Recomendaciones Sobre El Taarv (sadi)

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Estas recomendaciones fueron consensuadas en noviembre de 2005.

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Comisión de SIDA - SADI 2006 Coordinadora: Dra. Liliana Puga Integrantes: Dr. Juan Carlos Abuin Dr. Javier Afeltra Dra. Cristina Freuler Dr. Horacio Jáuregui Rueda Dr. Héctor Enrique Laplumé Dr. Gabriel Levy Hara Dr. Ricardo Marino Dra. Alejandra Monticelli Dra. Mónica Moyano Dr. Fernando Murano Dra. Teresita Puentes Dra. Beatriz Ricci Dra. Celia Wainstein COMISION DIRECTIVA DE SADI 2005-2007 Presidente: Dr. Héctor Laplumé - Buenos Aires Vicepresidente: Dr. Jorge Gentile - Tandil Secretario: Dra. Alejandra Monticelli - Buenos Aires Prosecretario: Dr. Germán Ambasch - Córdoba Secretario de Actas: Dra. Teresita Puentes - Buenos Aires Tesorero: Dr. Alberto Lambierto - Buenos Aires Protesorero: Dr. Marcelo Del Castillo - Buenos Aires 1º Vocal Titular: Dr. Pablo Bonvehi - Buenos Aires 2º Vocal Titular: Dr. Tomás Orduna - Buenos Aires 3º Vocal Titular: Dr. Jorge Corral - Mar del Plata 4º Vocal Titular: Dra. Noemí Rivas - Buenos Aires 1º Vocal Suplente: Dr. Joaquín Bermejo - Santa Fé 2º Vocal Suplente: Dra. Beatriz Salanitro - San Juan 3º Vocal Suplente: Dra. Silvia Patricia Gambino - Santa Fé 4º Vocal Suplente: Dr. Walter Vasen - Buenos Aires Revisores de Cuentas: Dr. Carlos Adrián Morales Dr. Jorge Benetucci - Buenos Aires 3

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Indice I.

RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON INFECCIÓN POR HIV

pág.

II.

RECOMENDACIONES PROVISORIAS PARA EL USO DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN ADULTOS

pág. 21

III.

CAMBIO DE TRATAMIENTO

pág. 35

III.A. SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO

pág. 47

IV.

INFECCIÓN AGUDA

pág. 49

V.

TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN NIÑOS

pág. 53

VI.

RECOMENDACIONES PARA EL USO DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES EN MUJERES EMBARAZADAS E INFECTADAS POR HIV Y EN LA PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN PERINATAL

pág. 61

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VII. RECOMENDACIONES PARA LA PROFILAXIS POST-EXPOSICIÓN (PPE) OCUPACIONAL AL HIV EN TRABAJADORES DE LA SALUD

pág. 71

VIII. INFORMACIÓN SOBRE ANTIRRETROVIRALES Y TOXICIDADES

pág. 79

IX.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

pág. 91

X.

MANEJO DE LA PROFILAXIS POSTEXPOSICIÓN NO OCUPACIONAL

pág. 101

XI.

ADHERENCIA A LOS TRATAMIENTOS ANTIRRETROVIRALES

pág. 115

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Introducción Han pasado 25 años desde la identificación del primer caso de SIDA en 1981. Desde 1996 con la introducción de la terapia altamente efectiva ha habido un cambio en el manejo de la enfermedad por HIV, con disminución de la morbimortalidad. Las vías de transmisión del HIV continúan siendo las mismas (sexual, contacto por sangre y transmisión vertical). La transmisión depende de varios factores tales como el nivel de carga viral, la presencia de enfermedades de transmisión sexual (ETS) y el inóculo viral. Diagnóstico de la infección por HIV Se diagnostica mediante tests serológicos por la presencia de anticuerpos anti HIV (test de ELISA y confirmación por Western Blot). Personas a quienes se recomienda realizar test de HIV • A toda persona que lo solicite • Habría que aconsejar su realización ante determinadas situaciones como: - Personas con múltiples parejas sexuales (heterosexuales y homosexuales) - Personas que consumen drogas por vía intravenosa - Personas que han tenido contacto sexual con alguna persona con serología positiva para el HIV ó aquella persona que haya tenido 1 relación sexual sin preservativo con otra cuya serología es desconocida. - Aquellas que presentan patologías que definen el SIDA, o bien síntomas de infección aguda, ETS, TBC y embarazo. - Otras patologías (neumonía, herpes zoster, candidiasis vulvovaginal, dermatitis seborreica recurrente, nuevos episodios de psoriasis, leucoplasia oral vellosa, candidiasis oral, linfadenopatía persistente generalizada. - Personas víctimas de abuso sexual. - Personas con exposición ocupacional.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral I. RECOMENDACIONES PARA EL SEGUIMIENTO DE PACIENTES CON INFECCIÓN POR HIV 1.- Enfermedad inicial: Corresponde a la infección aguda de la clasificación del CDC de 1987. Abarca el período entre el momento de la infección y la seroconversión que puede acompañarse o no de manifestaciones clínicas. 2.- Enfermedad temprana: Incluye el período de portación asintomática y la linfoadenopatía persistente generalizada (grupo II y III del CDC 1987) 3.- Enfermedad moderada: Comprende a los complejos relacionados con el SIDA y las infecciones menores no marcadoras. 4.- Enfermedad avanzada: Comprende a las infecciones oportunistas mayores, la demencia o la encefalopatía subaguda, los tumores y el síndrome de adelgazamiento.

METODOLOGIA DEL SEGUIMIENTO 1.- Enfermedad inicial: Evaluación básica: Historia clínica Examen físico completo Evaluación de laboratorio Objetivos: Determinar si se trata de infección aguda ó crónica Determinar la presencia de co-infecciones

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Se deberá registrar la fecha de diagnóstico de HIV+ y en lo posible establecer la fecha aproximada de la infección; esta puede ser estimada en base a pruebas serológicas previas negativas, presencia de alguna sintomatología sugestiva de síndrome retroviral agudo, o el momento en que se practicó algún tipo de actividad de alto riesgo. Diagnóstico: se deberá sospechar la infección por HIV ante el antecedente de exposición y la existencia de un cuadro símil mononucleosis infecciosa con Paul Bunnell negativa, o una hepatitis anictérica con marcadores negativos para otros virus, o una esofagitis candidiásica o una estomatitis inexplicada, si bien la mayoría son asintomáticos. También deberá solicitarse serología a toda persona que lo demande en forma espontánea, previo asesoramiento médico. Se realizará test de ELISA para HIV, teniendo en cuenta el tiempo requerido para su positivización (4 a 6 semanas), que en el caso de resultar negativo se repetirá a los tres meses del probable contacto. En el caso de resultar reactivo se repetirá nuevo test de ELISA, y ante un segundo resultado reactivo se confirmará con Western blot o inmunofluorescencia indirecta. Recordar que el paciente deberá firmar el consentimiento de la solicitud del estudio. Se indicará la realización de serología para HIV a toda mujer embarazada, ya que se ha observado la reducción de la transmisión vertical del mismo de un 25% a un 8%, administrando terapéutica con AZT, cuando el resultado fuera reactivo. Datos recientes comunican una reducción al 1% cuando se combina el tratamiento antirretroviral con una cesárea programada. La Ley 25.543, recientemente promulgada, establece la obligatoriedad del ofrecimiento del test diagnóstico del virus HIV a toda mujer embarazada.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral La entrega del resultado debe ser realizada por un médico o un profesional capacitado designado por el médico de cabecera y firmada por el paciente. Los estudios complementarios de laboratorio, serológicos, inmunológicos y radiológicos, así como la frecuencia de seguimiento clínico y de laboratorio, se detallan en la Tabla 1.

2.- Enfermedad temprana: Diagnóstico: iguales criterios y metodología que para la enfermedad inicial. 3.- Enfermedad moderada: Diagnóstico: A. Herpes zoster monometamérico en los últimos cinco años. B. Candidiasis oral o vaginal de más de un mes de duración o recurrente. C. Leucoplasia oral vellosa. D. Alteraciones dermatológicas: - Molusco contagioso. - Dermatitis seborreica incrementada o de reciente aparición. E. Púrpura tromocitopénica idiopática. F. Úlceras mucosas inespecíficas. G. Infecciones bacterianas recurrentes (sinusitis, bronquitis), excepto neumonía. H. Angiomatosis bacilar. I. Enfermedad pelviana inflamatoria. J. Neuropatía periférica. K. Cáncer de cuello no invasor.

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4.- Enfermedad avanzada: Diagnóstico: incluye algunas de las siguientes complicaciones:

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A.

Síndrome de adelgazamiento o desgaste: - Pérdida de peso involuntaria superior al 10% del peso habitual. - Fiebre intermitente o continua de más de treinta días de evolución sin causa aparente, o sudoraciones nocturnas. - Diarrea de más de treinta días de evolución sin causa que la justifique.

B.

Infecciones y neoplasias: - Neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes denominado P carinii). - Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar. - Infección diseminada o extrapulmonar por microbacterias atípicas. - Sepsis por Salmonella recurrente. - Candidiasis esofágica o tráqueo-bronco-pulmonar. - Criptococosis extrapulmonar. - Histoplasmosis diseminada. - Infecciones por Herpes simplex mucocutáneas o viscerales crónicas o recidivantes. - Infecciones por citomegalovirus no hepatoesplénicas ni linfáticas (incluye retinitis) - Coccidioidomicosis diseminada. - Toxoplasmosis del SNC. - Leucoencefalopatía multifocal progresiva. - Criptosporidiasis intestinal o extraintestinal. - Encefalopatía subaguda o complejo demencial. - Neumonías bacterianas recurrentes (dos o más anuales) - Linfoma inmunoblástico, de Burkitt o primario de cerebro. - Sarcoma de Kaposi. - Carcinoma invasivo de cuello uterino. - Chagas con localizaciones atípicas.

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral El seguimiento se realizará de acuerdo con los tratamientos que reciba. Consulta oftalmológica: - Como parte de la evaluación inicial, luego según edad y CD4. - Ante sintomatología oftalmológica. - Recomendable con CD4 < 100 cél/mm. Como mínimo cada 6 meses. Consulta odontológica: Realizarla semestralmente.

(1) Laboratorio general: a) Estudios sugeridos: hemograma con recuento de plaquetas, VSG, hepatograma, uremia, creatinina, glucemia, proteinograma electroforético, colesterol, orina completa. De decidirse un tratamiento antirretroviral: triglicéridos, colesterol HDL y LDL, uricemia, amilasemia, CPK y la periodicidad de estos exámenes será de acuerdo al esquema utilizado.

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b) Estudios mínimos necesarios: hemograma con recuento de plaquetas, hepatograma con albuminemia, VSG, creatinina, orina completa. (2) Serologías: a) Estudios sugeridos: sífilis, VDRL, hepatitis B (anti HBsAg), (en caso de ser negativo indicar la vacunación anti hepatitis B y si es positivo solicitar HBsAg), hepatitis A, (en caso de ser negativo considerar la vacunación anti hepatitis A) hepatitis C, toxoplasmosis (IgG) y Chagas (par serológico). De acuerdo al último Consenso Nacional sobre coinfección HCV/HIV realizado en la Ciudad Autónoma de Buenos Aires los días 2 y 3 septiembre de 2005; en que participaron la AAEEH, la SAS y la SADI, se propuso que en pacientes adictos a drogas intravenosas con serología negativa para HCV, se realice serología cada 6 meses y cada 12 en el resto de los pacientes. En el IDSA 2005, Joel Gallant, MD y Howard Libman, MD comentaron la importancia de realizar Papanicolau anal en hombres que tienen sexo con hombres, a fin de realizar diagnóstico precoz de cancer anal. En cuanto a la PPD si la primera fue negativa (basal), debería repetirse después de la reconstitución inmune. Se destacó la importancia del control nutricional basal y los estudios de laboratorio para evaluar dislipemias. (3) Consideraciones sobre el recuento de CD4: Su determinación está sujeta a múltiples variables. Paciente con o sin tratamiento se realizará CD4 cada tres o cuatro meses. No deben tomarse decisiones en base a un solo recuento. La metodología ideal es la citometría de flujo. Las determinaciones deben realizarse siempre bajo las mismas condiciones. En lo posible, no realizar las determinaciones en caso de infecciones intercurrentes o situaciones de stress no habitual.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Conteos de CD4 de 200 a 500 cel/ml corresponden generalmente al 14 y 29% respectivamente. Un cambio significativo en el valor de los CD4 se define por la diferencia en el valor absoluto del 30%. (4) En pacientes estables (carga virales no detectables y CD4 estables) que reciban o no tratamiento antirretroviral se recomienda realizar controles cada 3 meses. (5) Si la inicial fue negativa. Comentario: si existe la posibilidad sería conveniente realizar consulta con el servicio de salud mental con un profesional con experiencia en pacientes HIV + y con el servicio social.

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Comentario: óptima toma de la muestra. Todas las muestras deben ser procesadas y congeladas dentro de las tres (3) horas, para asegurar que no ocurran signos de degradación. La muestra deberá ser de plasma (no suero). El mismo método debiera ser usado siempre para el mismo paciente. Debido a que la activación del sistema inmune puede interferir en la medición de la carga viral, la misma no debe ser medida dentro del mes siguiente a cualquier vacunación o infección intercurrente. Incrementos de hasta trescientas veces han sido observados en las dos semanas siguientes a la vacunación. Estos incrementos son transitorios y retornan a los niveles previos en las cuatro semanas siguientes a la inmunización. La comparación de los resultados obtenidos por RT-PCR y bDNA usando los controles manufacturados en plaza indican que los valores para ARN del HIV-1 obtenidos por PCR son aproximadamente dos veces mas altos que los obtenidos por b-DNA. El tercer test para cuantificar HIV-ARN, Nucleic-Acid Sequence Based Amplification (NASBA) se utiliza en algunos lugares y los valores obtenidos son equivalentes a los de RT-PCR (Amplicor). Comentario: la carga viral basal deberá realizarse por los métodos standard, y se reservan los ultrasensibles (en caso de tener disponibilidad) para el seguimiento de pacientes en tratamiento con cargas virales bajas.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral

(1) Adenopatías en dos o más sitios extrainguinales de 1 cm de diámetro, por más de tres meses. (*) Todos los pacientes en las categorías A 3, B 3 y C 1 – 3 son comunicados como SIDA, basado en los indicadores de la condición de SIDA (CDC 1995) y/o CD4 < 200 cél/mm3. La definición de caso de SIDA en la Argentina no incluye el criterio basado exclusivamente en el recuento de CD4. (**) Por ejemplo: • Angiomatosis bacilar. • Candidiasis orofaríngea. • Candidiasis vulvovaginal persistente, mayor de 1 mes de duración, pobre respuesta al tratamiento. • Displasia cervical severa o carcinoma “in situ”. • Síntomas constitucionales como: fiebre (38.5º C) o diarrea mas de 1 mes. • Leucoplasia oral vellosa. • Dos episodios de herpes zoster o más de 1 dermatoma. • Listeriosis. • Enfermedad inflamatoria pelviana aguda. • Neuropatía periférica.

