ambos grupos. La administración de oseltamivir en dosis habituales a pacientes con enfermedad cardíaca y ancianos, que a pesar de haber sido vacunados previamente desarrollaron influenza, redujo la duración de la enfermedad en 1.8 días en relación con los pacientes que recibieron placebo. En pacientes VIH seropositivos, la presentación clínica es la habitual de influenza, pero con tendencia a mayor síntomatología y excreción viral más prolongada. La tasa de complicaciones en este grupo de pacientes parece ser similar a la observada en mayores de 65 años. Si bien no hay datos acerca de la efectividad del oseltamivir en pacientes VIH seropositivos, datos aún no publicados del autor y colaboradores muestran que la administración de oseltamivir a pacientes con tratamiento antirretroviral no modifica la carga viral y el recuento de CD4, y la tolerancia es similar a la descripta en los estudios clínicos. En ninguno de los estudios se observó que la administración de oseltamivir reduzca la respuesta de anticuerpos contra el virus de influenza, lo que permite conservar la respuesta inmune ante futuras infecciones con cepas similares desde el punto de vista antigénico.

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Antivirales contra el virus de Influenza Estos resultados demuestran que el uso precoz de oseltamivir frente a la circulación de virus de influenza estacional en la comunidad se asocia con reducción en el tiempo de evolución, en la severidad y en las complicaciones de la gripe (tabla 4).

Tabla 4. Resumen de los resultados obtenidos en estudios clínicos con oseltamivir 

Reducción de aproximadamente 30 horas en tiempo de evolución de la enfermedad.



Duración más breve de la enfermedad si el tratamiento comienza dentro de las 24 horas.



Mejoría de otros parámetros (fiebre, uso de antitérmicos).



Reducción en la severidad de la enfermedad.



Retorno más rápido a la actividad.



Reducción de complicaciones (bronquitis, sinusitis).



En niños, reducción de 36 horas en comienzo de la enfermedad, 44% menos de otitis media y menor necesidad de prescribir antibióticos.



Reducción de la duración de la fiebre y excreción viral en pacientes con patología respiratoria o cardíaca crónica.



Disminución de la duración de la enfermedad en pacientes cardíacos crónicos o ancianos con influenza que fueron inmunizados.



No modificación de la respuesta inmune a la infección.



Náuseas y/o vómitos como efecto adverso.

Zanamivir Características farmacológicas El zanamivir es un polvo para administración oral inhalatoria que contiene 5-(acetylamino)-4[(aminoiminomethyl)-amino]-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-en ácido ónico. En el tracto respiratorio alcanza concentraciones 1000 veces superiores a la IC50 de la neuraminidasa del virus de influenza, y el efecto inhibitorio comienza a los 10 segundos. Entre 10 y 14% de zanamivir llega a los pulmones, el resto actúa en la orofaringe, y 10 a 14% de la droga se absorbe en forma sistémica con bajas concentraciones plasmáticas, cuyo máximo se alcanza después de una a dos horas de administrada.

Estudios realizados Las primeras experiencias clínicas realizadas con zanamivir en Europa y Estados Unidos demostraron que la administración de esta droga reduce en un día aproximadamente la duración de los síntomas. Sin embargo, este efecto fue mayor en pacientes muy sintomáticos o en mayores de 50 años, casos estos en los que se observó que el zanamivir puede reducir la duración de los síntomas en tres días. También se ha demostrado que la droga es eficaz en el tratamiento de poblaciones con factores de riesgo de complicaciones de influenza, como los mayores de 65 años, pacientes con asma, EPOC, enfermedad cardiovascular, diabetes e inmunocompromiso. La administración de zanamivir en influenza estacional reduce en un 43% la necesidad de uso de antibióticos por complicaciones. En niños de 4 a 12 años, durante la circulación del virus de influenza estacional, tanto de virus A como de virus B, estudios doble ciego, randomizados, comparados con placebo, demostraron una mediana de mejoría de los síntomas de 1.25 días en el grupo tratado.

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Antivirales contra el virus de Influenza En niños hospitalizados con infección confirmada por virus de influenza A (H3N2) o virus B, tanto el zanamivir como el oseltamivir fueron igualmente efectivos para disminuir la duración de la fiebre.

