Romero - Jugando En El Patio Trasero

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Jugando en el patio trasero. Eder L. Romero, PhD. Universidad Nacional de Quilmes (www.ldtd.unq.edu.ar) Nuestro Programa de Nanomedicinas esta abocado a la investigación preclínica en el campo de la entrega dirigida de drogas (targeted delivery). Básicamente, diseñamos y caracterizamos la estructura de nuevos nano-objetos preparados en base a materiales biodegradables. Asimismo, elaboramos protocolos de incorporación de drogas a esos nano-objetos, para luego seguir su farmacocinética, biodistribución y rutas intracelulares; también determinamos su citotoxicidad y eficacia terapéutica en modelos animales. Los nano-objetos pueden atravesar barreras anatómicas y fenomenológicas, y son capturados activamente por todo tipo de células. Una vez que una droga es incorporada a nano-objetos, la estructura de los mismos será responsable de la farmacocinética, biodistribucion y tráfico intracelular de dicha droga. Por ello, controlar la estructura del nano-objeto significa controlar el efecto terapéutico de la droga transportada. Los Proyectos que componen este Programa son los siguientes: 1. Nanoadyuvantes para vias de administración no parenterales 2. Diseño de terapias dendrimericas y megamericas 3. Liposomas ultradeformables y nanoparticulas biodegradables para entrega de drogas y antioxidantes por vía tópica Mediante el desarrollo de estos proyectos, pretendemos avanzar en el conocimiento de la relación entre estructura del nano-objeto y su a) capacidad para atravesar barreras mucosas (oral y nasal) y de estrato corneo luego de la aplicación tópica, sobre líneas celulares primarias y secundarias e in vivo; b) tránsito intracelular (mecanismos de entrada, tránsito y mecanismos exocíticos, tanto para nano-objeto nuevos como para aquellos cuyo estudio y desarrollo se halla en curso). El control de la relación entre la estructura del nano-objeto y de su impacto sobre las estructuras tisulares y organicas(fundamentalmente los portales de entrada al cuerpo como piel y mucosas), sobre el metabolismo celular en general (principalmente sobre el trafico vesicular y los mecanismos de stress oxidativo) y sobre el sistema inmunológico (con el objeto de evocar reacciones inmunes protectoras en términos de polarización y memoria), nos proveerá de herramientas fundamentales para diseñar estrategias terapéuticas racionales, imprescindibles para obtener nanomedicinas. Los cuatro puntos fundamentales que se estudian en este Programa son a) capacidad para atravesar portales de entrada, b) tráfico intracelular c) toxicidad/biocompatibilidad d) eficacia terapéutica. Nanoparticulas

LIPOSOMA

< 100nm > 100nm

Nanotubos

< 100nm

Nanoplatos 80-200 nm

~ 1 nm

MICELA

MICELA POLIMERICA

POLIMERIC APOLIMERI CA

PARTICULA POLIMERICA

NANOPARTICULA LIPIDICA SÓLIDA

DENDRIMERO

2 Nano-objetos para acceder al citoplasma celular: Liposomas pH-sensibles. Muchos agentes terapéuticos únicamente son efectivos si pueden acceder al citoplasma para ejercer su acción. Esto puede remediarse mediante el diseño de nano-objetos pH-sensibles que luego de ser capturados por las células, permitan que las drogas escapen del sistema endo-lisosomal, y lleguen en forma masiva al citoplasma. Una de las lineas de investigación mas sensibles de nuestro laboratorio ha sido el desarrollo de nano-objetos pH-sensibles (sensibles a la la acidez) capaces de descargar drogas al citoplasma de células infectadas, para eliminar los nidos de amastigotes de Trypanosoma cruzi, causante del mal de Chagas. A tal fin, incorporamos etanidazol (ETZ), un 2-nitroimidazol hidrofílico que se utiliza como marcador de hipoxia y radiosensibilizante en la terapia antitumoral, mucho menos tóxico que el benznidazol (BNZ) (unica droga aprobada en Argentina contra Mal de Chagas), en nano-objetos sensibles a la acidez. Demostramos que la capacidad de los nano-objetos para liberar ETZ al citoplasma de células infectadas como respuesta a la acidez intracelular fue crucial para conseguir actividad anti-tripanosoma in vitro y demostramos que luego de la administración endovenosa de dosis extremadamente pequeñas, (dosis al menos 200 veces inferior a los controles con BNZ) estos nanoobjetos conteniendo ETZ diminuyeron significativamente la parasitemia de ratones infectados letalmente con la cepa RA de T. cruzi, sin causar efectos tóxicos colaterales. La importancia de estos resultados radica en haber demostrado que es posible eliminar protozoarios intracelulares de T. cruzi con mínimas cantidades de nano-objetos pH-sensibles. Profundizar el desarrollo de este tipo de terapias, permitiria rápida y con muy pocas dosis eliminar los nidos de amastigotes intracardiacos, causantes de la cardiomiopiatia chagasica cronica. NANO-OBJETOS pH-SENSIBLES como antichagasicos

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SEÑAL: INCREMENTO H

NIDOS DE AMASTIGOTES

Estos resultados auspiciosos sin embargo, nunca despertaron el interés de la comunidad científica local. ¿Por que?