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(***) Eventos definidores de SIDA (adultos), 1995 • • • • • •

Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones. Cáncer cervical invasivo. Coccidioidomicosis extrapulmonar. Criptococcosis extrapulmonar. Cryptosporidiosis con diarrea más de 1 mes. Citomegalovirosis en una localización fuera de hígado y sistema linfoganglionar. • Herpes simplex con úlceras mucocutáneas mayor de 1 mes o bronquitis, neumonitis o esofagitis. • Histoplasmosis extrapulmonar. • Demencia asociada al HIV: desórdenes cognoscitivos, y/u otras disfunciones que interfieran con las ocupaciones o actividades diarias. • Síndrome de desgaste: pérdida de peso > 10% del habitual, más diarrea crónica (más de 2 deposiciones diarreicas durante más de 30 días) o astenia crónica y fiebre de origen desconocido por mas de 30 días. • Isosporidiasis con diarrea mas de 1 mes. • Sarcoma de Kaposi en pacientes menores de 60 años. • Linfoma primario de cerebro. • Linfoma no Hodgkin o a células B o de un fenotipo inmunológico desconocido, o sarcoma inmunoblástico. • Micobacteriosis por M.avium diseminada. • Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar. • Nocardiosis. • Neumonía por Pneumocystis jiroveci (antes carinii). • Neumonía bacteriana recurrente, más de 2 episodios en 1 año. • Leucoencefalopatía multifocal progresiva. • Sepsis por Salmonella (no tifoidea) recurrente. • Strongiloidosis extraintestinal. • Toxoplasmosis cerebral. • Encefalopatia chagásica.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Habría que considerar otras afecciones asociadas a la infección por HIV no clasificadas por el CDC pero que eventualmente corresponderían a la categoría B: • • • • •

Aspergilosis. Leishmaniasis. Microsporidiasis. Molusco contagioso. Microangiopatía trombótica (sindrome urémico-hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica)

Inmunizaciones para pacientes adultos y adolescentes HIV + La respuesta de inmunodeficiencia humoral y celular determina una menor respuesta de las vacunas en estos pacientes. Se estima que la eficacia disminuye con el aumento de la inmunosupresión. También se ha demostrado un incremento de la respuesta a algunas vacunas con el uso de tratamiento antirretroviral. Por lo expuesto se recomienda vacunar en etapas tempranas de la infección o luego de por lo menos 2 meses de haber iniciado el tratamiento antirretroviral. Recordar que dado que muchos inmunógenos activan las poblaciones de células B y T, se puede esperar un aumento de la replicación viral, por lo tanto se aconseja no realizar determinaciones de carga viral y/o CD4 dentro del mes de la vacunación. Las vacunas a gérmenes vivos pueden producir infección diseminada en huéspedes inmunodeprimidos que son vacunados. También dichas vacunas aplicadas a huéspedes inmunocompetentes pueden causar enfermedad en contactos inmunodeprimidos. Por lo antedicho no debe vacunarse con polio oral a convivientes de pacientes infectados con HIV. Debe asumirse que las vacunas a gérmenes vivos están contraindicadas en la población infectada por HIV, excepto la vacuna contra el sarampión que puede aplicarse con CD4 > 200 cél/mm3 ó > 14% y contra la fiebre amarilla que podría administrarse en pacientes asintomáticos y no inmunodeprimidos.

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BIBLIOGRAFÍA 1- Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services (DHHS), October 06, 2005. 2- http://aidsinfo.nih.gov/guidelines. 3- Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Judith A. Aberg, Joel E. Gallant, Jean Anderson, James M. Oleske, Howard Libman, Judith S. Currier, Valerie E. Stone, and Jonathan E. Kaplan.CID 2004:39 (1 september) 609-629. 4- John G. Bartlett and Joel E. Gallant. 2004 Medical Management of HIV Infection. Johns Hopkins University School of Medicine. 5- Clinical Management of the HIV-Infected Adult. A manual for Midlevel Clinicians, March 2003. 6- IDSA 43nd Annual Meeting , 6 –9 de octubre de 2005.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral II. RECOMENDACIONES PROVISORIAS PARA EL USO DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL (TARV) EN ADULTOS

Las presentes recomendaciones para el uso racional de las terapéuticas antirretrovirales se formulan teniendo en cuenta el conjunto de los datos disponibles, surgidos de la investigación básica y de los ensayos clínicos cuyos resultados han sido comunicados al momento de la aprobación del presente documento. Deben interpretarse teniendo en cuenta las siguientes pautas: - Los representantes de la Sociedad Argentina de Infectología han procurado reflejar el estado del arte en la materia, asumiendo que el mismo es un proceso de continuo cambio y reevaluación, por lo que recomienda la revisión periódica de estas recomendaciones. - Hay que asumir la enfermedad HIV/SIDA como un proceso continuo de replicación del HIV, altamente productivo desde etapas tempranas, proceso que se verifica tanto en plasma como en el sistema linforreticular, además de otros compartimientos orgánicos. - Esta replicación continua genera a su vez un progresivo deterioro del sistema inmune reflejado en la caída de los valores absolutos y relativos (porcentuales) de los linfocitos CD4, marcadores principales (aunque no únicos) del compromiso inmunológico. - El descenso del nivel de linfocitos CD4 se asocia estadísticamente con la aparición de enfermedades oportunistas (infecciones y/o tumores). Algunas de estas enfermedades oportunistas no tienen tratamiento efectivo, otras disponen de tratamiento supresivo, en algunos casos de alto costo y efectividad limitada en el tiempo, con niveles diversos de toxicidad e interacciones medicamentosas, generadoras potenciales a su vez de morbimortalidad adicional. - Dadas las evidencias que fundamentan el uso de terapia antirretroviral en pacientes que expresan marcadores de deterioro inmunológico (descenso de CD4) y/o replicación viral

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activa detectable en plasma, el acceso universal a estas determinaciones de laboratorio es una condición fundamental para la toma de decisiones, tanto en el inicio como en el cambio de los esquemas de tratamiento. - El objetivo del tratamiento antirretroviral es lograr la máxima supresión de la replicación viral (medida a través de la carga viral) y mantener este nivel de supresión por el mayor período de tiempo posible. En pacientes sin tratamiento previo el objetivo sería lograr, en lapsos razonables, niveles de carga viral por debajo de la detección de los métodos ultrasensibles. - Para ello, el uso combinado de drogas con las cuales el paciente no hubiera sido previamente tratado, es la opción más efectiva. Es la eficacia de un régimen y no el número de medicamentos que lo componen el concepto relevante. - Dado el carácter continuo del proceso de replicación viral, y la elevada tasa de mutación espontánea que presenta el HIV, toda interrupción del tratamiento debe considerarse como de alto riesgo de selección de cepas resistentes. Por lo tanto, la provisión continua y sin interrupciones de la medicación antirretroviral es una condición imprescindible para dificultar la expresión de este fenómeno biológico. En igual dirección, la educación del paciente y la información amplia a los médicos tratantes sobre la importancia fundamental de preservar el cumplimiento estricto de las indicaciones es un componente ineludible de las presentes recomendaciones. - Tanto las ventajas del tratamiento temprano – las que deberán balancearse con los potenciales riesgos -, como la profilaxis primaria de las infecciones oportunistas, requieren la consulta oportuna por parte de las personas que conviven con el virus. Una amplia proporción de los infectados desconoce su situación, por lo que no puede acceder a las ventajas derivadas de la intervención temprana, por ello es necesario intensificar las campañas de información a la comunidad, alentando no sólo a evitar las conductas de riesgo, sino también a la consulta temprana por parte de quienes pudieran considerarse expuestos al contagio. Recordar la importancia de realizar serología para HIV en embarazadas (Ley No 25.543).

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral - Decidir un tratamiento significa tratar de elegir el mejor esquema para ese paciente, considerando que el primer esquema será el que tiene mayor probabilidad de lograr el fin buscado de mantener la viremia por debajo de los límites de detección de los métodos ultrasensibles. - Los programas de educación médica y las campañas de prevención deben incluir explícitas referencias a la inexistencia de evidencias que establezcan la equivalencia entre “carga viral no detectable” y “negativización o curación”. De igual manera, debe destacarse que todos los pacientes, aun aquellos con carga viral no detectable deben considerarse potencialmente infectantes, por lo que las precauciones en su vida sexual y en el uso compartido de instrumentos punzo-cortantes (ej. jeringas), no debe ser abandonado en caso alguno. - El diseño del esquema de tratamiento antirretroviral debe ser efectuado en forma individual, teniendo en cuenta las condiciones médicas y la voluntad y capacidad del paciente para cumplir con las prescripciones. - El equipo de salud es responsable de dar la mas amplia información sobre la necesidad de una estricta adherencia al tratamiento por parte del paciente. - A la fecha no existen evidencias concluyentes que autoricen a interrumpir el tratamiento antiviral. Se podría considerar en pacientes que lo hubieran comenzado con cifras de CD4 mayores a 350 cél/mm3. De decidir esta estrategia de común acuerdo el médico y el paciente, éste debe ser controlado muy frecuentemente. Los pacientes que interrumpan tratamiento deben ser advertidos de los riesgos potenciales de un síndrome agudo de seroconversión, así como ser informados que el seguro aumento de su carga viral aumenta notablemente el riesgo de transmisión a sus parejas sexuales o eventuales expuestos a su sangre y fluídos. Toda indicación de interrupción estructurada de tratamiento debe acompañarse de información sobre sexo seguro. - Se recomienda que dada la complejidad que implica el uso apropiado de los antirretrovirales, los mismos deben ser prescriptos y controlados por médicos con amplia experiencia en el manejo de pacientes infectados por el HIV.

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- El costo adicional que la aplicación de estas recomendaciones implica para los financiadores (el estado, la seguridad social, el sector privado) deberá balancearse no solamente con los beneficios en la calidad de vida y el tiempo de sobrevida de los pacientes, sino también con la reducción de costos por tratamiento de enfermedades asociadas a etapas avanzadas de la inmunodeficiencia, evidenciado con la reducción en el número y duración de las internaciones, como se ha verificado en diferentes países. A esto deben sumarse los potenciales beneficios derivados de los años de vida productiva que no se perderán en pacientes oportuna y adecuadamente tratados.

Inicio del tratamiento antiviral Cuándo iniciar el tratamiento: No se conoce aún el momento óptimo para iniciar la terapia antirretroviral en pacientes asintomáticos. Para la toma de decisiones considerar como parámetro de iniciación de tratamiento el nivel de CD4 más que el nivel de la carga viral. Tener en cuenta asimismo la preocupación existente por los efectos a largo plazo de la terapia antirretroviral. 1.- Deberá indicarse tratamiento antirretroviral en todo paciente con infección HIV confirmada que hubiera presentado una enfermedad definidora de SIDA o presente candidiasis oral y en todo paciente con síntomas atribuíbles a la infección por HIV (fiebre de origen desconocido, pérdida de peso involuntario, diarrea de más de 1 mes de evolución). 2.- En pacientes asintomáticos la decisión de iniciar tratamiento deberá consensuarse entre el médico tratante y su paciente, quién debe recibir la más amplia información disponible, a fin de garantizar al máximo su adherencia al tratamiento, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento temprano.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral El axioma “golpear fuerte y temprano” sustentado por David Ho en 1995 cuando se comenzaba a disponer de los primeros tratamientos de alta eficacia (HAART)(1) ha ido evolucionando hacia una postura más conservadora sustentando lo de “golpear fuerte” , pero no lo de “golpear temprano” (2). Se ha comprobado que la erradicación del HIV no es posible en la actualidad (3). Se ha demostrado que el TARV puede restaurar el sistema inmunológico, al menos parcialmente, incluso en fases avanzadas de la infección (4). Por otra parte se ha evidenciado que a medio-largo plazo existe el riesgo de una toxicidad crónica del TARV (por ej. lipodistrofia) (5) y que es difícil mantener la adherencia al mismo (6). Los beneficios potenciales de iniciar tratamiento temprano en pacientes asintomáticos incluyen: • Control temprano de la replicación viral y reducción de la carga viral. • Prevención de la inmunodeficiencia progresiva. • Reducción de la progresión a SIDA y aumento de la sobrevida. Menor riesgo de seleccionar cepas resistentes con una completa supresión viral. • Menor riesgo de toxicidad, al no tener que utilizar los medicamentos antirretrovirales junto a los que se requerirían para el tratamiento de enfermedades oportunistas. • Posible disminución en el riesgo de transmisión viral. A su vez los riesgos potenciales incluyen: • Reducción en la calidad de vida en relación a la toma de la medicación y sus efectos adversos. • Desarrollo temprano de resistencia, si la supresión viral es subóptima. • Limitación en las opciones disponibles para futuros cambios de tratamiento. • Potencial diseminación de virus resistentes. • Toxicidad a largo plazo (lipodistrofia, dislipidemia, etc). • Duración desconocida de la efectividad de los tratamientos disponibles.

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Los beneficios potenciales de demorar el inicio de tratamiento en pacientes asintomáticos incluyen: • Evitar modificaciones en la calidad de vida relacionadas con la toma de la medicación. • Evitar efectos adversos relacionados con los antirretrovirales. • Demorar la aparición de resistencia a los antirretrovirales si no se logra una completa supresión viral. • Preservar el máximo de opciones de combinaciones de antirretrovirales para el momento en que el riesgo de desarrollar SIDA sea mayor. • Mayor disponibilidad de tiempo para que el paciente pueda entender mejor las demandas del tratamiento. • Reducir el lapso de estar recibiendo medicación con la consecuente reducción en la posibilidad del cansancio que conlleva el tener que tomar diariamente la misma. • Más tiempo para permitir el desarrollo de combinaciones de antirretrovirales más potentes, menos tóxicas y mejor estudiadas. A su vez los riesgos de demorar el inicio del tratamiento son: • El posible riesgo de un daño severo del sistema inmune que se hubiera podido evitar con un inicio precoz. • Una mayor posibilidad de progresión a SIDA. • El posible riesgo de una mayor dificultad en lograr la supresión viral. • El posible riesgo aumentado de transmisión del HIV. 3.- Se recomienda el tratamiento en todo paciente sintomático, independientemente del nivel de CD4, de la carga viral ó que hubiera tenido una enfermedad definidora de SIDA. 4.- Se recomienda el tratamiento en todo paciente con recuentos de CD4 inferiores a 250 células/mm3 (si es posible en dos o más controles separados por no menos de un mes, con el mismo

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral método). La citometría de flujo es el método de elección para efectuar la determinación de CD4. Se establece dicho límite (250 cél/mm3) debido a la dificultad habitual, por trámites administrativos, de disponer del informe, por lo que si se estableciera un límite inferior posiblemente, al requerir una segunda determinación, ésta se realizara con tal demora, que cuando se dispusiera del resultado resultare ya inferior a 200 células/mm3. 5.- En todo paciente cuya carga viral basal supere 100.000 copias/ml, evaluar según niveles de CD4 y estado clínico la necesidad de tratamiento. No hay información suficiente disponible para establecer un límite preciso para indicar el inicio del tratamiento. En esta situación es conveniente efectuar dos determinaciones de carga viral separadas por cuatro semanas y utilizando la misma técnica. 6.- El inicio de tratamiento en el contexto de una primoinfección es motivo de controversia entre expertos. Los datos de los últimos estudios demuestran que las estrategias de inicio temprano y suspensión ulterior han fracasado hasta el momento. Por lo tanto, el inicio del tratamiento en situación de infección aguda debe ser discutido con el paciente, partiendo de la base que el mismo deberá continuarse, en el estado actual de nuestros conocimientos, por tiempo indeterminado. De iniciarse tratamiento, es preferible hacerlo en el contexto de un estudio clínico que permita obtener mayor información sobre el tema. 7.- Se debe iniciar tratamiento antirretroviral preventivo en casos de exposición accidental significativa de alto riesgo (ver sección correspondiente) 8.- Se debe indicar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas infectadas con HIV, de acuerdo con las recomendaciones específicas (ver sección correspondiente)

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Con qué iniciar el tratamiento: La elección del tratamiento debe ser una decisión del médico frente a cada caso en particular, consensuada con el paciente, dado que no existen hasta la fecha datos definitivos que demuestren la superioridad de un esquema frente a otros. En todo paciente que habiendo sido informado de las exigencias que demanda la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART, sigla en inglés), manifieste su voluntad y disposición de recibir dicho tratamiento y no existan contraindicaciones a juicio del médico tratante, el esquema de primera elección deberá incluir dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) y un inhibidor no nucleósido (INNTI) ó dos inhibidores nucleósidos asociados a un inhibidor de proteasa (IP)realzado con ritonavir. La eficacia de los IP no realzados con ritonavir ha demostrado ser inferior a las combinaciones de IP con dosis bajas de ritonavir. Esto es válido para atazanavir, fosamprenavir, saquinavir e indinavir. Nelfinavir no debe combinarse ya que su vía metabólica es diferente. La eficacia de nelfinavir es inferior a los IP realzados con ritonavir. Por lo tanto se sugiere no recomendar IP no bosteados, salvo en situaciones donde sea imposible usar ritonavir. La combinación de tres inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (AZT + 3TC + abacavir) quedaría reservado a situaciones especiales. En todos los casos es recomendable el inicio simultáneo de todas las drogas que componen el régimen indicado. En la elección de los componentes de la terapia antirretroviral, es necesario tener en cuenta las asociaciones no recomendables (ver tabla correspondiente), sea por suma de toxicidad o por potencial antagonismo. Asimismo, en la elección de las drogas deberá tenerse presente la posible resistencia cruzada entre ellas.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Toda vez que se opte por diferir tratamiento o iniciar un régimen de menor potencia teórica, los controles de CD4 y carga viral deberán efectuarse con intervalos no mayores de cuatro meses. Las publicaciones mas recientes desaconsejan el uso de hidroxiurea por los fenómenos tóxicos que produce y la falta de evidencias que demuestren beneficios virológicos, inmunológicos o clínicos con su utilización.