Quimioprofilaxis antiviral contra el virus de influenza Adamantanos Amantadina: en el análisis de varios estudios controlados con placebo de profilaxis con amantadina, la protección contra influenza fue aproximadamente del 61%. Los datos de profilaxis en niños no son de buena calidad. Rimantadina: una revisión de Cochrane sobre estudios publicados entre 1966 y 1990 sobre la administración de rimantadina como profilaxis, en comparación con placebo o con amantadina, divide a los pacientes tomando como base la vacunación previa contra influenza. La rimantadina previno 72% de los casos de influenza y 35% de los casos de enfermedad tipo influenza, si bien estos resultados no fueron estadísticamente significativos (el número de sujetos fue pequeño, ya que se estudiaron 688 personas). Cuando se comparó rimantadina con amantadina no hubo diferencias en la eficacia en profilaxis de ambas drogas.

Inhibidores de neuraminidasa Oseltamivir: se desarrollaron estudios de profilaxis preexposición de influenza estacional en la comunidad en adultos y en ancianos, y también postexposición después de un caso índice. La dosis administrada fue la mitad de la usual, o sea 75 mg una vez por día, y la duración de la profilaxis fue de 7 a 10 días en los casos de profilaxis postexposición y de hasta 42 días en casos de profilaxis preexposición en adultos o gerontes. La profilaxis postexposición con oseltamivir brinda una eficacia protectora del 78,8% y 84,5% para familiares y contactos del caso índice respectivamente, el cual debe recibir tratamiento. Estos datos de eficacia de la profilaxis postexposición incluyen a niños de un año de edad o más. En otro estudio se evaluó la eficacia del oseltamivir en la prevención de la influenza extrahospitalaria. También fue un estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo, en el cual se administraban dosis de oseltamivir de 75mg/día y 75 mg c/12 horas durante 6 semanas en el momento de circulación del virus de influenza en la comunidad. Los resultados de este estudio mostraron una eficacia en la prevención de influenza, confirmada por cultivo, del 87% en ambos grupos de tratamiento. Se debe mencionar que en ninguno de los casos de profilaxis la misma evita la infección, la cual puede ocurrir y si el individuo presenta síntomas esto ocurre con menos frecuencia que los que no reciben profilaxis, y tampoco inhibe la respuesta inmune del individuo frente al virus, lo cual provee protección duradera contra la cepa infectiva. Zanamivir: para profilaxis postexposición en convivientes con presencia de un caso índice, en estudios randomizados, controlados con placebo donde se administraba tratamiento al caso índice y profilaxis durante 10 días a los convivientes, el zanamivir demostró una eficacia del 79%. Resultados similares se observaron después de la administración de profilaxis a contactos cercanos de un caso índice con enfermedad tipo influenza. Durante la circulación del virus de influenza estacional, el zanamivir administrado en dosis de profilaxis, 10 mg cada 24 horas durante 4 semanas, previene el 67% de los casos de enfermedad tipo influenza confirmados por laboratorio y el 84% de los casos de influenza con fiebre también confirmados por laboratorio.

Quimioprofilaxis antiviral en brotes de influenza A en adultos que residen en Instituciones de Cuidados Prolongados (ICP): CEDECEM