3 Asimismo, como científicos que desarrollan estrategias innovadoras en el campo del drug delivery y a la vez comprometidos con la realidad social de nuestro país, experimentamos una enorme dificultad para conseguir subsidios desde el clásico circuito estatal, (operando en flujo cerrado de dinero entre pares). ¿Por que? La dificultad para conseguir dinero para financiar proyectos innovadores, experimentada por muchos hasta el hartazgo, hace perecer motivaciones, emprendimientos e ideas tal vez valiosas. El desinterés o espanto de los pares académicos por las novedades transdisciplinarias, mas la indiferencia de la sociedad, comienzan a hacernos dudar sobre si el aporte de la ciencia será capaz de ofrecer una solución terapéutica al Mal de Chagas. Brevemente, intentaremos ofrecer nuestra mirada de ciudadanos - investigadores acerca de la circunstancia de quedar atrapados en un circuito de dinero que les es esquivo. 1-No todo es dinero en la vida… ¿O si? Trabajo a cambio de dinero es el marco donde funcionamos tanto empleados del Estado como empresarios. Entregamos dinero a cambio de comida, servicios y placeres, y el mismo ingresa a circuitos ajenos de complejidad fractal. Finalmente, a través de alguna arteriola perdida, el dinero vuelve a nosotros. La mayoría somos empleados y lo recibimos mes a mes. Los desempleados recogen gotas magras de destilaciones eventuales salidas de un cuerpo al que no pueden ingresar. Es en este circuito del dinero que se definen a las enfermedades huérfanas como aquellas no redituables para las empresas farmacéuticas. Resulta sencillo comprender que únicamente se elaboren medicamentos para enfermos capaces de pagar por ellos. La venta de esos medicamentos, dada su cantidad o calidad, se traducirán en ganancias empresariales. Dinero como resultado de operaciones matemáticas donde las variables son números, conforman ecuaciones autosuficientes para explicar pérdidas y ganancias. El dinero nos permite independizarnos de nuestros pares porque nos otorga autonomía en decisiones y acceso al poder de disfrutar de bienes y obtención de servicios. La acumulación del mismo, su propio uso e incluso la sensación de su posesión, genera mas independencia, o sensación de mayor independencia. Muchas decisiones de nuestras vidas están regidas por la cantidad de dinero que obtendremos a cambio de esa acción, a cualquier escala. Sin embargo, esto no excluye que todas las personas (aun los empresarios), tomen decisiones que no se basen en la independencia que otorga el dinero. ¿Que es lo que condiciona esas decisiones, que no está relacionado con la independencia que otorga dinero? Los medios son casi toda nuestra ventana al mundo. A través de ellos vemos por ejemplo accidentes o atentados a escala planetaria que matan a miles año a año. Algunos de esos hechos son rememorados y recreados cíclicamente, y cíclicamente se estimula nuestra motivación y repudio por tales perjuicios al bienestar de los otros. Pero, ¿es la compulsión interna de apiadarnos por el otro en desgracia lo que nos haría contribuir con dinero, si así se nos lo pidiera, para evitar ese daño?. Habitar edificios que se derrumban por intervención ajena, viajar en aviones que caen, caminar veredas de manzanas próximas a implosionar o ser victimas de pandemias que no conocen barreras, son circunstancias violentas e impredecibles que nos podrían golpear. Esa certeza nos conmueve y hace que abramos el circuito del dinero que culmina en independencia (de las victimas respecto de su destino, o al menos para evitar la ocurrencia de nuevas victimas). En realidad al enfrentarse nuestro instinto de supervivencia con la vecindad de la desgracia, aparece la motivación para nuestras acciones no impulsadas por el dinero. Pareciera que fuera el temor a lo impredecible y no la piedad, el principal motor de las acciones no impulsadas por dinero 2- Mayor numero, mayor invisibilidad y la ausencia de temor. Las enfermedades huérfanas son otro ejemplo de circunstancia violenta, bastante relacionado con los atentados, los accidentes y pandemias. Las mismas destrozan la piel (igual que las quemaduras), el hígado, el corazón, los pulmones (igual que