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(1) INTI. Inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa: AZT, ddI, ddC, 3TC, d4T y ABC (abacavir), emtricitabine y un inhibidor nucleótido de esta enzima, el tenofovir (TDF). (2) INNTI. Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa: nevirapina y efavirenz. (3) IP. Inhibidores de proteasa: saquinavir (cápsulas duras y blandas), ritonavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir, fosamprenavir, atazanavir (ATV) y amprenavir. (4) El ritonavir es un potente inhibidor del citrocromo p450, isoenzima 3A4, por lo cual afecta los parámetros farmacocinéticos de los IP actualmente disponibles por aumento de la concentración mínima (Cmin) y aumento de la concentración del área debajo de la curva (AUC). Las ventajas de la asociación de 2 IP en ésta situación farmacocinética se traducirán en mejoría de la adherencia (menor cantidad de comprimidos, menos dosis, no restricciones con la dieta) y eficacia frente a cepas resistentes. Se combinaría ritonavir con todos los IP enunciados excepto nelfinavir. (5) 3 INTI: AZT + 3TC + ABC. Situaciones especiales: hepatopatía, interacciones farmacológicas, adherencia. (6) En pacientes con coinfección HBV/HIV se recomienda utilizar dentro del esquema antirretroviral TNF+3TC.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Basado en datos de seguridad (eventos hepáticos) se recomienda no iniciar tratamiento con nevirapina como alternativa a efavirenz en mujeres con CD4 > 250 cél/mm3 y varones con CD4> 400 cél/mm3 a menos que los beneficios superen el riesgo. Atazanavir: deberá quedar reservado en una primera opción de tratamiento para aquellos pacientes con niveles elevados de lípidos y riesgo cardiovascular, con fuerte recomendación de otras medidas de protección cardiovascular. Su administración con dosis bajas de ritonavir ha demostrado utilidad en pacientes en los que han fallado otros regímenes con IP pero no se ha establecido su eficacia a largo plazo y seguridad en pacientes naive, por lo que no se recomienda su uso en esta situación hasta que haya trabajos clínicos disponibles. Comentarios: es opinión de esta Comisión, concordando con lo expresado en otras recomendaciones extranjeras, que por la menor cantidad de comprimidos requerido y por una incidencia menor de complicaciones debería optarse como primer esquema los constituidos por 2 INTI y 1 INNTI. Otros expertos prefieren iniciar tratamiento con 2 INTI + 1 IP realzado con ritonavir. d4T + ddI: dado su toxicidad no utilizar esta combinación. Tener presente que su uso se ha visto asociado a toxicidad mitocondrial y acidosis láctica. Contraindicado absolutamente en mujeres embarazadas. Eventualmente emplearla en esquemas luego de un primer fracaso terapéutico cuando no hubiere otra opción. Los inhibidores de la proteasa deben ser utilizados en asociación con dosis de ritonavir que permitan mejorar su perfil farmacocinético. La adición de 100 ó 200 mg de ritonavir a indinavir, saquinavir, fosamprenavir, amprenavir o atazanavir, incrementa notablemente el área bajo de la curva y sobre todo la concentración mínima del IP asociado. Lopinavir viene coformulado con ritonavir. Este fenómeno, conocido como “boosting” permite utilizar los IP en una o dos dosis diarias, según el IP y reducir la dosis diaria total. (VER TABLA).

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El uso de IP asociados a ritonavir puede plantear problemas de adherencia al tratamiento y en algunos casos incremento de triglicéridos y colesterol LDL. Si bien el impacto clínico de estos trastornos del metabolismo lipídico no está claramente establecido, los pacientes que presenten estos trastornos deberán ser informados sobre los riesgos potenciales y recibir las recomendaciones pertinentes (dieta, ejercicio, abandonar el tabaco, control de su tensión arterial, etc). Dada la ausencia de estudios comparativos que demuestren superioridad absoluta de una combinación de IP asociados a ritonavir sobre otra, es opinión de los integrantes de esta comisión que no se puede recomendar la preferencia de una determinada asociación para el inicio de tratamiento en el caso de optar por este tipo de asociaciones. Indinavir: es opinión de esta comisión que, por razones de adherencia (requiere tres administraciones diarias y la toma alejado de las comidas) y que se ha demostrado mejor respuesta con su utilización en esquemas acompañados de ritonavir como booster, no sea utilizado sino de esta última forma. Fosamprenavir: debería reservarse para esquemas de rescate. Atazanavir deberá quedar reservado en una primera opción de tratamiento para aquellos pacientes con niveles elevados de lípidos y riesgo cardiovascular, con fuerte recomendación de otras medidas de protección cardiovascular. El Tenofovir es un nucleótido con potente actividad tanto frente a HIV silvestre como frente a cepas resistentes a nucleósidos. Es una droga nueva, que tiene la ventaja de ser administrada una vez por día. Dado su alto costo se recomienda ser cuidadoso en su indicación para una primera línea de tratamiento. En los pacientes co-infectados con HVB incluir dentro del esquema de tratamiento antirretroviral: 3TC+ Tenofovir

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral 3 INTI (AZT + 3TC + ABC): El esquema de 3 INTI (AZT+3TC+ABC) ha demostrado menor eficacia virológica comparado con un régimen de AZT+3TC+EFV. Su uso debe reservarse a situaciones especiales. Al venir coformulado de fábrica, puede ser considerado en poblaciones de mal pronóstico de adherencia, como pacientes adictos a drogas, entre otros, ya que se trata de un régimen sencillo, de una tableta dos veces al día. Su eficacia parece comprometerse particularmente en pacientes con CV>100.000 copias. Es opinión de la mayoría de los integrantes de esta comisión que en base a datos que demuestran que solamente el 50% de los pacientes en centros urbanos logran una supresión consistente de su carga viral y que ello responde a diferentes razones pero que incluye la falta de adherencia, situación no predecible adecuadamente al inicio de seguimiento de un paciente, hay que analizar con profundidad los argumentos a favor y en contra de utilizar determinada combinación de antirretrovirales, procurando diseñar el régimen apropiado para cada paciente, según su estilo de vida, comorbilidades, género, edad, etc.

BIBLIOGRAFIA: 1- Ho D. Time to hit HIV, early and hard. N Eng J Med 1995; 333:450-11. 2- Cohen C et Boyle B. Antiretroviral Therapy : The « When to Start » Debates. CID 2004; 39:1705-8. 3- Finzi D, Blankson J, kCiliciano JD, Margolick JB, Chadwick K, Pierson T, et al. Latent infection of CD4+ cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med 1999; 5:512-7. 4- Autran B, Carcelain G, Li TS, Blanc C, Mathez D, Tubiana R, et al. Positive effects of combined antiretroviral therapy on CD+ T cell homeostasis and function in advanced HIV disease. Science 1997; 277:112-6.

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5- Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353:2093-9. 6- Knobel H, Codina C, Miro JM, Carmona A, García B, Antela A, et al. Recomendaciones GESIDA/SEFH/PNS para mejorar la adherencia al tratamiento antirretroviral. Enferm. Infecc.Microbiol Clin 2000; 18:27-39. 7- Actualización de las recomendaciones de GESIDA/ Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento atirretroviral en pacientes adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Enero 2004). 8- British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. July 2003. 9-. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. DHHS. October 29, 2004. 10- Harrigan PR, Mckennna P, Larder BA, Miller MD. Phenotypic Analysis of Tenofovir Susceptibility among 5000 Clinical HIV-1 Isolates, 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, 2001. Abstract I-1756. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. DHHS. October 6, 2005. http://aidsinfo.nih.gov/guidelines.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral III. CAMBIO DE TRATAMIENTO El cambio de TARV debe ser siempre precedido de una cuidadosa evaluación clínica basada en una exhaustiva anamnesis que permita establecer cuál es la causa que ha conducido al fallo terapéutico. Existen varias razones por las que un TARV puede fracasar: 1. factores basales del paciente: edad, carga viral basal, CD4 basales, criterios de SIDA enfermedad, co-morbilidades, adicciones activas (drogas, alcoholismo), resistencia virológica basal y experiencias previas con antirretrovirales. 2. pobre adherencia y seguimiento clínico irregular. 3. efectos adversos y toxicidad. 4. problemas relacionados con la farmacocinética de las drogas (absorción, metabolismo, penetración en tejidos, requerimientos de ayunos o dietas, e interacciones medicamentosas). 5. potencia del TARV. 6. otras, muchas veces no explicables o desconocidas. 7. Provisión irregular por el financiador. Por estos motivos, siempre deben descartarse las causas no relacionadas con la resistencia viral antes de indicar un cambio en el régimen. Una consideración clave en la decisión de cambiar una terapia es el reconocimiento de la aún limitada oferta de agentes antirretrovirales, por lo que un cambio reducirá futuras opciones terapéuticas para el paciente. Por ello, en pacientes estables con varias experiencias antirretrovirales previas – y sin alternativas lo suficientemente válidas- y que presentan fallo terapéutico, puede ser prudente demorar el cambio hasta la aparición de nuevas drogas. Esta decisión debe realizarse en conjunto con infectólogos que cuenten con experiencia en el manejo de estas situaciones. Las alternativas a considerar deben incluir la potencia del régimen substituido y la probabilidad de tolerancia o adherencia al nuevo esquema.

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Indicaciones 1. Fracaso terapéutico, definido por: A. Progresión clínica. (salvo dentro de los primeros 3-6 meses de iniciado el tratamiento, donde la progresión clínica puede deberse tanto a insuficiente recuperación de CD4 como a síndrome de reconstitución inmunológica). B. Descenso del recuento de células CD4/mm3. C. Aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado. 2. Intolerancia o toxicidad. 3. Falta de adherencia. 4. Esquema subóptimo. En la tabla siguiente se resumen los criterios para el cambio de terapia antirretroviral (TARV) por fallo terapéutico. En todos los casos la indicación del mismo sólo debe realizarse si existen alternativas válidas que lo justifiquen.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral * el cambio debiera realizarse ante la presencia de cualquiera de los criterios (clínico, virológico o inmunológico) en forma independiente. Ver texto para más explicaciones. ** si el TARV produjo un efecto virológico adecuado pero el paciente persiste con inmunocompromiso severo, la aparición de un nuevo evento oportunista no significa necesariamente un fallo terapéutico. En esta situación, evaluar el cambio sólo ante la existencia de alternativas válidas.

Comentarios: 1.- Fracaso terapéutico 1 A.- Progresión clínica El desarrollo de síntomas menores relacionados a infección por HIV-1 (candidiasis oral, leucoplasia oral vellosa, fiebre prolongada, etc.) o la aparición de nuevos eventos definidores sugieren la necesidad de cambios en el tratamiento. Sin embargo, la aparición de un nuevo evento oportunista no necesariamente implica fracaso del mismo si ocurre dentro de los primeros seis meses de iniciado. Esta situación debe ser evaluada junto con el resultado de la carga viral y el recuento de células CD4/mm3, tanto previas al tratamiento como actuales. Un evento relacionado con síndrome de reconstitución inmunológica no debe ser considerado fallo terapéutico. 1 B1.- Descenso del recuento de células CD4+ Implica una disminución del 30- 50% en valor absoluto con respecto al basal, en al menos dos mediciones realizadas en el mismo citómetro de flujo con al menos dos meses de diferencia. 1 B2.- Si la carga viral se mantiene no detectable, pero los CD4 siguen descendiendo en niveles significativos, debe considerarse el cambio de tratamiento; una vez descartadas otras causas. No hay ninguna evidencia que demuestre que los CD4 mejoren al cambiar el tratamiento a un paciente indetectable. “Considerar otras causas que pudieran afectar la recuperación de CD4. Entre ellas lecucopenia o uso de drogas mielotóxicas, como hidroxiurea.

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Recientemente se han publicado evidencias acerca de un efecto negativo sobre la recuperación de CD4 al utilizar la asociación Tenofovir/ddI, por lo que esta combinación debe ser utilizada con precaución. 1 C.- Aumento de la carga viral o fracaso en lograr el descenso deseado: Las siguientes decisiones deben considerarse si los cambios en la carga viral se confirman con una nueva medición realizada en el mismo laboratorio. 1 C1.- Si de carga viral no detectable se pasa a un nivel entre 2.000 a 5.000 copias/ml y no es atribuible a otras causas, puede ser conveniente considerar el cambio de tratamiento, siempre que existan alternativas suficientemente válidas. 1 C2.- Para aquellos pacientes que inicialmente tuvieron una disminución significativa de la carga viral, pero no se alcanzó el nivel de no detección (por ejemplo 1.000 a 2.000 copias/ml) un aumento confirmado a > 0.5 -1.0 log10 copias podría indicar cambio de tratamiento, siempre que existan alternativas suficientemente válidas. 1 C3.- Recordar que la carga viral puede aumentar por otras causas aparte de la aparición de resistencia; por ejemplo: vacunación reciente, infecciones intercurrentes y no adherencia al tratamiento. 1 C4.- Si la carga viral no desciende a las cuatro semanas, no es necesario cambiar inmediatamente el tratamiento, ya que en pacientes con carga viral pre-tratamiento muy altas, el descenso de la misma puede ser mas lento (debido a una segunda fase prolongada). En estos casos la máxima supresión recién se puede observar entre los seis y nueve meses de iniciado el tratamiento. Por lo tanto, se recomienda el control de carga viral a los cuatro meses de iniciado el tratamiento, momento en el cual debe haberse logrado una reducción mínima de 1 log que justifique continuar con el mismo.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral 1 C5.- En aquellos pacientes en los cuales la carga viral disminuyó 2.0 log o más a los 6 meses pero aún es detectable, se puede continuar con el mismo tratamiento y mantener un seguimiento cercano hasta confirmar el fracaso. Un aumento significativo de la carga viral o la imposibilidad de obtener niveles indetectables en paciente naive o cursando su segundo esquema, hace recomendable el cambio de tratamiento. 1 C6.- En ocasiones puede ocurrir que la carga viral aumente (cerca de los niveles pre-tratamiento) y los CD4 se mantengan altos (aún por encima del valor pre-tratamiento). En este caso se recomienda repetir la carga viral; si se confirma el aumento, es conveniente cambiar el tratamiento, si existiera una alternativa mejor. 2.- Intolerancia o toxicidad Si la toxicidad o la intolerancia son características de una droga de un grupo determinado se debería suspender esa droga y de ser posible reiniciar con otra de ese mismo grupo con diferente perfil de toxicidad; si esta posibilidad no existe se deberá rotar por drogas de otro grupo. Ante la presencia de efectos tóxicos que dificulten la continuidad del tratamiento se debe evitar la reducción de dosis; en este caso se debe cambiar la droga en vez de reducir dosis. Los pacientes que reciben IP y desarrollan alteraciones metabólicas severas no reversibles con tratamiento y cuya carga viral es indetectable por métodos ultrasensibles, tendrían la opción de cambiar el IP por un INNTI sin que se vea afectada la supresión viral. 3.- Falta de adherencia En pacientes con pobre adherencia al régimen, es recomendable revisar las instrucciones y comprensión del mismo respecto a su posología, y realizar nuevos controles frecuentes. Si después de