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Antivirales contra el virus de Influenza Los ancianos residentes en ICP son particularmente vulnerables a los brotes de influenza. La vacunación antigripal es la piedra fundamental de la prevención, ya que evita 50% a 60% de las hospitalizaciones y 80% de las muertes asociadas a influenza en estos casos. Sin embargo, la vacuna previene 30% a 40% de los episodios clínicos de influenza en este grupo, por lo cual puede haber brotes de esta enfermedad en ICP, aun con altas tasas de inmunización. Una vez que se detecta un brote en una ICP se debe: a) incrementar las medidas de control de infecciones, b) vacunar al staff y residentes no vacunados, c) administrar tratamiento antiviral a los casos (residentes y staff) y d) administrar quimioprofilaxis con antivirales (residentes y staff). Un análisis de brotes de influenza ocurridos en varios ICP entre 2001 y 2004, llevado a cabo en Nueva Cork, permitió establecer que el tiempo de inicio de la quimioprofilaxis antiviral tiene impacto en el manejo de los mismos. Es así como la quimioprofilaxis iniciada más allá de los 5 días del comienzo del brote se asoció en forma estadísticamente significativa con mayor duración del brote, mayores tasas de incidencia y mayor mortalidad. También la duración de los brotes fue mayor en los ICP en los que se inició la profilaxis luego del quinto día (18.3 versus 6.7 días; P<0.001). Se debe destacar que los brotes analizados se produjeron antes del amplio desarrollo de resistencia de las cepas de influenza A a adamantanos (amantadina y rimantadina). De acuerdo con estos resultados, se deberían desarrollar estrategias para incrementar la velocidad de administración de antivirales en caso de brotes en ICP, estrategias que incluirían: a) alto índice de sospecha para la detección de casos, b) bajo umbral para la toma de muestra con el fin de confirmar la presencia de influenza, c) utilización de métodos rápidos de detección, d) rápida devolución de resultados por parte del laboratorio y e) criterios preestablecidos para definir brote y para iniciar medicación antiviral. Actualmente se recomienda el uso de inhibidores de neuraminidasa para el control de brotes de influenza en geriátricos. Un reporte reciente demostró que la profilaxis con oseltamivir fue efectiva para evitar casos de influenza en residentes de un geriátrico y detener la propagación de la enfermedad en un brote de influenza B.

Resistencia a antivirales contra el virus de influenza Adamantanos La resistencia del virus de influeza A a adamantanos surgió rápidamente. Las mutaciones virales necesarias para que se presente resistencia a este grupo de drogas pueden darse en forma natural en cepas de virus de influenza aviar. Los virus de influenza A resistentes a amantadina o rimantadina aparecen rápidamente dentro del tratamiento, en 2 a 5 días en cerca del 30% de los pacientes. En niños, el desarrollo de resistencia parecería ser mayor debido a la replicación más intensa y prolongada y a la ausencia de inmunidad previa. Los virus resistentes a amantadina o rimantadina son capaces de transmitir la enfermedad y la resistencia a estos antivirales es cruzada. La resistencia de las cepas de influenza A estacional H3N2 a adamantanos ha crecido a partir de 2004 en Estados Unidos, llegando a ser del 92.3% en 2005. También se detectó resistencia en este subtipo de influenza A estacional en la Argentina. Un total de 50 cepas de virus de influenza A H3 aisladas de pacientes fueron estudiadas para evaluar el reemplazo de AA en el gen M2, que confiere resistencia a adamantanos. De estos 16 (32%) eran R por substitución S31N. Ninguna cepa entre 2001 y 2005 presentó resistencia; todas las cepas resistentes fueron detectadas en 2006.

Inhibidores de neuraminidasa La naturaleza altamente conservada del sitio activo de la neuraminidasa permite que los inhibidores de neuraminidasa sean eficaces contra todos los subtipos de influenza A y B. A diferencia de lo que ocurre con los adamantanos, las mutaciones necesarias para otorgar resistencia a los inhibidores de neuraminidasa requieren modificaciones del sitio activo de esta enzima. En 1999, a partir de la disponibilidad de los inhibidores de neuraminidasa, se estableció la Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network (NISN) para vigilar la potencial

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Antivirales contra el virus de Influenza aparición de resistencia, y se observó inicialmente un 0,1% de muestras clínicas de influenza que mostraron mutaciones asociadas a resistencia.