4 ocurriría por un trauma mecánico en un accidente de avión o de tren, o por gripe A H1N1). Pero quienes las sufren en cambio, se cuentan en numero mucho mayor. Por ejemplo, únicamente el Mal de Chagas se lleva alrededor de 50.000 vidas por año solo entre los continentes Sud y Centro americanos. Además, las victimas suelen ser poco visibles. Probablemente muchos sepan que el 11-S se llevo la vida de alrededor de tres mil personas en un solo día, pero seguramente ignorarán que desde el 2001 hasta ahora han muerto más de 4 millones de personas en silencio, victimas del Mal de Chagas. La mayoría de nosotros además, nos conmovemos profundamente frente a la circunstancia del chagasico. Y es destacable además el hecho que la orfandad de las victimas de Chagas sea doble, porque en su mayoría las mismas están fuera del circuito del dinero. Y porque además no generan temor a la desgracia impredecible, el motor de la toma de decisiones no impulsadas por el dinero. Nadie en condiciones de abrir y cerrar el circuito del dinero teme transformarse en chagásico, aunque se sienta inerme frente a la pandemia de gripe, por ejemplo. ¿Acaso esta doble orfandad seria una razón mas para explicar la ausencia de interés, que contribuye a la falta de rédito para las farmacéuticas? 3- El caso del permiso de la ciencia auto-sustentada aplicado al Mal de Chagas La orfandad de las victimas del Chagas es tan profunda que hasta la ciencia se toma la licencia de jugar en el patio de atrás con ellos. En medio del desinterés farmacéutico, e insuflados por costosos subsidios estatales de los mismos países endémicos, han surgido en los últimos 20 años centenas de investigaciones básicas, del tipo “auto-sustentada”. El fin principal de esta seria ingresar y mantenerse en el circuito del dinero, esto es, producir artículos con objeto de justificar el acceso a más subsidios. De la mira de estas investigaciones, ajenos y alejados quedan los chagasicos, porque la oferta de potenciales soluciones es, casi sin excepciones, cuando no inexistente, estrafalaria o mas destructiva que la misma enfermedad. Ejemplo de ello son el uso de bisfosfonatos inyectables con proyección osteonecrotica o de azoles de producción discontinuada debido a su cardiotoxicidad. El caso de las estériles investigaciones locales sobre nuevos tratamientos contra el Mal de Chagas es bien conocido en los circuitos científicos extranjeros. La falta de temor y el acceso a fuentes ilimitadas de dinero surgido de la auto-sustentación no son buenos timoneles de la investigación aplicada, contrario de lo ocurrido a escala mundial con la leishmaniasis visceral o la malaria. El empleo de nanotecnologia como herramienta para conseguir tratamientos preclínicos exitosos sobre modelos agudos y crónicos de la enfermedad, tampoco escapa a la orfandad del Chagas y al filtro de la ciencia auto-sustentada. Ni siquiera el que ciertos nano-objetos sean capaces de eliminar los nidos intracelulares de amastigotes (forma responsable de la perpetuación de la enfermedad y la más refractaria a los tratamientos convencionales) a gran velocidad, en mínimas cantidades y probablemente con enorme eficiencia, es razón suficientemente poderosa como para justificar interés en la profundización de su desarrollo. Los nano-objetos pueden ofrecer sustantivas ventajas en términos de efectividad y ausencia de toxicidad respecto de su contraparte clásica. Sin embargo la implementación de todo proyecto requiere el aporte de dinero previa evaluación por sus pares. Y cuando el proyecto es presentado por investigadores ajenos a la comunidad científica soberana en las varias disciplinas que cruza transversalmente un desarrollo nanomédico (nanotecnologia + tecnología farmacéutica + clásica búsqueda de drogas antichagasicas), el resultado es catastrófico. Porque estas tres comunidades, compuestas por grupos selectos de investigadores que intentará mantener y si es posible incrementar sus propios pools de dinero, evaluarán la excelencia de la propuesta de los recién llegados en función de cuanto dinero (e independencia y poder) están dispuestos a compartir con los outsiders. Esta cuestión será luego traducida como pertinencia, calidad académica, grado de innovación, capacidades para llevar adelante un proyecto y etcétera. Por su propia definición, los outsiders no pertenecen al circuito de dinero (esto significa que

5 no evalúan proyectos de ninguna de las áreas en juego) y su exclusión se autoperpetua cada vez que sus proyectos son evaluados por científicos que basan su soberanía intelectual en el manejo del circuito del dinero. Espero que este final abrupto y alejado de la corrección política, nos invite a observar que en nuestra Argentina muchos científicos, ni exitosos ni bellos, buceamos perdidos en el inframundo del esquivo circuito del dinero. En un punto lejano y pidiendo respecto por la imagen, hasta sentimos compartir la orfandad de los chagásicos: ellos viviendo con su carga letal a cuestas, nosotros saludables pero outsiders y ambos esperando que el juego en el patio trasero termine de una buena vez...