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tres a seis semanas de reintentar con el mismo esquema continua evidenciándose poca adherencia, se recomienda cambiarlo por alternativas que se presuman generen una mayor adherencia por parte del paciente. 4.- Posibles aspectos farmacocinéticos En el caso en que no se evidencien causas aparentes para el fallo que se relacionen con problemas de toxicidad, adherencia o intolerancia, éste puede estar asociado a alteraciones farmacocinéticas. Deberán revisarse minuciosamente la prescripción de todas las drogas (ARV y no ARV), su relación con las comidas, con el tipo de dieta y la posibilidad de que estén ocurriendo interacciones medicamentosas. 5.- Esquema subóptimo Es fundamental que en la actualidad nadie debe iniciar TARV con esquemas subóptimos

Esquemas sugeridos para el cambio por fracaso terapéutico Un cambio en la TARV debido a fracaso debiera idealmente incluir drogas completamente nuevas para el paciente y que a priori no tengan resistencia cruzada con aquellas utilizadas históricamente por el mismo (Tabla 9). Esto incluirá el uso de dos nuevos INTI con uno ó dos nuevos IP combinados; o dos nuevos INTI con un INNTI; o uno o dos nuevos INTI y 1 nuevo IP/r ó dos IP combinados con un INNTI. Si bien es práctica común, no hay evidencias publicadas que permitan recomendar la asociación de 2 IP (excepto el realce con ritonavir) Considerando la alta frecuencia de mutaciones comunes que generan resistencia cruzada entre los IP, las dosis de cada IP utilizado en la combinación debe ser aquella activa para ambas dro-

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral gas (ver dosis más adelante). Así, no debe confundirse con las mini-dosis utilizadas como booster que logran alcanzar niveles plasmáticos activos de un solo IP . Por su parte, en caso que no pueda modificarse todo el régimen (situación que no es la ideal) debieran agregarse al menos dos nuevos agentes. Se debe tener en cuenta que no hay evidencias publicadas de estudios controlados que demuestren que el doble boosting es superior a un IP realzado con RTV, aún cuando sea una práctica frecuente. Por su parte, la resistencia cruzada entre los INNTI (nevirapina y efavirenz) es aún mayor, hecho por el cual en la actualidad no se recomienda cambiar entre drogas de este grupo como parte de un nuevo régimen. Finalmente, en el caso en que se dispongan de estudios de sensibilidad (genotipo), el nuevo esquema ARV podría elegirse en base a dichos resultados. Teniendo en cuenta el estado actual del conocimiento que indica que la resistencia cruzada entre diferentes INTI – producto de las mutaciones comunes a la mayoría de estas drogas- es alta, y considerando que – como fue arriba señalado- esto ocurre en forma similar para los IP, habría que procurar realizar test de resistencia luego del primer fracaso para cambiar su TARV por fallo terapéutico (es decir que comenzarían su segundo esquema); la misma consideración para un segundo fracaso. De acuerdo a las recomendaciones mencionadas en el capítulo de inicio de TARV (de elección como alternativos ), los pacientes pueden ya haber recibido drogas de las 3 familias de antirretrovirales (especialmente en el segundo fracaso) y los datos que podrá aportar el estudio de resistencia muy probablemente permitirán:

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1. evitar el uso de drogas poco útiles que conducirán rápidamente a un nuevo fallo. 2. evitar el uso de mayor número diario de comprimidos – desconociendo incluso si el esquema es eficaz-, lo que redundará en una mejor calidad de vida, mejor adherencia, y menores posibilidades de intolerancia o toxicidad. 3. Tener en cuenta que los test de resistencia serán útiles siempre que sean efectuados mientras el paciente esta bajo tratamiento. Caso contrario; la técnica detectara la cepa salvaje; que rápidamente aventaja en su capacidad replicativa a las cepas mutadas; por lo que la genotipificación detectará pocas o aún ninguna de las mutaciones; las que sin embargo están archivadas en el genoma celular. Deben considerarse las modificaciones de dosis requeridas abajo detalladas – en razón de las interacciones conocidascuando se combinen dos IP entre sí, o uno o dos IP con un INNTI.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral 1) el IP puede en estos casos ser prescripto con la dosis booster de ritonavir (con excepción del nelfinavir) correspondiente (ver tabla de combinaciones)

Dosis actualmente “sugeridas” para las combinaciones de drogas : Las siguientes asociaciones de drogas no significan una recomendación absoluta para su uso, sino una orientación para ser utilizadas. Se usarán las siguientes abreviaturas: RTV (ritonavir), IDV (indinavir), SQV (saquinavir) NFV (nelfinavir), APV (amprenavir), LPV/r (lopinavir/ritonavir), NVP (nevirapina), EFV (efavirenz), TDF (tenofovir disoproxil fumarate), ATV (atazanavir), FPV (fosamprenavir), FTC (embricitabine), ENF, T20 (enfuvirtide). 1.- Dos inhibidores de proteasa: - Combinaciones con dosis útiles de ambos IPs. - Las combinaciones con 400 mg de ritonavir son mal toleradas y se asocian con mayor frecuencia a trastornos lipídicos. • RTV 400 mg c/12 hs. + SQV 400 mg c/12 hs. (cáps. duras o blandas) • RTV 400 mg c/12 hs. + IDV 400 mg c/12 hs. • RTV 400 mg c/12 hs. + NFV 500-750 mg c/12 hs. Hay evidencias de dosis, pero faltan estudios de seguridad. • NFV 750 mg c/8 hs. + SQV cáps. blandas 800 mg c/8 hs. o 1200 mg c/12 hs. • LPV 533 mg/r 133 c/12 hs. + NFV 1000 mg c/12 hs. • LPV 400 mg/r 100 mg c/12 hs. + SQV 800 mg c/12 hs. o SQV 1000 c/12 hs. Estudios recientes sugieren esta dosificación. Ver en www.hiv-druginteractions.org

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- Combinaciones con dosis útiles de un solo IP + booster con Rit): • • • •

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RTV 200 mg c/12 + IDV 800 mg c/12 hs. RTV 100 mg c/12hs + IDV 800 mg c/12 hs. RTV 100 mg c/12 hs. + FPV 700 mg c/12 hs. RTV 200 mg c/24 hs. + FPV 1400 mg c/24 hs. (no recomendado en pacientes con experiencias previas con IPs) RTV 100 mg c/12 hs. + APV 600 mg c/12 hs. RTV 200 mg c/24 hs. + APV 1200 mg c/24 hs. RTV 100 mg c/12 hs.+ SQV 1000 mg c/12 hs. RTV 100 mg c/12 hs.+ SQV 1600 mg c/24 hs. RTV 100 mg c/24 hs.+ ATV 300 mg c/24 hs.

Para las siguientes combinaciones no hay datos suficientes: • • • •

IDV + SQV APV + SQV NFV + APV NFV + LPV/r

2.- Inhibidores de proteasa + inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa: • • • • • • • • •

NVP 200 mg. c/12hs + IDV 1000 mg c/8 hs.* NVP 200 mg. c/12hs + NFV 750 mg c/8 hs. NVP 200 mg. c/12hs + LPV/r 533/133 c/12 hs. NVP 200 mg. c/12hs + SQV 1000 mg/ r 100 mg c/12 hs. EFV 600 mg/ día + IDV 800 mg c/12 hs./ r 100 mg c/12 hs. EFV 600 mg/ día + RTV 600 mg c/ 12 hs. EFV 600 mg/ día + LPV 533 mg/r 133 mg c/12 hs. EFV 600 mg/ día + SQV 400 mg + RTV 400 mg c12 hs.& EFV 600 mg/ día + APV 600 mg c/12 hs. + RTV 100 mg c/12 hs.

*Considerar IDV + RTV & Cuando se usa efavirenz no se recomienda usar saquinavir como único IP.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Para las siguientes combinaciones no hay datos suficientes: • NVP + APV

Tests de resistencia Existen test genotípicos y fenotípicos. Tests genotípicos: • Ventajas: - Relativamente simples en su realización. - Fácilmente disponibles. - Pueden detectar mutaciones primarias/secundarias previamente a la aparición de resistencias fenotípicas. - Más rápidos y económicos que los métodos fenotípicos. • Desventajas: - No detectan poblaciones virales minoritarias. - Miden indirectamente las resistencias fenotípicas. - Difícil interpretación que requiere del conocimiento de los determinantes genéticos de las resistencias. - No se conoce el efecto de determinadas combinaciones de mutaciones sobre el fenotipo. Tests fenotípicos: • Ventajas: - Miden directamente la sensibilidad a una droga determinada. - Informan resultados sobre resistencias cruzadas. - Son de fácil interpretación. • Desventajas: - No pueden detectar pequeñas poblaciones virales. - Tienen un costo elevado. - Son de realización laboriosa. - Requieren 14 días como mínimo para obtener resultados. - Se realizan en limitados laboratorios.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral III A. SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL (TARV) La suspensión del TARV se puede indicar por necesidad ante la presencia de severa toxicidad a la medicación o ante una enfermedad intercurrente que imposibilita la administración de la misma por vía oral de la misma. Por otro lado, en diversas situaciones puede ser planeada la suspensión dentro de estudios clínicos controlados ya que en la actualidad no se cuenta con elementos que confirmen seguridad y eficacia con la suspensión del TARV en estos escenarios, para poder efectuar recomendaciones concretas. Alguna de las situaciones mencionadas corresponden a: a) Pacientes que iniciaron TARV por infección aguda por HIV y que alcanzaron supresión virológica y mantienen nivel de CD4 por encima del valor recomendado en la actualidad para inicio de tratamiento. b) Pacientes con infección crónica por HIV que iniciaron TARV con recuentos de CD4 por encima de los niveles actuales de recomendación y han mantenido los mismos por encima de las indicaciones actuales de inicio de TARV. En otras palabras han comenzado TARV considerando guías mas antiguas, hoy en día desactualizadas. c) Mujeres embarazadas sin indicación de TARV a quienes se les suministró el mismo durante el embarazo con el objetivo de prevenir la transmisión materno- infantil, suspendiendo la misma después del parto. Comentarios: • Todos los componentes del TARV deben ser suspendidos simultáneamente, a excepción del nevirapine y efavirenz, que por su vida media más prolongada podrían persistir niveles por 21 días o algo mas. Por tal motivo se aconseja discontinuar la nevirapine y el efavirenz antes que el resto de

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otros componentes del TARV, aunque el intervalo óptimo se desconoce. Una estrategia alternativa que se está evaluando es sustituir el INNTI que se está utilizando por un IP y luego de asegurarse que también produce supresión viral, suspender todos los componentes a la vez. • Es aconsejable cuando se suspende el TARV un seguimiento clínico y de laboratorio estricto. • Se le debe comentar al paciente que cuando se interrumpe el TARV la CV se va a incrementar, y que usualmente alcanza los niveles pre-tratamiento, esto significa que se establece un mayor riesgo de transmisión. • Los pacientes coinfectados con hepatitis B y que dentro de los componentes de su TARV reciben Tenofovir – 3TC , FTC o alguna combinación de ambos, deben ser advertidos que cuando se realice la suspensión pueden presentar una exacerbación de su hepatitis B. ES IMPORTANTE DESTACAR Con relación a las interrupciones de TARV secuenciales o múltiples que no existen datos sobre seguridad y eficacia y es aconsejable evaluarla en el marco de un protocolo.

BIBLIOGRAFIA: Guidelines for use of Antiretroviral agents in HIV 1 Infected adults and adolescentes October 06, 2005

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral IV. INFECCION AGUDA Definición: Es el período de cuatro a siete semanas posteriores a la exposición al HIV. Se acompaña de una gran respuesta inmunológica que dura de 30 a 50 días, caracterizada por alta carga viral (CV) y descenso de CD4. Aproximadamente, según distintas series, entre el 10 al 60% de los pacientes presentan manifestaciones clínicas como:

Signos y síntomas de infección aguda Fiebre 96% Linfadenopatías 74% Faringitis 70% Rash 70% • Eritema maculopapular con lesiones en cara, tronco y algunas veces extremidades (incluyendo palmas y plantas) • Ulceraciones mucocutáneas en boca, esófago y/o genitales Mialgias o artralgias 54% Diarrea 32% Cefaleas 32% Naúseas y vómitos 27% Hepatoesplenomegalia 14% Pérdida de peso 13% Aftas 12% Síntomas neurológicos 12% • Meningoencefalitis o meningitis aséptica • Neuropatía periférica o radicular • Parálisis facial • Síndrome de Guillain Barré • Neuritis braquial • Alteraciones cognitivas o psicosis

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Criterios de laboratorio: detección de RNA viral en plasma por PCR cuantitativo (Amplicor ó NASBA) ó bDNA con test anticuerpos para HIV negativo o indeterminado (ELISA, Western Blot). Cuando se utiliza la carga viral, valores altos de carga viral sugieren el diagnóstico de infección aguda, sin embargo varlores bajos (<3.000 cop/ml) pueden resultar en falsos positivos. En el caso que el diagnóstico de infección aguda se establezca a través de la carga viral, siempre deberá ser confirmado por los estudios serológicos convencionales. Aunque hoy el tratamiento de la infección aguda constituye una controversia, mientras se puedan obtener resultados de ensayos clínicos, algunos expertos recomiendan iniciar tratamiento lo más precozmente posible; antes del mes de la inoculación del HIV y hasta 6 meses posteriores a la seroconversión. Evidencias recientes sugieren que esta estrategia implica indicar tratamiento por tiempo indeterminado, dado el fracaso de las estrategias de suspensión del tratamiento en infección primaria. Toda indicación de tratamiento deberá considerar los riesgos y beneficios potenciales y ser discutida con el paciente. Se recomienda seguir estos pacientes en el marco de estudios clínicos controlados. Las ventajas teóricas serían: • Supresión de la explosiva replicación viral inicial y por consiguiente disminuir su diseminación. • Disminuir la severidad sintomatológica. • Disminuir la carga viral inicial que podría afectar la progresión a enfermedad. • Posibilidad de reducir la tasa de mutaciones dada la supresión de la replicación. • Posibilidad de reducir el riesgo de transmisión. • Preservar la función imnume. Los riesgos potenciales son: • Alteración de la calidad de vida por efectos adversos y/o incomodidades por las tomas de la medicación. • Posibilidad de fracaso terapéutico con emergencia de cepas resistentes lo que limitará las opciones de tratamiento. • La necesidad de continuar el tratamiento indefinidamente.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral V. TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN NIÑOS La importante reducción de la carga viral y la progresión de la enfermedad, observada en los pacientes adultos con infección HIV desde la incorporación de los inhibidores de proteasa ha llevado a definir las estrategias actuales de tratamiento puntualizando la temprana institución de regímenes antirretrovirales potentes capaces de máxima supresión de la replicación viral, para evitar el desarrollo de resistencia y preservar la función inmunológica. La consideración particular en el manejo de la infección en pediatría es que, siendo la mayoría de los casos de adquisición perinatal, es importante definir la condición de infectado precozmente a fin de iniciar tratamiento lo más próximo a la finalización de la profilaxis con AZT al recién nacido. Para ello debemos asumir un gran desafío que comprenda la reducción del riesgo de infección en la mujer a través de la implementación de estrategias de prevención, identificar a la mujer seropositiva antes o durante el embarazo para ofrecerle tratamiento antirretroviral, reducir el riesgo de transmisión vertical e iniciar en el niño la profilaxis antirretroviral en forma temprana. Iniciación de la terapia antirretroviral Cuándo iniciar la terapia: 1. Edad menor de 12 meses independientemente de su estado clínico, inmunológico o virológico. En los niños mayores de 1 año se considerarán los siguientes factores: 1. Presencia de SIDA ó CD4 < 15% TRATAR 2. Síntomas clínicos moderados (Categoría A ó B) ó evidencia de inmunodepresión indicada por disminución en el recuento de linfocitos CD4 (CD4 entre 15- 25% o Categoría inmunológica 2) ó carga viral > ó =100000 copias CONSIDERAR TRATAMIENTO 3. En niños asintomáticos (Categoría clínica N), con estado inmune normal (CD4 > 25%) y carga viral < 100000 copias /ml:

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DIFERIR TRATAMIENTO En este caso, se deberá monitorear estrechamente el estado inmunológico, virológico y clínico y decidir iniciar la terapia cuando exista: • aumento de la carga viral • disminución de los CD4+ (CD4 menor de 25%) • aparición de síntomas Regímenes recomendados para iniciar la terapia Regímenes Recomendados: Dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (INTI) más un inhibidor de proteasa (IP) - IP: preferentemente nelfinavir o ritonavir o lopinavir/ritonavir; - alternativamente amprenavir (en los mayores de 4 años) o indinavir o - saquinavir + ritonavir o indinavir + ritonavir en pacientes con fallo al tratamiento previo (existen pocos datos farmacocinéticos y poca experiencia de utilización) - INTI: AZT + 3TC ; AZT + ddI ; d4T + 3TC Alternativos: ABC+ AZT; ABC + 3TC ; ddI + 3TC Sólo en circunstancias especiales: d4T +ddI Dos Inhibidores nucleósidos (INTI) más 1 inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTI): - Niños mayores de 3 años: 2 INTI más efavirenz - Niños menores de 3 años o que no pueden tragar cápsulas: 2 INTI más nevirapina Regímenes alternativos: - Dos INTI más Nevirapina - Tres INTI (AZT más 3TC más abacavir): Sólo en circunstancias especiales. Ej: en presencia de tratamiento tuberculostático.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Consideraciones para el cambio de la terapia antirretroviral en niños 1. Consideraciones virológicas: Respuesta virológica menor a la aceptable después de 12 semanas del comienzo de la terapia: Para niños que reciben 2 INTI + IP la respuesta virológica es definida como la disminución de por lo menos 1.0 log. de la línea de base. - Niveles de carga viral no detectables no alcanzados luego de 6 meses de terapia antirretroviral (1) - Detección de aumentos repetidos de los niveles de carga viral no detectable en mediciones anteriores (1) - Incremento de copias de RNA en niños que tuvieron una respuesta virológica sustancial, pero persisten con niveles bajos de detección de RNA (1). Estaría indicado el cambio de terapia si: • luego de la iniciación de la terapia hay un incremento de 0.5 log para niños mayores de 2 años y un aumento mayor de 0.7 log para niños menores de 2 años. (1) En todas las circunstancias considerar el nivel de carga inicial y el descenso obtenido, especialmente en los menores de 3 años.