Resistencia a oseltamivir Hacia julio de 2004, la incidencia de resistencia a oseltamivir observada en muestras de estudios clínicos fue del 0,33% (4/1228) en adultos/adolescentes ( 13 años), del 4,0% (17/421) en niños (1–12 años) y del 1,26% en total. Durante la última temporada de influenza en Estados Unidos, se ha observado un incremento muy importante de la resistencia de la cepa del virus de influenza A H1N1 estacional frente a oseltamivir, virtualmente del 100%. Esta cepa ha surgido aparentemente no por presión del uso de antivirales sino en forma espontánea. Para que el oseltamivir actúe sobre el sitio activo de la neuraminidasa, los aminoácidos de esta glicoproteína deben sufrir un cambio en su conformación que le permita al sitio hidrofóbico de la cadena de oseltamivir poder fijarse al mismo. Se han descripto tres tipos de mutaciones que evitan estos cambios conformacionales de la neuraminidasa y generan resistencia del virus de influenza A H1N1 a oseltamivir. Las mismas son Arg292Lys, Asn294Ser, His274Tyr, y cualquiera de ellas por sí misma confiere resistencia frente a este virus. Debido a que el zanamivir es estructuralmente más parecido a la neuraminidasa del virus de influenza, para actuar no requiere estos cambios conformacionales de la neuraminidasa, de forma tal que estas mutaciones no se traducen en resistencia a este antiviral. Los cambios o mutaciones que conferirían resistencia de las cepas H3N2 de influenza A frente a oseltamivir no serían las mismas, ya que la neuraminidasa 2 (N2) difiere de la neuraminidasa 1 (N1), por ejemplo en que la mutación His274Tyr produciría resistencia a oseltamivir en N1, mientras que Arg292Lys conferiría más resistencia frente a N2 que a N1, aunque es difícil predecir qué mutaciones serían las que producirían resistencia de este subtipo viral frente a oseltamivir. En la Argentina, el 45% de las cepas del virus de influenza A H1N1 estacional fueron resistentes a oseltamivir en 2008. En todos los casos las cepas de influenza A H1N1 estacional fueron sensibles a adamantanos (amantadina y rimantadina), pero se debe recordar que el virus de influenza tiene una mayor facilidad para desarrollar resistencia frente a esta clase de drogas (30% de los casos dentro de los 3 días de tratamiento). Frente a la situación de resistencia del virus de influenza A H1N1 estacional, el CDC de los Estados Unidos ha recomendado, ante la sospecha de infección por este subtipo viral estacional, administrar zanamivir o la combinación de oseltamivir y rimantadina o amantadina, si no se dispusiese de rimantadina. Algunos datos provenientes de Japón indican que la administración de dosis subterapéuticas a niños, sobre todo aquellos naive de infección por el virus de influenza, facilitaría la aparición de cepas resistentes. Esto podría apoyar la necesidad de dar una dosis mayor a la habitual o tiempos de tratamiento más prolongados frente a una cepa pandémica. Los virus resistentes a oseltamivir aislados de muestras clínicas, en particular los portadores de las mutaciones H274Y (N1) y R292K en el gen de NA N2, presentan alteraciones en su capacidad de infección y transmisión.

Efectos adversos de los antivirales Adamantanos Los efectos adversos más frecuentes son mareos, insomnio y nerviosismo. Más raramente puede observarse depresión, ansiedad, alucinaciones, confusión, náuseas, anorexia, boca seca, constipación, ataxia, hipotensión ortostática o cefaleas. También se ha observado en tratamientos prolongados la aparición de livedo reticularis y edema periférico y, en forma excepcional, psicosis, retención urinaria, disnea, fatiga, rash, vómitos, debilidad, trastornos en el habla, trastornos visuales, convulsiones, leucopenia, neutropenia y eccema. En Francia, la amantadina está contraindicada en casos de hipersensibildad, uso concomitante de neurolépticos y drogas antieméticas debido a efectos antagonistas.

Inhibidores de neuraminidasa

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Antivirales contra el virus de Influenza Oseltamivir: los efectos adversos más frecuentemente reportados en los estudios clínicos, tanto de tratamiento como de profilaxis en niños y adultos, fueron náuseas y vómitos, que se observan en el 9 a 10% de los adultos que reciben tratamiento, y en el 14% de los niños. En la mayoría de los casos, esto ocurrió después de la primera dosis y no ocasionó que se discontinuara la administración de la droga. Tampoco se observó que la incidencia fuera mayor en profilaxis prolongadas en relación con tratamiento, y en este caso la frecuencia fue ligeramente superior cuando se utilizaron dosis de 150 mg dos veces por día. Las dosis únicas de hasta 1000 mg de oseltamivir administradas durante estudios clínicos fueron bien toleradas, y provocaron solo náuseas y/o vómitos. Los efectos adversos más frecuentemente notificados desde el inicio de la comercialización en 1999 hasta 2005, después de aproximadamente 20 millones de tratamientos, fueron náuseas y vómitos. Durante ese período también se reportaron otros efectos adversos mucho menos frecuentes, entre los que se cuentan reacciones de hipersensibilidad (reacciones cutáneas como erupción, dermatitis, urticaria, eczema, edema facial y eritema), y en muy pocos casos síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. En pacientes con enfermedad tipo influenza tratados con oseltamivir, se reportaron muy pocos casos de hepatitis o de elevación de enzimas hepáticas. Efectos adversos neuropsiquiátricos fueron reportados en adolescentes en Japón, con una frecuencia aproximada de 1 en 100.000. No se sabe si los mismos fueron provocados por oseltamivir, por influenza o combinación de factores que incluya alguna susceptibilidad genética en particular. En otro estudio posterior, con 10.000 personas de origen japonés de menos de 18 años que recibieron oseltamivir, no se encontraron trastornos neuropsiquiátricos asociados a su administración. Este tipo de eventos ha sido reportado ocasionalmente en adultos. El oseltamivir no está aprobado para su indicación a menores de 1 año para tratamiento o profilaxis de influenza estacional, por el riesgo potencial de daño neurológico, ya que este se ha observado en ratas recién nacidas. Sin embargo, no hay datos de toxicidad en la población de niños de esa edad a los cuales se les ha administrado oseltamivir, hasta el presente y de acuerdo con estudios retrospectivos realizados. Zanamivir: en menos del 1% de los casos se puede presentar broncoespasmo asociado al tratamiento con zanamivir, motivo por el cual no está recomendada su indicación a pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. También se han descrito, infrecuentemente, reacciones alérgicas incluidos edema facial y orofaríngeo, rash y urticaria. Un estudio prospectivo que incluyó a pacientes con asma moderada y EPOC no encontró diferencias en tasa de eventos adversos, comparada con placebo ni en cambios espirométricos, y el grupo que recibió zanamivir tuvo un más rápido control de los síntomas y mejoría en las mediciones espirométricas autoadministradas.

Antivirales en embarazo Adamantanos Amantadina: esta droga no ha sido estudiada en casos de mujeres embarazadas, y no se han reportado malformaciones o toxicidad fetal asociados a amantadina en humanos. Sin embargo se han reportado en la literatura, en forma aislada, malformaciones cuya asociación con amantadina no se ha podido establecer. De cualquier forma, según estudios de embriotoxicidad y teratogénesis en animales, el uso durante el embarazo no está recomendado, como tampoco durante la lactancia, ya que se excreta en la leche materna. La rimantadina atraviesa la placenta, en ratones, y es embriotóxica en ratas, en dosis altas. No se dispone de datos en mujeres embarazadas, por lo que esta droga solo debe ser utilizada si sus potenciales beneficios justifican el riesgo para el feto. Sin embargo, su utilización durante el embarazo, aun en situaciones de pandemia, no se aconseja, como tampoco durante la lactancia.

Inhbidores de Neuraminidasa Oseltamivir: no existen datos de estudios donde se haya administrado oseltamivir a mujeres embarazadas. En pruebas con animales no se observó toxicidad fetal o teratogenicidad. Los

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Antivirales contra el virus de Influenza datos de embarazos reportados durante estudios clínicos y en la experiencia postventa posterior no muestran evidencias de que la administración de oseltamivir resulte un riesgo significativo de anomalías fetales. No obstante, en ausencia de datos controlados sobre mujeres embarazadas, el oseltamivir solo debe indicarse a mujeres embarazadas o durante la lactancia, si se considera que los beneficios pueden superar el posible riesgo para el feto.

Futuro en antivirales para influenza Existen varias drogas en desarrollo para el tratamiento de infecciones producidas por el virus de influenza, y se evalúa también la indicación de tratamientos combinados con drogas que actúan frente a distintos sitios.

Tabla 5. Drogas antivirales para influenza en desarrollo 



Inhibidores de neuraminidasa: o

Zanamivir de administración endovenosa.

o

Peramivir: administración EV o IM.

o

Derivados diméricos de zanamivir: de acción prolongada, permitirían su administración como una dosis única para tratamiento o una vez por semana en profilaxis.