2. Consideraciones inmunológicas: - Cambio en la clasificación inmunológica - Para niños con porcentajes de CD4+ < 15%, una disminución de 5 percentilos o más en el porcentaje de linfocitos CD4+. - Una disminución sustancial de la cifra absoluta de linfocitos CD4+ (ej. más de 30% en menos de 6 meses). 3. Consideraciones clínicas: - Deterioro progresivo del desarrollo neurológico. - Falla del desarrollo pondoestatural a pesar de nutrición adecuada u otra causa que lo condicione. - Progresión clínica.

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Los siguientes aspectos deberán ser considerados en niños cuando se cambia a un nuevo régimen antirretroviral: • Cuando se cambia de régimen por toxicidad o intolerancia, la nueva terapéutica debe tener distinta toxicidad y efectos adversos que la anterior, en caso de intolerancia, se tratará de pasar a regímenes simplificados con menos drogas. • Cuando el cambio de la terapia es por fracaso, debe analizarse como primera causa potencial la falta de adherencia. • Si el paciente adhiere a la terapia pero se presenta fracaso terapéutico, considerar la posibilidad de resistencia, para lo cual se deberán cambiar al menos 2 drogas del régimen y el nuevo régimen debe incluir al menos 3 drogas (considerando también la resistencia cruzada que pueda presentarse en estas últimas). El cambio de una sola droga o la adición de una nueva droga se considera subóptimo. • Deben considerarse posibles interacciones de las nuevas drogas instituídas. • Informar a los padres sobre la posibilidad de tomar la medicación antirretroviral con alimentos. • Considerar la calidad de vida del paciente cuando se cambia la terapia por progresión clínica en los pacientes con enfermedad avanzada. • Si la terapéutica antirretroviral debe ser suspendida por un período extensivo de tiempo, para minimizar los riesgos de desarrollo de resistencia se deberán suspender todos los antirretrovirales simultáneamente. Vacunación en pacientes HIV pediátricos Como se mencionó en el capítulo correspondiente al seguimiento, las personas infectadas por HIV tienen respuestas

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral inmunogénicas dispares que están relacionadas al grado de progresión de la enfermedad, y su correspondiente compromiso inmunológico. Es conveniente vacunar a estos niños en etapas tempranas de la enfermedad. Las vacunas recomendadas en los pacientes pediátricos HIV se presentan en la Tabla 11.

BCG está contraindicada en los pacientes sintomáticos. En los hijos de madre HIV se debe indicar la BCG apenas nace el niño en áreas de prevalencia de enfermedad elevada, como así también en los pacientes HIV asintomáticos. Los pacientes que presenten heridas con riesgo tetanígeno deberán recibir gamaglobulina antitetánica independientemente de las dosis de vacunas recibidas. Lo mismo sucede ante la exposición con un caso de sarampión, con una dosis de 0.5 ml/kg de gamaglobulina estándar, y 0.25 ml/kg en los asintomáticos. La vacuna triple viral y otras vacunas que contienen el componente antisarampionoso están contraindicadas en los pacientes HIV con inmunosupresión severa según lo expresado en la tabla 12.

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La vacuna antivaricela se encuentra indicada en pacientes HIV asintomáticos o sintomáticos sin alteración de la inmunidad (estadio A1, con porcentaje de linfocitos CD4 ≥ 25%). Se prescriben dos dosis con un intervalo de 3 meses. Convivientes de estos pacientes deben recibir la vacuna contra la Influenza anualmente y aquellos individuos susceptibles, vacuna contra hepatitis B, sarampión, rubéola y se deberá considerar la hepatitis A. Queda contraindicada la vacuna Sabin debiendo utilizarse en ese caso la vacuna Salk. Consideraciones especiales en adolescentes Los adolescentes infectados con el virus HIV a través de contacto sexual o por ser usuarios de drogas endovenosas presentan el mismo curso clínico que los adultos. En contraste, los infectados a través de la vía perinatal o por haber recibido transfusiones de sangre y/o derivados tienen un curso clínico diferente al de otros adolescentes y mayor tiempo de supervivencia que los adultos. Los adolescentes infectados a través de contacto sexual son candidatos a intervención terapéutica temprana. No se ha observado impacto sustancial en el uso en adolescentes durante la pubertad con los INTI. La experiencia con INTI y con IP es limitada hasta el momento.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Los adolescentes en la pubertad temprana deben recibir dosis de acuerdo a indicaciones pediátricas, mientras que en la pubertad tardía, de acuerdo a las dosis que reciben los adultos. Comentario: No hay datos suficientes para recomendar en Pediatría las siguientes drogas: tenofovir, fosamprenavir, atazanavir, enfuvirtide.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral VI. RECOMENDACIONES PARA EL USO DE AGENTES ANTIRRETROVIRALES EN MUJERES EMBARAZADAS E INFECTADAS POR HIV Y EN LA PREVENCION DE LA TRANSMISION PERINATAL La transmisión vertical es el modo dominante de adquisición de la infección por HIV en los niños En la Argentina los casos de SIDA pediátricos notificados corresponden al 7,20% del total, la mayor incidencia comunicada en América latina. El embarazo no debe ser tomado como una contraindicación o impedimento para que la mujer reciba un tratamiento óptimo, similar al de las mujeres no embarazadas, tanto en lo que se refiere a los estudios de sus CD4 y carga viral como con respecto a su tratamiento. Sin embargo, en las recomendaciones relacionadas con la elección de las drogas antirretrovirales de la mujer embarazada infectada con HIV la decisión estará sujeta a consideraciones que incluyen: • Los cambios potenciales comprobados, resultantes de los cambios fisiológicos asociados al embarazo. • Los efectos adversos en el feto o recién nacido (RN), comprobados o potenciales a corto y largo plazo por las drogas utilizadas en conjunto. La decisión del uso de las drogas antirretrovirales debe ser tomada en conjunto con la paciente, luego de informarle los beneficios y riesgos conocidos y probables para ella y su hijo. Este documento actualiza las recomendaciones para el manejo de las pacientes HIV embarazadas.

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Principios generales para el uso de antirretrovirales en el embarazo El cuidado médico de la mujer embarazada infectada con HIV requiere coordinación y comunicación entre el especialista en HIV/SIDA y el obstetra. Las decisiones relacionadas con el uso de drogas antirretrovirales durante el embarazo deberán ser tomadas por la mujer luego de informarse con su médico sobre los beneficios y riesgos conocidos y probables de la terapéutica. La evaluación inicial de una mujer infectada embarazada deberá incluir un estudio del estado actual de la infección y recomendaciones relacionadas con el tratamiento antirretroviral. Esta evaluación debe incluir: • Evaluación del grado de inmunodeficiencia existente, determinado por el recuento de linfocitos CD4. • Riesgo de progresión de enfermedad determinado por la carga viral. • Historia de terapia antirretroviral, anterior o actual. • Tiempo de gestación. • Necesidad de tratamientos adicionales o de quimioprofilaxis. Las decisiones relacionadas con la iniciación de la terapia deberán ser las mismas para las mujeres que no están recibiendo terapia antirretroviral y las mujeres que no están embarazadas, con la consideración adicional del impacto potencial de dicha terapia sobre el feto. Asimismo en las mujeres embarazadas con tratamientos antirretrovirales, los cambios necesarios en los mismos serán evaluados con los mismos parámetros que en las no embarazadas y de común acuerdo con ellas. El uso de quimioprofilaxis con AZT sólo ó en combinación con otros antirretrovirales, deberá ser discutido y ofrecido a toda

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral mujer infectada embarazada para reducir el riesgo de transmisión perinatal del HIV. Los factores que influyen sobre los riesgos y beneficios deben ser analizados. La discusión relativa al uso de drogas antirretrovirales durante el embarazo deberá incluir: • El conocimiento existente sobre el efecto de dichas drogas sobre el feto y el RN, incluyendo la falta de datos sobre el seguimiento a largo plazo y sobre el uso de las drogas durante el embarazo. • Las recomendaciones existentes en términos de tratamiento para la salud de la mujer HIV infectada. • La eficacia demostrada de AZT para reducir la transmisión perinatal del HIV. Los resultados de estudios preclínicos y sobre animales, también deberán ser discutidos. Los riesgos hipotéticos de estas drogas durante el embarazo deberán ser colocados en perspectiva con el beneficio probado de la terapia antirretroviral para la salud de la mujer infectada y el beneficio de la quimioprofilaxis con AZT para reducir el riesgo de la transmisión del HIV a su hijo. Dado reportes recientes sobre mortalidad materna secundaria a acidosis láctica relacionada al uso prolongado de la combinación de d4T con ddI en mujeres embarazadas se aconseja no utilizar dicha combinación durante el embarazo. Dado los efectos teratogénicos evidenciados en monos al efavirenz su uso está contraindicado durante el embarazo. En los estudios colaborativos europeos de seguimiento de embarazadas y recién nacidos se detectó un mayor porcentaje de prematurez en aquellos niños cuyas madres recibieron tratamiento combinado, estos efectos no se detectaron en los estudios colaborativos norteamericanos y se considera que pueden estar relacionado con la presencia de un estadío más

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avanzado de enfermedad en aquellas mujeres que recibieron inhibidores de proteasa. Indinavir ha sido asociado con enfermedad hepatobiliar en el feto. Dentro de los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de la neviparina se encuentra el exantema y la hepatitis, que puede ser fatal. Cuando se utiliza esta droga debe hacerse monitoreo cercano de la toxicidad hepática. Dado que la aceptación del tratamiento depende de circunstancias individuales habrá que contemplar apoyo psicológico y tratamiento para supresión de la drogadicción cuando correspondiera. Se evitará la lactancia materna, aún en mujeres que hayan recibido antirretrovirales. AZT, 3TC y nevirapina pueden ser detectados en leche materna. ddI, d4T, efavirenz e indinavir pueden ser detectados en la leche materna de ratas. Recomendaciones para uso de antirretrovirales para reducir la transmisión vertical Se definirán para cada paciente en forma individual. Como base de orientación se proponen diferentes escenarios de acuerdo al recuento de CD4, el tiempo de gestación y el uso previo de antirretrovirales. Debido a que, según datos disponibles, la mayor transmisión ocurre cerca del momento del o durante el parto, se recomienda el uso de tratamiento antirretroviral combinado en cualquier momento del embarazo luego de las 14 semanas. Escenarios posibles 1.- Mujer embarazada con infección por HIV, sin tratamiento antirretroviral previo: Las mujeres embarazadas con infección por HIV deben recibir el mismo monitoreo de linfocitos CD4 y determinaciones de carga viral como otros adultos.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Debe brindarse información completa sobre los riesgos y beneficios. Ofrecerles iniciar el tratamiento después de la semana catorce del embarazo. Si la valoración del estado de la paciente sugiere el tratamiento con combinaciones de drogas, debe ofrecerse, respetando las consideraciones previas. En la actualidad, se considera que, en beneficio de preservar opciones terapéuticas futuras para la madre, debe usarse terapia combinada. El esquema más utilizado en estos casos es AZT+3TC+NVP o AZT+3TC+NFV (cuando haya riesgo aumentado de toxicidad hepática: Ej. antecedentes de hepatitis). Cuando haya riesgo de toxicicidad hepática se recomienda el uso de AZT en el régimen a utilizar y completar el tratamiento con esta droga durante el trabajo de parto y las primeras seis semanas de vida del recién nacido. 2.- Mujer HIV positiva en tratamiento antirretroviral que se embaraza: En aquellas pacientes en quienes se diagnostique el embarazo después del primer trimestre, el tratamiento debe continuar y ofrecerle información sobre riesgos y beneficios potenciales. Si el embarazo se diagnostica antes de la semana catorce, la paciente deberá tomar una decisión basada en el potencial riesgo de teratogénesis. En el caso de decidir suspender el tratamiento, debe hacerlo con todas las drogas y reiniciarlo a partir de la semana catorce. 3.- Mujer HIV positiva en trabajo de parto que no ha recibido tratamiento previo: Se incluyen los siguientes regímenes disponibles: Ofrecer AZT IV más una dosis única de 200 mg de nevirapina en el comienzo del trabajo de parto más lamividina 300 mg/día. Continuar con AZT + 3TC una semana post parto. Recién nacido: ofrecer AZT suspensión oral 2 mg/kg cada 6 horas durante 6 semanas más una dosis única de neviparina 2 mg/kg entre las 48 y 72 horas más lamivudina 2 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. 65

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4.- Neonatos de madres HIV positivas que no han recibido tratamientos durante el embarazo y/o el parto: Debe administrarse el esquema de AZT por seis semanas al neonato, previa discusión con la madre. Se prefiere empezar antes de las 8 a 12 hs. del nacimiento. Se considera de baja probabilidad de éxito iniciarla después del día catorce. Agregar nevirapina en una dosis de 2 mg/kg /dosis junto con la primera dosis de AZT y otra dosis a las 48-72 horas de vida más lamivudina 2 mg/kg cada 12 horas durante 7 días. Descartar la presencia de infección HIV en el niño en forma precoz a través de estudio de PCR para HIV en las primeras semanas de vida. Lactancia Cualquiera fuera el esquema de tratamiento que se utilice la lactancia materna esta contraindicada ya que contribuye con un porcentaje importante a la transmisión vertical del HIV (aproximadamente el 15%). Ninguna intervención médica ha demostrado prevenir la transmisión a través de la leche materna excepto su sustitución. Por lo tanto, deberá asegurarse la alimentación necesaria a todo RN de madre HIV (+).