Proteínas de fusión de la sialidasa: o



Inhibidores de la hemaglutinina: o



DAS 181: produce el clivaje de los receptores de ácido siálico que el virus de influenza utiliza para adherirse a la célula del huésped. Cyanovirin-N: bloquea el ingreso del virus a la célula.

Inhibidores de la RNA polimerasa: o

T-705: activo frente a cepas resistentes a inhibidores de neuraminidasa y adamantanos, bloquearía la RNA polimerasa.

Antivirales contra influenza en formas graves de la enfermedad que requieren hospitalización El impacto del tratamiento antiviral contra influenza en pacientes que se hospitalizan ha sido variable según los estudios realizados, los cuales no son muchos. Falsey y colaboradores, en tres estudios, no demostraron una clara diferencia a favor del tratamiento de pacientes con comorbilidades cardiopulmonares que requirieron internación por influenza A. Sin embargo, estos estudios fueron de poco poder para determinar diferencias significativas. En otro trabajo, llevado a cabo en Hong Kong, se pudo demostrar que el oseltamivir redujo la duración de la internación en un 30% aproximadamente cuando el antiviral era administrado dentro de los dos días de iniciados los síntomas. Un estudio realizado en hospitales de Toronto, donde se evaluó la mortalidad a los 15 días de iniciados los síntomas en pacientes internados con influenza confirmada por diagnóstico virológico, se evaluó a 327 adultos, de los cuales el 75% presentaban comorbilidades. De estos pacientes, un 32% recibió tratamiento antiviral dentro de las 96 horas de la hospitalización, la mayoría de ellos tratados con oseltamivir. Se observó una reducción significativa de la mortalidad en los que recibieron tratamiento antiviral, incluidos aquellos casos en los cuales el tratamiento fue administrado más allá de las 48 horas de iniciados los síntomas. Basadas en estas experiencias, y en el perfil de seguridad del oseltamivir, las guías de distintas

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Antivirales contra el virus de Influenza instituciones incluyen el tratamiento antiviral contra influenza en aquellos casos que requieren internación, aun habiendo transcurrido más de 48 horas de iniciados los síntomas.

Influenza y antivirales en pacientes oncohematológicos En los últimos 15 años, se ha reconocido el rol del virus de influenza en infecciones graves de pacientes con trasplante de células, madres hematopoyéticas y en tratamiento oncohematológico, particularmente de leucemias agudas. En pacientes oncohematológicos tratados con oseltamivir, excepto un caso de influenza B que fue tratado con ribavirina, el análisis multivariado demostró que la relación con evolución de infección del tracto respiratorio superior a neumonía se asociaba a un recuento de linfocitos inferior a 200/mm3 (OR, 2.85; 95% CI, 1.005–8.09; p = 0.049), y que no recibir tratamiento antiviral también se asociaba como una tendencia OR, 2.43; 95% CI, 0.91–6.48; p = 0.075. En otro estudio, durante tres años y medio se revisó retrospectivamente cuántos pacientes con leucemia habían desarrollado neumonía, y se pudo observar que 33 pacientes, la mayoría con LMA, mayoría en recaída, un tercio con quimioterapia de inducción, un 67% desarrollaron influenza A. Un total de 26 pacientes fueron tratados, 25 con inhibidores de neuraminidasa, 14 presentaban infección del tracto respiratorio superior (ITRS) y 11 neumonía. Uno de los catorce con ITRS desarrolló neumonía y se resolvió con tratamiento asociado de oseltamivir con ribavirina. En promedio, la duración del tratamiento fue de 5 días en pacientes con ITRS y de 7 días en pacientes con neumonía. No se observaron efectos adversos mayores o moderados. Tres de 8 pacientes sin tratamiento murieron de influenza, comparados con 0 de 25 que habían recibido inhibidores de nueraminidasa (p=0.001), y todos los fallecidos habían tenido influenza B. En la evaluación de un brote de influenza en un edificio que albergaba a pacientes para cuidado ambulatorio pretrasplante o postrasplante de células progenitoras periféricas, se observó que la administración de tratamiento a los casos y profilaxis a los contactos con oseltamivir disminuyó la progresión del brote; solo se observaron casos en los no adherentes y no diferencias estadísticamente significativas en efectos adversos entre grupo profilaxis y grupo control. La administración de zanamivir a 7 pacientes con influenza A o B después del trasplante alogénico fue bien tolerada, y en todos los casos se resolvió el cuadro en forma rápida sin toxicidad. La dosis administrada fue de 10 mg cada 12 horas y la duración del tratamiento se extendió desde el momento del diagnóstico hasta que no se detectara más excreción viral, con una mediana de 15 días y un rango de 5 a 44 días.