Vía del Parto El manejo médico óptimo durante el embarazo debe incluir terapia antirretroviral que suprima la carga viral plasmática materna a niveles idealmente no detectables. El manejo durante el trabajo de parto y el parto se deberá focalizar en minimizar los riesgos de la transmisión perinatal del virus HIV y las potenciales complicaciones maternas y neonatales. La cesárea electiva (antes de que comience el trabajo de parto y de la ruptura de las membranas) reduce en un 50% la posibilidad de transmisión del HIV, independientemente de otros

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral factores asociados tales como recibir drogas antirretrovirales, el peso del RN al nacer o grado de avance de la infección del HIV en la madre. Se desconoce el valor agregado de la cesárea en mujeres bajo TARV con carga viral indetectable al final del embarazo. Si la cesárea se realiza cuando ha comenzado el trabajo de parto o luego de la ruptura de las membranas su valor en la prevención de la transmisión del HIV de la madre a su hijo, desaparece. La transmisión en esas condiciones es similar a la del parto normal. Sin embargo, es necesario valorar adecuadamente, ante cada paciente, los beneficios sobre la prevención de la transmisión vertical del HIV y la posibilidad de complicaciones postquirúrgicas graves en las madres. Escenarios clinicos de modos de parto: 1.- Mujer HIV positiva, después de las 36 semanas de gestación que no ha recibido terapia antirretroviral y con determinaciones de CD4 y carga viral pendientes: Aconsejar tratamiento antirretroviral combinado; aconsejar cesárea programada a las 38 semanas de gestación; AZT intracesárea y AZT jarabe al recién nacido durante 6 semanas. 2.- Mujer HIV positiva, que inició tratamiento antirretroviral de alta eficacia antes del tercer trimestre, con respuesta virológica inicial, pero que tiene carga viral mayor a 1000 copias a las 36 semanas de gestación: Continuar terapia antirretroviral de alta eficacia hasta que la carga viral descienda adecuadamente; aconsejar cesárea a las 38 semanas de gestación y el componente intraparto y del recién nacido del protocolo ACTG 076. Hay datos que demuestran que la incidencia de la transmisión cuando la carga viral materna está entre 1000 y 10.000 copias es

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de 1-12%, y con más de 10.000 copias es del 9-29%; por lo tanto la recomendación de cesárea sería adecuada a las embarazadas que presentan más de 1000 copias. Aquellas embarazadas que presentan carga viral de más de 10.000 copias y menos de 500 CD4 antes de la iniciación de terapia antirretroviral de alta eficacia durante el embarazo, se beneficiarían con la misma después del parto. 3.- Mujer HIV positiva en tratamiento con terapia antirretroviral de alta eficacia, carga viral no detectable a las 36 semanas de gestacion: Aconsejamiento sobre la probabilidad de transmisión del 2% o menor, aún con parto vaginal; desaconsejar cesárea; componente intraparto y del recién nacido del protocolo ACTG 076. 4.- Mujer HIV positiva, que ha elegido cesárea programada como modo de parto, pero que presenta trabajo de parto reciente o escaso tiempo de rotura de membranas: Si presenta dilatación cervical mínima, aconsejar cesárea y AZT intravenoso; en el caso de presentar dilatación cervical mayor, se hará inducción y parto vaginal más AZT intravenoso. En este momento, los procedimientos óptimos para prevenir la transmisión del HIV de madre al neonato consisten en: 1. la detección precoz de la embarazada mediante el ofrecimiento universal del estudio serológico, 2. el uso de drogas antirretrovirales durante el embarazo y en el recién nacido y 3. seleccionadas intervenciones obstétricas intraparto que incluyen la cesárea electiva.

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Comentario: Dentro de los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de la nevirapina se encuentra el exantema y la hepatitis, que puede ser fatal. Cuando se utiliza esta droga debe hacerse monitoreo cercano de la toxicidad hepática, con mayor atención en las primeras 18 semanas de terapia con nevirapina: cada 2 semanas durante el primer mes, cada 4 semanas los primeros cuatro meses y luego cada 1 a 3 meses. Si existe enfermedad hepática previa se solicitará función hepática al comienzo de la terapia, y luego mensualmente.

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Aquellas embarazadas que presentaron rash con nevirapina deben ser monitoreadas con transaminasas mientras reciben nevirapina. Si presentan aumento de las transaminasas, estén o no sintomáticas, se recomienda suspender la terapia. Las mujeres que empiezan su embarazo y venían recibiendo nevirapina sin complicaciones, pueden continuar con la terapia a pesar del recuento de CD4.

BIBLIOGRAFIA: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection, March 24, 2005. NIH

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral VII.- RECOMENDACIONES PRELIMINARES PARA LA PROFILAXIS POST-EXPOSICION (PPE) OCUPACIONAL AL HIV EN TRABAJADORES DE LA SALUD. La exposición ocupacional a sangre y otros fluídos coloca a los trabajadores de la salud en riesgo de adquirir infección por HIV. El riesgo global después de una exposición percutánea ha sido estimado en estudios prospectivos realizados en los EE.UU. en 1/300 (0,3%). En nuestro medio no se ha realizado un estudio de vigilancia epidemiológica a gran escala pero datos aislados sugieren un riesgo similar (0.2 - 0.4 %). Sin embargo, el cálculo global sobreestima el riesgo de algunos tipos de exposición e infraestima el de otros. Los mejores predictores del riesgo de infectarse son el inóculo, la ruta de exposición y el tipo de accidente. En un estudio retrospectivo caso-control que utilizó los datos de los programas de vigilancia epidemiológica de los Organismos de Salud Pública de los EE.UU., Francia y el Reino Unido, el riesgo de infección luego de un accidente percutáneo estuvo asociado a tres factores: * Cantidad de sangre indicada por la presencia de sangre visible en el instrumento, un procedimiento que involucró la inserción de aguja en vena o arteria y una injuria profunda. Todos esos factores incrementaron significativamente el riesgo. * Inóculo viral: indicado por el tipo de fuente. El riesgo se incrementó significativamente cuando el paciente tenía enfermedad por HIV avanzada. * Uso de AZT post-exposición. Estuvo asociado en el estudio a una reducción en el riesgo del 79% (odds ratio 0.21%) El riesgo de infección en la exposición cutánea o mucosa ha sido estimado en < 0.1% a 0.1% respectivamente. Al igual que en la exposición percutánea, algunos factores incrementan el riesgo. Debe considerarse de riesgo incrementado el contacto prolongado de mucosas, o piel cuya integridad se

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encuentra visiblemente comprometida, con sangre, secreciones genitales incluído el semen, líquidos pericárdicos, pleural, peritoneal, cefalorraquídeo, amniótico, sinovial o fluidos con sangre visible. Teniendo en cuenta estos datos es posible definir las siguientes magnitudes de riesgo: * Riesgo mayor. Gran volumen de sangre y gran inóculo viral. Por ejemplo inyección profunda con una aguja hueca de diámetro mayor, previamente colocada en una vena o arteria del paciente mas una fuente con enfermedad avanzada o infección retroviral aguda. * Riesgo incrementado. Gran volumen de sangre ó gran inóculo viral, como fueron definidos antes ó contacto prolongado con mucosas (o piel cuya integridad se haya visiblemente comprometida) de sangre, secreciones genitales incluído el semen, líquidos pericárdico, pleural, peritoneal, cefalorraquídeo, sinovial o fluídos con sangre visible. * Riesgo mínimo. Ninguno de los previos. Por ejemplo injuria con una aguja sólida sin sangre proveniente de un paciente asintomático con infección por HIV. La prevención del accidente es una de las medidas más efectivas para reducir el riesgo de infectarse. Las intervenciones mas efectivas son el cumplimiento estricto de las precauciones universales para el manejo de sangre y fluidos y el uso de agujas de sutura de punta roma y de mesas intermediarias en la instrumentación en medios quirúrgicos. El cumplimiento exitoso de las precauciones universales involucra programas de educación que deben realizarse antes de iniciar el trabajo y ciclos periódicos de re-entrenamiento. El uso de AZT en la PPE ha sido objeto de controversia por los resultados obtenidos en modelos animales y por las fallas documentadas en su uso en humanos. Los datos más importantes

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral acerca del beneficio potencial surgen del estudio caso-control comentado antes. Si bien estos resultados son discutibles ya que el tipo de estudio no es el ideal, un estudio prospectivo controlado por placebo no es factible. El uso de agentes antirretrovirales en PPE esta basado en datos limitados sobre su eficacia y toxicidad. Cuando sea posible, su uso debe estar indicado y monitoreado por profesionales con experiencia en terapia antirretroviral. Los regímenes recomendados son sugerencias que pueden modificarse de acuerdo a la disponibilidad de drogas en el medio, probable patrón de resistencia del HIV en la fuente y terapias concurrentes, condiciones clínicas y toxicidad potencial en el caso a tratar. Aunque el uso de un tratamiento de alta potencia como es la combinación de AZT, 3TC e inhibidores de proteasa (IP) se justifica para exposiciones que suponen un alto riesgo de transmisión del HIV, es incierta su utilidad, dado la potencial toxicidad agregada por el IP, en exposiciones de bajo riesgo. Hay datos preliminares que trabajadores de salud que han recibido PPE reportan entre un 30- 90% de efectos colaterales, con un consecuente abandono de la misma de 24-36%. Efectos adversos serios como nefrolitiasis, hepatitis y pancitopenia han sido reportados con el uso de combinación de drogas para PPE. La experiencia de los integrantes de la comisión de SIDA de SADI en los diferentes medios donde actúan, ha conducido a revisar las recomendaciones preliminares para la profilaxis postexposición (PPE) al HIV en trabajadores de la salud. Dicha revisión se ha sustentado básicamente en el MMWR vol 50/No. RR11, del 29/06/01, proponiendo un algorritmo más sencillo. Se remarcarán algunos conceptos que fundamentan esta revisión crítica. Se insiste que la mejor forma de prevenir una infección por HIV adquirida a través de las tareas de un trabajador de la salud es prevenir las exposiciones a sangre y para ello hay que aplicar permanentemente las normas standard de bioseguridad.

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Para el buen manejo de una exposición ocupacional es necesario crear sistemas que contemplen un rápido reporte del accidente laboral, una adecuada evaluación de las características del mismo para poder decidir una eventual PPE, un apropiado asesoramiento y un seguimiento del mismo. El rápido reporte del accidente está relacionado con la necesidad de iniciar, si correspondiera, la PPE lo más precozmente posible, dado que su inicio temprano se relaciona con su efectividad (en lo posible dentro de las 2 horas de ocurrido el mismo). No está claro hasta cuando es útil el inicio de la profilaxis. La mayoría de las recomendaciones extienden el uso de la misma entre las 72 hs. y una semana del accidente. Parecería que transcurridos 15 días la posibilidad de prevenir la seroconversión es prácticamente nula. Hay que registrar la fecha y la hora de la exposición, los detalles del procedimiento que se había realizado, donde y cómo ocurrió, el dispositivo utilizado; detallar el tipo y cantidad del fluído o material implicado y la severidad de la exposición (ej.: para exposición percutánea, profundidad de la herida y qué tipo de fluído era; para exposición de piel o mucosa, el volumen estimado del material y el tiempo de contacto y la condición de la piel, sana o con lesiones). Asimismo habrá que registrar los datos de la fuente y si ésta fuera HIV positiva el estadío de la enfermedad, el tratamiento antirretroviral que recibe y la carga viral, si es conocida. Se recomienda ofrecer con rapidez a todos los trabajadores de la salud que sufran exposición post-ocupacional una consejería especializada que incluya asistencia psicológica y evaluación médica inicial, así como el seguimiento. Deben realizarse tests para detectar anticuerpos anti-HIV basal, a las 6 semanas, 12 semanas y 6 meses posteriores a la exposición. No se recomienda repetir el control al año salvo que la fuente estuviera coinfectada con hepatitis C y el individuo expuesto hubiera seroconvertido luego del accidente para HCV.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral No se recomienda la utilización rutinaria de antígeno p24 ni de carga viral, dada la mayor ocurrencia de falsos positivos. Por otro lado, un resultado negativo de los mismos no descarta una infección. La posibilidad de que la fuente esté en período de ventana y con capacidad de contagiar es tan baja que todas las recomendaciones coinciden en no tomar en cuenta esta eventualidad. Deben también recibir instrucciones para observar las medidas de profilaxis necesarias para evitar la transmisión de la infección por HIV. Si se instrumenta PPE, deben realizarse tests de laboratorio basales y a las 2 ó 4 semanas para detectar potenciales toxicidades (hemograma, hepatograma, función renal). La decisión de establecer PPE será consensuada entre la persona que ha sufrido la exposición accidental y un médico experimentado. El AZT es la única droga que ha demostrado ser efectiva, a través del protocolo ACTG 076, reduciendo la transmisión vertical del HIV, independientemente de la resistencia del virus a la misma, como así también en el estudio retrospectivo casocontrol de PPE en trabajadores de la salud, reduciendo el riesgo de infección por HIV en un 80%. La utilización de las drogas antirretrovirales durante el embarazo encuadra dentro de la utilización de las mismas en esta situación, existiendo ya ensayos clínicos sobre la utilizacion de AZT y 3TC. El tenofovir también puede ser una de las drogas de primera línea en la PPE (DHHS, 29 de octubre de 2004) Los inhibidores de proteasa pueden presentar serias interacciones medicamentosas cuando se utilizan con otros medicamentos. Ritonavir no es recomendable en la PPE por el lapso que

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insume llegar a la dosis total. Asimismo la nueva formulación de saquinavir hace necesario la ingesta de 18 comprimidos por día, lo que disminuye la adherencia. La nevirapina ha sido asociada con insuficiencia hepática severa que requirió un transplante de órgano luego de ser utilizada en un esquema de profilaxis postexposición. Por ello actualmente se sugiere sopesar detalladamente el beneficio de incluir esta droga frente al riesgo que puede implicar su uso. Cuando se analiza la fuente hay que considerar si dicha persona ha recibido tratamiento antirretroviral y cuál ha sido el mismo. La resistencia puede ser sospechada en el paciente fuente cuando se ha objetivizado una progresión de la enfermedad o un persistente aumento de la carga viral o una declinación en el conteo de CD4 a pesar del tratamiento, o una falta de respuesta virológica a pesar del cambio de tratamiento. Sin embargo no está dilucidado si en esta situación es necesario hacer una modificación en los esquemas propuestos de PPE o si ello influirá realmente en el manejo de la exposición ocupacional. Los casos de seroconversión luego de una exposición a pesar de la instauración de profilaxis se relacionan fundamentalmente a personas tratadas únicamente con AZT, siendo el paciente fuente un individuo en tratamiento antirretroviral. En algunos casos, aunque no en todos, en que se estudió el virus de la fuente, se observó sensibilidad disminuida al AZT. En base a todas estas consideraciones la SADI propone: Definiciones: • Régimen básico: combinación de 2 (dos) drogas, nucleósidos análogos. AZT + 3TC (se dispone de comprimidos con ambas drogas) , 3TC + d4T, TDF + 3TC • Régimen ampliado: se adiciona una tercer droga. Inhibidores de proteasa: indinavir, nelfinavir ó lopinavir/ritonavir. Inhibidores no nucleósidos: efavirenz. Inhibidores nucleósidos: abacavir.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral

* HIV (+) tipo 1: Infección asintomática o carga viral baja (< 1.500 cop/ml). ** HIV (+) tipo 2: Infección sintomática, primoinfección, o carga viral alta. *** Fuente con serología desconocida para HIV, por ej. persona fallecida de la cual no hay muestras. **** Fuente desconocida, por ej. una aguja de un descartador. # Menos severa: por ej. aguja sólida y herida superficial. ## Más severa: por ej. gran aguja hueca, herida profunda, sangre visible en el dispositivo, o una aguja utilizada en arteria o vena de un paciente. & “Considerar” indica que la PPE es opcional y debe decidirse ante cada caso entre la persona accidentada y el médico tratante. Si la PPE es ofrecida y se comenzó, suspenderla si luego se comprueba que la fuente era HIV negativa.

# Volumen pequeño: por ej. pocas gotas ## Gran volumen: por ej. salpicadura con gran cantidad de sangre. */**/***/****/&: referirse a tabla 14

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Aunque escapa a los alcances de esta guía no podemos dejar de recordar que en toda exposición debe considerarse también las hepatitis B, C y la profilaxis antitetánica si correspondiere.

BIBLIOGRAFÎA: Updated U.S. Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis June 29, 2001 / Vol. 50 / No. RR-11 MMWR OrganizacIón Mundial de la Salud. http://www.who.int/hiv/topics/prophylaxis/en Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers after percutaneous exposure. N Engl J Med 1997;337:1485–90. Ridzon R, Gallagher K, Ciesielski C, et al. Simultaneous transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle-stick injury. N Engl J Med 1997;336:919–22. Ciesielski CA, Metler RP. Duration of time between exposure and seroconversion in healthcare workers with occupationally acquired infection with human immunodeficiency virus. Am J Med 1997;102(suppl 5B):115–6.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral VIII. INFORMACION SOBRE ANTIRRETROVIRALES Y TOXICIDADES

Características de los inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa Nombre genérico

ZIDOVU DINA (AZT, ZDV)

DIDANO SINA (ddI) y ddI EC

Presentación

Compr. 100, 250 y 300 mg. Jarabe 10 mg/ml Amp. 10 mg/ml

Compr. 25, 50 100, 200 mg.

Dosis recomendadas

200 mg c/ 8 hs.. ó > 60 kg: 200 mg 300 mg c/ 12 hs. c/ 12 hs. ó 400 mg c/ 24 hs. < 60 kg: 100 mg c/ 12 hs. ó 200 mg c/ 24 hs.

ZALCI TABINA (ddC)

STAVU DINA (d4T)

Compr. 0,375 Cáps. 15, 20, ó 0,750 mg. 30 y 40 mg.

LAMIVU DINA (3TC)

ABACA VIR (ABC)

Compr. 150 mg. Jarabe 10 mg/ml

Compr. 300 mg. Jarabe 10 mg/ml

0.75 mg c/ 8 hs.

> 60 kg: 40 mg < 60 kg: 30 mg c/ 12 hs.

150 mg c/ 12 hs.

300 mg c/ 12 hs.

120 mg/m2 c/8 hs. (180 mg/m2 c/6 hs. con encefalopatía severa) Dosis neonatal: 2 mg/kg c/6 hs.

100 mg/m2 c/ 12 hs.

0.01 mg/kg

1 mg/kg c/ 12 hs.

4 mg/kg c/ 12 hs.

8 mg/kg c/ 12 hs.

Biodisponibilidad por vía oral

60%

Comprimidos: 40% Jarabe: 30%

85%

86%

86%

83%

Vida media en plasma

1.1 hora

1.6 horas

1.2 horas

1 hora

3-6 horas

1.5 horas

Vida media intracelular

3 horas

25-40 horas

3 horas

3.5 horas

12 horas

3.3 hs.

Metabolizada por la AZT glucuronidasa (G-AZT) Excreción renal de G-AZT

Excreción renal 50%

Excreción renal 70%

Excreción renal 50%

Supresión de la médula ósea Anemia y/o neutropenia Subjetivos: Intolerancia gastrointestinal cefalea, fatiga, insomnio, astenia

Pancreatitis Neuropatía periférica Intolerancia gastrointestinal Náuseas Diarrea

Neuropatía periférica Estomatitis Pancreatitis

acidosis láctica hepatotoxicidad (G3-4) (6 al 13 %) lipoatrofia

acidosis láctica hepatotoxicidad (G3-4) (6 al 13%) lipoatrofia

acidosis láctica

acidosis láctica hepatotoxicidad (G3-4) (6 al 13%) lipoatrofia lipoatrofia

CI con D4T en embarazadas

CI con D4T en embarazadas

Dosis en pediatría

Eliminación

Toxicidad

Excreción 81% renal Metabolizada sin cambios por alcohol dehidrogenasa y glucuronil transferasa Excreción renal

Neuropatía periférica Lipodistrofia

Toxicidad mínima

Hipersensibilidad (2-55%) fiebre, náuseas, vómitos, rush morbiliforme. Vómitos, fatiga. Taquiapnea, tos. CI Su reinstauración

(CI= contraindicada) 79

Comisión de SIDA - SADI

Nombre genérico

TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE (TDF)

Forma farmacéutica

Tabletas 300mg

Dosis recomendadas

300 mg 1 vez al día

Biodisponibilidad

25% en ayunas y 39% con comida

Vida en plasma

17 hs.

Vida media intracelular

> 60 hs.

Metabolismo Almacenamiento

Temperatura ambiente

Eliminación

Tiene excreción renal y debe ajustarse la dosis en insuficiencia renal

Efectos adversos

Intolerancia gastrointestinal (infrecuente) Nefrotoxicidad (infrecuente) Síndrome de Fanconi; Hipopotasemia / uricemia Glucosuria normoglucémica

Nombre genérico

EMBRICITABINE (FTC)

Forma farmacéutica

200 mg en cápsulas

Dosis recomendadas

200 mg 1 vez al día

Biodisponibilidad

93%

Vida en plasma

10 hs.

Vida media intracelular

> 20 hs.

Metabolismo

80

Almacenamiento

Temperatura ambiente

Eliminación

Renal, realizar ajustes en insuficiencia renal

Efectos adversos

Toxicidad mínima Ocasional náuseas, diarrea, cefaleas, astenia, rash Acidosis láctica, esteatosis hepática

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Características de los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa Nombre genérico

NEVIRAPINA

EFAVIRENZ

Forma farmacéutica

Comprimidos de 200 mg.

Cápsulas de 50/200 mg

Dosis recomendadas

200 mg/día por 14 días, luego seguir con 200 mg. c/12 hs.

600 mg c/24 hs.

Dosis en pediatría

120 mg/m2 c/12 hs.

Según peso: 10-15 kg, 200 mg 15-20 kg, 250 mg 20-24 kg, 300 mg 25-32.5 kg, 350 mg 32.5-40 kg, 400 mg

Biodisponibilidad por vía oral

> 90%

40-45%

Vida media en plasma

25-30 horas

40-55 horas

Eliminación

Metabolizada por citocromo p450 (3 A inductor). 80% excretada en orina (metabolitos glucuronizados, <5% sin cambios), 10% se excreta en materia fecal

Metabolizada por citocromo p450 (3 A inductor). 14-34% excretado por orina (< 1% sin cambios) 16-61% en materia fecal

Interacciones medicamentosas

Induce las enzimas del citocromo p450. Las siguientes drogas pueden tener interacción, debiendo ser monitorizadas si se usan con nevirapina: rifampicina, rifabutina, anticonceptivos orales, inhibidores de proteasa, triazolam, midazolam.

Inhibe e induce las enzimas del citocromo p450. Hay datos limitados de interacciones con drogas: con claritromicina, reducción de los niveles; con azitromicina no interactúa; con indinavir, reducción de los niveles (usar 1.000 mg c/8 hs.); con nelfinavir los niveles aumentan 20%. Con rifabutina, ésta disminuye 35%, debiendo aumentar la dosis a 450 mg/día. Con fenitoína, usar con precaución. Monitorear carbamacepina y warfarina.

Efectos adversos

Rash,(15-30%) Stevens-Johnson (infrecuente hepatitis. Con necrosis hepática especialmente en mujeres con CD4 > 250 (11%) CD4 < 250 (2%) (Controlar enzimas hepáticas cada 14 días durante los 2 primeros meses Rash 15- 27%

Rash 15-27% Hepatitis SNC 52% Somnoliencia, amnesia, insomnio, confusión, agitación, alucinaciones, pesadillas (remiten en 2 a 4 semanas) Falsos positivos en screening cannabinoides. Teratogénico en monos CI en embarazadas.

81

Comisión de SIDA - SADI

Características de los inhibidores de proteasa Nombre genérico

INDINAVIR

RITONAVIR

SAQUINAVIR

Forma farmacéutica

Cápsulas 200, 400 mg

Cápsulas 100 mg Solución: 600 mg = 7.5 ml 400 mg = 5 ml

Cápsulas Duras 200 mg. Blandas 200 mg.

Dosis recomendadas

800 mg c/8 hs. 1 hora antes ó 2 hs. después de las comidas. Puede tomarse con leche descremada o comida liviana

600 mg c/ 12 hs. Administrar con alimentos

Cáps. duras 600 mg c/ 8 hs. Cáps. blandas 1.200 mg c/ 8 hs. Administrar junto con comidas calóricas

Dosis en pediatría

350 mg/m2 c/8 hs.

400 mg/m2 c/12 hs. Iniciar con 250 mg/m2 c/12 hs. y aumentar gradualmente

Desconocida

Biodisponibilidad via oral

65%

No determinada

Cápsulas duras: 4% Cáps. blandas: no determinada

Vida en plasma

1.5 - 2 hs.

60-80%

1 - 2 hs.

Metabolismo

biliar citocromo p450 3A4

biliar citocromo p450 3A4 > 2D6

biliar citocromo p450 3A4

Almacenamiento

Temperatura ambiente

REFRIGERACION para las cápsulas. La dosis a ingerir puede conservarse a la temperatura ambiente por 12 hs. Para la solucíon oral la refrigeración es preferible, pero no se requiere si se utiliza dentro de los 30 días

Cáps. duras: temperatura ambiente

Efectos adversos

82

Nefrolitiasis 10-20% Nefrotoxicidad 2% Gusto metálico Lab: Incremento de Bil indir. Misceláneas Hepatitis, astenia, paroniquia, alopecias, sequedad de piel y mucosas; mareos; visión borrosa, anemia hemolítica, trombocitopenia; rash Lipodistrofia Insulinorresistencia, hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

Intolerancia gastrointestinal: 20/40% náuseas, vómitos, diarrea. Alteración del gusto. Parestesias periorales y en extremidades, 10%. Lab. elevación ácido úrico, CPK y transaminasas. Misceláneas: hepatitis Astenia. Efecto disulfuram. LIpodistrofia. Insulinorresistencia, hiperlipemia. Episodios hemorrágíparos en pacientes con hemofilia

Cáps. blandas: refrigeración o temperatura ambiente (por más de 3 meses)

Intolerancia gastrointestinaI: 10-15% Cefalea. Lab. elevación transaminasas. Lipodistrofia. Insulinorresistencia, hiperlipemia Episodios hemorrágiparos en pacientes con hemofilia.

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral * Esquema de dosificación escalonada para ritonavir: Día 1 y 2: 300 mg c/12 hs.; día 3 a 5: 400 mg c/12 hs.; día 6 a 13 500 mg c/12 hs..; día 14: 600 mg c/12 hs. Tratamiento combinado con saquinavir (400 - 600 mg v.o. bid) más ritonavir (400 - 600 mg v.o. bid) ** La solución oral y las cápsulas no son intercambiables sobre la base de sus miligramo porque tienen diferente biodisponibilidad.

Características de los inhibidores de proteasa Nombre genérico

NELFINAVIR

AMPRENAVIR

LOPINAVIR/RITONAVIR

Forma farmacéutica

Comprimidos 250 mg

Cápsulas 50 mg y 150 mg Solución: 15 mg/ml (**)

Cápsulas 133.3 mg lopinavir + 33.3 mg ritonavir Solución oral 80 mg lopinavir + 20 mg ritonavir ml

Dosis recomendadas

750 c/ 8 hs. Administrar junto con alimentos (leche o comidas livianas) 1200 mg c/12 hs.

1200 mg c/ 12 hs. Puede administrarse con alimentos o en ayunas

3 cápsulas o 5 ml c/ 12 hs. Administrar preferentemente con las comidas

Dosis en pediatría

30 mg/kg/ c/8 hs.

Cápsulas 20 mg/kg c/ 12 hs. o 15 mg/kg c/ 8hs. Solución: 22,5 mg/kg (1,5 ml/kg) c/12 hs. o 17,5 mg/kg (1,1 ml/kg) c/ 8 hs.

300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2 de superficie cada 12 hs., hasta un máximo de 400 mg/100 mg

Biodisponibilidad vía oral

20-80%

89% Solución oral: 14% menor

Vida en plasma

3.5 - 5 hs.

7,1 – 9,5 hs.

5 – 6 hs.

Metabolismo

Biliar Citocromo p450 3A4

Biliar Citocromo p450 3A4

Citocromo p450 CYP 3 A

Almacenamiento

Temperatura ambiente

Temperatura ambiente

Refrigerado hasta el momento de su consumo

Efectos adversos

Diarrea 10-30%

Intolerancia gastrointestinal 10/30%

Intolerancia gastrointestinal 15-25%

Rash cutáneo 20-25% Stevens-Johnson 1%

Náuseas, vómitos, diarrea, heces anormales

Hepatitis

Lab. elevación de transaminasas

Hepatitis/ ictericia

Hepatitis

Parestesias periorales y en MMII 10-30%

Misceláneas: astenia, efecto disulfuram, Pancreatitis.

Lab. incremento de Bil ind. y de transaminasas Miscelánea cefalea

Lipodistrofia Insulinorresistencia, hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

Lipodistrofia Insulinorresistencia, hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

Lipodistrofia Insulinorresistencia, hiperlipemia Episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia

83

Comisión de SIDA - SADI

Nombre genérico

FOSAMPRENAVIR (f-APV)

Forma farmacéutica

Tabletas de 700 mg

Dosis recomendadas

Pacientes naive: 1400 mg 2 veces al día o f-APV 1400 mg + RTV 200 mg 1 vez al día o f-APV 700 + RTV 100 mg 2 veces al día Pacientes experimentados: f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día (no se recomienda darlo 1 vez al día) Si se da con EFV f-APV 700+RTV 100 mg 2 veces al día o f-APV 1400+ RTV 300 mg 1 vez al día

Dosis en pediatría Biodisponibilidad vía oral

No está establecida

Vida en plasma

7,7 hs.

Metabolismo

Biliar citocromo p450

Almacenamiento

Temperatura ambiente

Efectos adversos

Rash 19%, diarrea, náuseas y vómitos, cefalea, elevación de transaminasas, hiperlipidemia, hiperglucemia, lipodistrofia. Episodios hemorragíparos.

Nombre genérico

ATAZANAVIR

Forma farmacéutica

Cápsulas 100, 150 y 200 mg

Dosis recomendadas

400 mg día Si se toma con EFV o TDF dar: RTV 100 mg + 300 mg de ATV

Dosis en pediatría

84

Biodisponibilidad

Con los alimentos aumenta la biodisponibilidad

Vida en plasma

7 hs.

Metabolismo

Es un inhibidor del citocromo p450 3A4 y sustrato

Almacenamiento

Temperatura ambiente

Efectos adversos

Hiperbilirrubinemia indirecta, prolongación del intervalo PR (algunos pacientes pueden presentar bloqueo A-V de primer grado); se debe usar con precaución en pacientes con condiciones de base o medicación concomitante que puedan causar una prolongación del PR; hiperglucemia; redistribución grasa; posible aumento de episodios hemorragíparos en pacientes con hemofilia.

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Características de los inhibidores de proteasa (cont.) Nombre generico

INDINAVIR

Inhibe citocromo p450 (menos que Ritonavir) No se recomienda el uso concomitante con Rifampicina. Contraindicado el uso con: terfenadina, astemizol, cisapride, triazolam, midazolam y alcaloides de ergotamina Interacciones medicamentosas

Los niveles de indinavir aumentan con ketoconazol, delavirdina y nelfinavir. Los niveles de indinavir se reducen con rifampicina, rifabutin, jugo de pomelo y nevirapina. ddI: reduce la absorción de indinavir. Administrarlo con 2 hs. de diferencia

RITONAVIR

Es un potente inhibidor del citocromo p450 Ritonavir eleva el nivel de multiples drogas por lo que no se recomienda su uso concomitante** ddI: puede reducir la absorcion de ambas drogas. Deben ser administrados con 2 hs. de diferencia.

SAQUINAVIR

Inhibe citocromo p450 Los niveles de saquinavir son incrementados por ritonavir, ketoconazol, jugo de pomelo, nelfinavir y delavirdina. Los niveles de saquinavir son reducidos por: rifampicina, rifabutin, fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamacepina y nevirapina

Ritonavir disminuye los niveles de etinil estradiol, teofilina, Esta contraindicado sulfametoxazol y AZT. el uso concomitante con: rifampicina, Ritonavir aumenta los rifabutina, terfenadina, niveles de claritormi- astemizole, cisapride, cina y de desipramina alcaloides de ergotamina, triazolam y midazolam

** Drogas contraindicadas para uso concomitante con ritonavir: amiodarona, astemizol, bepridil, bupropion, cisapride, clorazepato, clozapine, diazepam, encainide, estazolam, flecainide, flurazepam, meperidina, midazolam, piroxicam, propoxifeno, propafenona, quinidina, rifabutina, terfenadina, triazolam, zolpidem, alcaloides de ergotamina.