Tratamiento antiviral contra cepas pandémicas de influenza y contra el nuevo virus de influenza A H1N1 La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha sugerido que para el tratamiento de nuevas cepas del virus de influenza con potencial pandémico se requieran dosis más altas y tratamientos más prolongados con antivirales para los cuales esas cepas demuestren sensibilidad in Vitro, como es el caso del oseltamivir frente a la cepa de influenza A H5N1. Datos recientes de la situación de la infección por este virus en Indonesia han mostrado que, en el caso de los pacientes que no recibieron tratamiento con oseltamivir, ninguno sobrevivió, mientras que aquellos que sí recibieron esta droga tuvieron una sobrevida mayor cuanto más precoz fue el inicio del tratamiento (55% dentro de los cuatro días del comienzo de la enfermedad). De experiencias obtenidas en Indonesia y Vietnam, se podría deducir que el oseltamivir contribuiría a disminuir la mortalidad frente a la cepa del virus de influenza aviar A H5N1, y que cuanto más precoz fuera su administración menor sería el riesgo de muerte, aunque aun iniciado el tratamiento después del cuarto día de evolución ha demostrado beneficios. Datos provenientes de la misma experiencia muestran que el oseltamivir es activo

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Antivirales contra el virus de Influenza frente a las distintas variantes (clados) del virus de influenza A H5N1, y que las cepas con sensibilidad disminuida frente a este antiviral no superan el 4%. Los estudios con animales (hurones) inoculados con la cepa H5N1 han demostrado que cuando fueron tratados dentro de las 4 horas de la inoculación con dosis de oseltamivir similares a las administradas en adultos, sobrevivieron el 100%, mientras que todos los animales del grupo control murieron. En la situación actual, cuando se está desarrollando una nueva pandemia producida por el nuevo virus de influenza A H1N1, se deberán considerar los datos disponibles con el uso de antivirales durante la influenza estacional y las experiencias recogidas en los casos tratados de influenza aviar producida por el virus de influenza A H5N1. Según los estudios in vitro disponibles, de 13 de los primeros 64 virus aislados en Estados Unidos, se ha demostrado que el nuevo virus de influenza A H1N1 es resistente a los adamantanos (todos contienen la mutación S31N en la proteína M2) y sensible a los inhibidores de neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, y también a dos drogas de este grupo en investigación, peramivir y A-315675. La concentración que inhibe el 50% de las cepas (IC50) para oseltamivir y zanamivir fue similar a la observada para los virus de influenza estacionales, que oscilan entre 0.28 nM y 1.41 nM, y entre 0.30 nM y 1.34 nM respectivamente. Las dosis y duración de tratamiento con oseltamivir y zanamivir en pacientes con sospecha o confirmación de influenza producida por el nuevo virus de influenza A H1N1 que no requieren internación, y que se encuentran dentro de las primeras 48 horas de iniciados los síntomas, debería ser la misma que la empleada en el tratamiento de influenza estacional. En el caso de los pacientes con infección grave por el nuevo virus de influenza A H1N1 que requieren hospitalización, se ha recomendado que las dosis y duración de tratamiento con oseltamivir sean mayores que las habituales. Dosis de oseltamivir de 150 mg cada 12 horas durante 10 días serían hasta el momento adecuadas en estas situaciones. Esta deducción se basa en el hecho de que, en los distintos estudios efectuados, la tolerancia de oseltamivir en dichas dosis es similar a la correspondiente a la dosis habitual. También se aconsejan dosis mayores basadas en la experiencia con el virus de influenza aviar H5N1 que se mencionó anteriormente. En todos los casos que requieren hospitalización, al igual que se recomienda para influenza estacional, se debería iniciar tratamiento antiviral aun cuando hayan transcurrido más de 48 horas del inicio de los síntomas. Los niños menores de 1 año presentan un riesgo mayor de sufrir complicaciones por influenza. Considerando estos riesgos y los pocos datos disponibles sobre el uso de oseltamivir en este grupo etario, los menores de 1 año deberían ser tratados bajo estricta supervisión médica, y los menores de 3 meses en el ámbito hospitalario.Tanto la Food and Drug Administration (FDA) como la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) y el A.N.M.A.T. han autorizado la administración de oseltamivir a menores de 1 año para tratamiento (2 – 3 mg/kg dos veces por día) y a niños a partir de los 3 meses como profilaxis (2 – 3 mg/kg una vez por día). El nuevo virus de influenza A H1N1 ha demostrado que puede provocar casos graves y muertes en la población de mujeres embarazadas, y por este motivo, si bien los inhibidores de neuraminidasa son categoría C para su uso en embarazo, se deberá considerar su administración tanto en profilaxis como en tratamiento. Por esta razón, estas drogas no deben considerarse contraindicadas en el embarazo, y en caso de pacientes graves se aconseja administrar oseltamivir debido a su acción sistémica. En profilaxis, se podría optar por zanamivir por su baja absorción, pero deberán tenerse presente sus potenciales efectos adversos sobre la vía aérea. Las dosis y duración tanto de tratamiento como profilaxis son las recomendadas habitualmente: 5 y 10 días respectivamente. La excepción a esta situación serían los casos graves que requieren internación, en los cuales se deberá evaluar la necesidad de modificar dosis y duración de tratamiento. Respecto de las madres que están amamantando, se desconoce si existe riesgo de transmisión del nuevo virus de influenza A H1N1. Se sabe que en algunas especies animales los inhibidores de neuraminidasa pasan a la leche materna pero se desconoce si esto ocurre en humanos. Las extrapolaciones que se han realizado indican que la cantidad que pasa al lactante es muy baja (0.01mg/día y 0.03 mg/día de oseltamivir y su metabolito activo respectivamente). Si a una madre se le diagnostica una infección después de dar a luz, la

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Antivirales contra el virus de Influenza exposición del niño ya ha ocurrido, por lo que el CDC recomienda que continúe amamantando para proteger al bebé en sus primeros meses de vida.

Tabla 6. Dosis de antivirales contra influenza en niños y adultos Antiviral/Grupo

Tratamiento

Quimioprofilaxis

Adamantanos Rimantadina Adultos y niños mayores de 9 años

200 mg día c/24h o

200 mg día c/24h o

100 mg c/12 h

100 mg c/12 h

Niños de 1 a 9 años

6.6 mg/kg día (máximo 150 mg/d)

5 mg/kg día (máximo 150 mg/d) una vez por día

dividido en 2 dosis Amantadina Adultos

Niños de 9 a 12 años

Niños de 1 a 9 años

200 mg día c/24h o

200 mg día c/24h o

100 mg c/12 h

100 mg c/12 h

200 mg día divididos en

200 mg día divididos en

2 dosis

2 dosis

5 a 8 mg/kg/día dividido en 2 dosis o en una sola dosis

5 a 8 mg/kg/día dividido en 2 dosis o en una sola dosis

(máximo 150 mg/d)

(máximo 150 mg/d)

Inhibidores de neuraminidasa Oseltamivir Adultos

75 mg cada 12 h

75 mg cada 24 horas

< 15 kg

30 mg cada 12 horas

30 mg cada 24 horas

15 – 23 kg

45 mg cada 12 horas

45 mg cada 24 horas

24 – 40 kg

60 mg cada 12 horas

60 mg cada 24 horas

> 40 kg

75 mg cada 12 horas

75 mg cada 24 horas

Dos inhalaciones de 5 mg

Dos inhalaciones de 5 mg

(total 10 mg) cada 12 horas

(total 10 mg) cada 24 horas

Dos inhalaciones de 5 mg

Dos inhalaciones de 5 mg

Niños a partir del año:

Zanamivir Adultos

Niños

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Antivirales contra el virus de Influenza a partir de los 5 años

(total 10 mg) cada 12 horas

(total 10 mg) cada 24 horas

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