85

Comisión de SIDA - SADI

Características de los inhibidores de proteasa (cont.) Nombre genérico

NELFINAVIR

Inhibe Citocromo p450 (menos que ritonavir)

Los niveles de Nelfinavir son reducidos por: Rifampicina y rifabutina.

Interacciones medicamentosas

86

AMPRENAVIR

LOPINAVIR/ RITONAVIR

Inhibidor leve CYP 3 A 4 (p450)

Es un potente inhibidor del citocromo p450

Contraindicado el uso con rifampicina. La dosis de rifabutina debe reducirse 50%

Ritonavir eleva el nivel de multiples drogas por lo que no se recomienda su uso concomitante**

Contraindicados: astemizol, midazolam, Contraindicado el uso triazolam, bepridilio concomitante con: ergo y dihidroergotatriazolam, midazolam, mina, cisapride alcaloides de ergotamina, terfenadina, Requieren control: astemizole, cisapride Amiodarona, lidocaina, quinidina, Nelfinavir reduce los warfarina, antidepreniveles de : sivos tricíclicos etinilestradiol y noretindrona . Usar con precaución: Fenobarbital, Nelfinavir aumenta fenitoína, carbamelos niveles de: zepina, estatinas rifabutina, saquinavir, (reductores de e indinavir. colesterol), sildenafil No se recomienda el uso concomitante con rifampicina.

ddI: puede reducir la absorcion de ambas drogas. Deben ser administrados con 2 hs. de diferencia. Ritonavir disminuye los niveles de etinil estradiol, teofilina, sulfametoxazol y AZT. Ritonavir aumenta los niveles de claritromicina. Aumenta los niveles de sildenafil Hipericum perforatum disminuye los niveles de lopinavir. No debe administrarse en forma conjunta.

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Drogas que no deben usarse con inhibidores de proteasa DROGAS

INDINAVIR

RITONAVIR

SAQUINAVIR

NELFINAVIR

AMPRENAVIR

LOPINAVIR/ RITONAVIR

ALTERNATIVAS ASA oxicodona acetominofeno

Analgé sicos

meperidina piroxicam propoxifeno

meperidina piroxicam propoxifeno

Cardíacas

amiodarona ecainide flecainide propafenona quinidina

amiodarona experiencia flecainide limitada propafenona quinidina

Anti mico- rifampicina bacterias

rifampicina rifabutina**

Bloqueantes de los canales de calcio

bepridil

Antihista- astemizol terfenadina mínicos

astemizol terfenadina

astemizol terfenadina

cisapride

cisapride

Gastrointestinal

cisapride

rifampicina

rifabutina**

Para rifabutina: (como alternativa para MAI) claritromicina, etambutol (tratamiento, no profilaxis) o azitromicina

bepridil

bepridil

experiencia limitada

astemizol terfenadina

astemizol

astemizol terfenadina

loratadina

cisapride

cisapride

cisapride

experiencia limitada

rifampicina rifampicina rifabutina

Antidepresivos

bupropion

bupropion

fluoxetina desipramina

Neurolépticos

clozapina pimozida

clozapina pimozida

experiencia limitada temazepam lorazepam

midazolam triazolam

clorazepato diacepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem

midazolam triazolam

midazolam triazolam

midazolam triazolam

clorazepato diacepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem

Alcaloides dihihdroergotamina, de ergoergotamina tamina

dihidroergotamina, ergotamina

dihidroergotamina, ergotamina

dihidroergotamina, ergotamina

dihidroergotamina, ergotamina

dihidroerexperiencia gotamina, limitada ergotamina, ergonovina, metil ergonovina

Psicotrópicos

87

Comisión de SIDA - SADI * Este listado de drogas esa contraindicado en base a consideraciones teóricas. Por consiguiente drogas con índices terapéuticos bajos pero que se sospecha una mayor contribución metabólica por el citrocromo p450 3 A, CYP2D6, o por caminos desconocidos, se incluyen. Estas interacciones pueden o no ocurrir en el paciente. ** Reducir la dosis de rifabutina a 1/4: 150 mg por día.

Inhibidor de Fusión El mecanismo de acción extracelular de los inhibidores de la fusión es lo que diferencia a estas drogas de las demás clases disponibles de ARV, que tienen en todos los casos la replicación intracelular como blanco. Los inhibidores de la fusión bloquean la fusión del HIV a la membrana celular de las células blanco, evitando que el virus pueda ingresar a las mismas. Los virus que presentan mutaciones en gag y pol, y exiben un alto grado de resistencia a INTI, INNTI y PI, siguen siendo totalmente susceptibles a enfuvirtide. Por lo tanto es efectivo frente al HIV resistente a drogas, tiene bajo potencial de interacción de drogas, bajo potencial de toxicidad sistémica y es bien tolerado por inyección subcutánea 2 veces al día. Se realizaron entre otros estudios clínicos randomizados, controlados y abiertos: T-20-301 y T20-302 (TORO 1- Estados Unidos y Brasil y TORO 2- Europa y Australia) que incluyeron 995 pacientes experimentados en TARV con fallo virológico, demostraron que un régimen optimizado + enfuvirtide, fue superior a un régimen optimizado solo (14 th Int. Conference 2002, July 7-12; 14 abstract LbOr 19B y LbOr 19)

88

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Inhibidor de fusión Nombre genérico

ENFUVIRTIDE (T20)

Forma farmacéutica

Inyectable

Dosis recomendadas

90 mg (1 ml) (subcutáneo) 2 veces al día. Cada vial tiene 108 mg de enfuvirtide para su reconstitución con agua para inyección, quedando aproximadamente 90 mg/ml

Dosis en pediatría Biodisponibilidad vía oral

84,3% (SC comparado con EV)

Vida en plasma

3,8 hs.

Metabolismo Almacenamiento

Temperatura ambiente. La solución reconstituída en heladera de 2 a 8ºC y usado dentro de las 24 hs.

Efectos adversos

Reacción local en el sitio de la inyección (g 3-4) Dolor 9% Eritema 32% Prurito 62% Induración 89% Nódulos, quistes 26% Ocasionalmente neumonía bacteriana Miscelánea: rash, escalofríos, náuseas, vómitos, hipertermia; hepatitis; glomerulonefritis, Guillain Barré; paresia de 6º par Incremento de amilasa; lipasa

89

Comisión de SIDA - SADI

90

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral IX. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS CON DROGAS ANTIRRETROVIRALES A continuación se describen las principales interacciones medicamentosas con las drogas antirretrovirales, se puede ampliar el tema y buscar interacciones con fármacos específicos en la pag web: www.hiv-druginteractions.org.

Interacciones de inhibidores de proteasa y otras drogas Drogas

Indinavir (IDV)

Ritonavir (RTV)

Saquinavir (SQV)

Ketoconazol (KTZ)

IDV un 68% Indicar IDV a 600 mg tid

3X KTZ No exceder los 200 mg de KTZ Ajustar dosis ante insuficiencia renal

3X SQZ No modificar la dosis de SQZ

Itraconazol (ITZ)

No exceder los 400 mg/d de ITZ

No hay suficientes datos

Reducción potencial de ambas drogas, se aconseja monitorear niveles.

Voriconazol (VCZ)

Sin alteraciones para ambas drogas

82% del AUC de VCZ, no administrar con RTV

No hay datos suficientes. Monitorear toxicidad

Rifampicina

IDV en un 89%, contraindicado

RTV en un 35% Posible toxicidad hepática. Contraindicado

SQV en un 84% Contraindicado

Rifabutina

IDV en un 32%, la rifabutina 2X; la dosis de rifa 150 mg/qd

Rifabutina 4X disminuirla a 150 mg qd o 3 veces por semana. Mantener la dosis de RTV

Claritromicina

Clar un 53%. No ajustar dosis

Clar un 77%. Ajustar en insuficiencia renal

Clar un 45%. SQV un 177%. No ajustar dosis.

Anticonceptivos Orales

Etilestradiol, no ajustar dosis

Etilestradiol un 40%, cambiar de droga o método de control

No hay datos

SQV en un 40%

91

Comisión de SIDA - SADI

Drogas

Indinavir (IDV)

Ritonavir (RTV)

Saquinavir (SQV)

De las estatinas Evitar el uso concomitante.

De las estatinas Evitar el uso concomitante.

De las estatinas Evitar el uso concomitante.

Atorvastatin

Usar las dosis más bajas posibles de la estatina

Un 450% los niveles de la estatina en combinación con SQV*RTV. Reducir al máximo las dosis de la estatina.

Un 450% los niveles de la estatina en combinación con SQV*RTV. Reducir al máximo las dosis de la estatina.

Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina

AUC de IDV, cambiar por una droga alternativa o por oxacarbamazepina

Sin datos. Monitorear los niveles del anticonvulsivante Usar con precaución: inhibidores de la recaptación de serotonina, diazepan, alprazolam

de los niveles SQV. Monitorear los niveles del anticonvulsivante

Midazolam, triazolam, pimozide

Contraindicados

Contraindicados

Contraindicados

Metadona

Sin cambios

Del 37% de la metadona. Requiere de la dosis de metadona

Sin datos

Otras

El jugo de uvas un 26% los niveles de IDV. Sildenafil el AUC de 2 a 11 X, no exceder 25 mg en 48 hs.

Teofilina: 47%, monitorear los niveles. Sildenafil el AUC de 2 a 11 X, no exceder 25 mg en 48 hs.

El jugo de uvas los niveles de SQV, La dexametasona los niveles de SQV. Sildenafil el AUC de 2 a 11 X, no exceder 25 mg en 48 hs.

Sinvastatin Lovastatin

92

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Interacciones de drogas antirretrovirales (continuación) Drogas

Nelfinavir (NFV)

Amprenavir (APV)

Lopinavir (LPV)

Ketoconazol (KTZ)

No necesita ajustar la dosis

44% KTZ y 31% APV. Puede reducirse la dosis de KTZ si esta es de 400 mg/d

el AUC de LPV 13%, 3X KTZ.

Itraconazol (ITZ)

No hay suficientes datos. Monitorear toxicidad.

No hay suficientes datos. Pero deberán ajustarse las dosis para pacientes que reciben > de 400 mg de ITZ.

No exceder las dosis de 200 mg/d de ITZ

un 82%, Contraindicado

AUC de APV un 82%. Sin cambios en la RIF. Evitar la combinación

AUC de LPV un 75%. Evitar la combinación

Rifabutina

NFV en un 32%, la rifabutina 2X; la dosis de RIF a 150 mg/qd, Subir la dosis de NFV 1000 mg tid

rifabutina 193%, AUC de APV en 15%, mantener la dosis de APV y reducir la de RIF 150 mg qd.

AUC de Rif AUC 47.5X de 25-O-metabolitoRIF la dosis de rifabutina y mantener la de LPV

Claritromicina

No hay datos

AUC de APV 18%- No ajustar dosis

Anticonceptivos Orales

etilestradiol al 47%, usar métodos alternativos o adicionar otro

Interacción potencial. Usar métodos alternativos

etilestradiol al 42%, usar métodos alternativos

Sinvastatin Lovastatin Atorvastatin Provastatin

de las estatinas Evitar el uso concomitante. AUC de Atrovastatin en 74%, usarlo con precaución.

de las estatinas Evitar el uso concomitante.

de las estatinas Evitar el uso concomitante. AUC de Atrovastatin en 5.88%, usarlo con precaución.

Rifampicina

No hay datos

93

Comisión de SIDA - SADI

Drogas

Nelfinavir (NFV)

Amprenavir (APV)

Lopinavir (LPV)

Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina

Tal vez niveles de NFV, monitorear los niveles del anticonvulsivante

Tal vez niveles de APV, monitorear los niveles del anticonvulsivante. Usar con precaución: Antidepresivos tricíclicos, evitar pimozide.

Tal vez niveles de LPV, monitorear los niveles del anticonvulsivante

Midazolam, triazolam, pimozide

Contraindicados

Contraindicados

Contraindicados

Metadona

NFV los niveles de metadona, tal vez hay que aumentar la dosis de esta última

La metadona 13%, y APV un 25%. Monitorear

LPV el AUC de metadona en 53%, monitorear y ajustar la dosis

Interacciones de drogas antirretrovirales (continuación) Drogas

94

Atazanavir (ATV)

Fosamprenavir (f-APV)

Ketoconazol (KTZ)

Con booster no ajustar.

Reducir dosis de KTZ si la dosis es >400mg/d

Itraconazol (ITZ)

No hay suficientes datos

No hay suficientes datos. Pero deberán ajustarse las dosis para pacientes que reciben > de 400 mg de ITZ.

Rifampicina

No deben administrarse juntas

AUC de APV un 82%. Sin cambios en la RIF. Evitar la combinación

Rifabutina

2.5X el AUC de rifabutina. Reducir la dosis a 3 x semana.

rifabutina 93%, AUC de APV en 15%, mantener la dosis de APV y reducir la de RIF 150 mg qd.

Claritromicina

Reducir la dosis de Claritro al 50%, considerar sustituir el macrólido

AUC de APV 18% No ajustar dosis

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Drogas

Atazanavir (ATV)

Fosamprenavir (f-APV)

Anticonceptivos Orales

Reducir las dosis del anticonceptivo, buscar métodos alternativos

Interacción potencial. Usar métodos alternativos

Sinvastatin Lovastatin

Evitar combinar

de las estatinas Evitar el uso concomitante.

Atorvastatin

Usar la dosis mas baja posible y monitorear.

Usar la dosis mas baja posible y monitorear.

Fenobarbital Fenitoina Carbamazepina

Monitorear los niveles del anticonvulsivante

Tal vez niveles de APV, monitorear los niveles del anticonvulsivante. Usar con precaución

Metadona

Sin cambios

La metadona 13%, y APV un 25%. Monitorear

Otros

No administrar en forma concomitante con inhibidores de bombas de protones. Separar las dosis con bloqueantes H2, monitorear la respuesta virológica

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Interacciones entre INTI y otras drogas Drogas

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Zidovudina (AZT)

Stavudina (d4t)

Didanosina (ddI)

Tenofovir

Metadona

Sin datos

un 27% los niveles de d4T. No ajustar las dosis

un 41% los niveles de ddI. Considerar la dosis del ddI

Sin datos

Ribavirina

Se inhibe la fosforilacióndel AZT, es una combinación que debe ser evitada

Sin datos

Sin datos

Sin datos

ddI (tabletas)

Sin datos

Sin datos

Sin datos

ddI un 44% el AUC de ddI. Cmáx un 28%. Monitorear toxicidad por ddI.

Cidofovir Ganciclovir Valganciclovir

Sin datos

Sin datos

Sin datos

Interacción en la secreción tubular renal de tenofovir la concentración de las drogas. Monitorear toxicidad.

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Drogas que no deberían combinarse con INNTI Tipos de droga

Nevirapina

Efavirenz

Bloqueantes cálcicos

No

No

Drogas cardiovasculares

No

No

Estatinas

No

No

Antihistamínicos

No

Astemizol y terfenadina

Drogas del aparato digestivo

No

Cisapride

Neurolépticos

No

No

Psicotrópicos

No

Midazolam, triazolam

Vasoconstrictores

No

Ergotamina

Fluticasona se evitará en caso de utilizar IP (indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir/ritonavir y atazanavir). Si es administrada con lopinavir/ritonavir en uso uso nasal o bronquial: aumenta el AUC de Fluticasona 350 veces y 25 veces las concentraciones plasmáticas, Cushing e insuficiencia suprarrenal; NO RECOMENDADO. Trazodona se evitará en caso de utilizar IP, si es administra con lopinavir/ritonavir aumentan las concentraciones plasmáticas de Trazodona. Comentario sobre toxicidad: Efectos adversos: la combinación lopinavir/ritonavir produce diarrea con mayor incidencia tomando una dosis día frente a 2 dos veces al día.

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BIBLIOGRAFÍA: 1- Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and and the Henry Human Services (DHHS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents October 29, 2004. 2- Polk RE, Crouch MA, Israel DS, et al. Pharmacokinetic interaction between ketoconazole and amprenavir after single doses in healthy men. Pharmacotherapy 1999; 19: 1378-84 3- Sadler B, Gillotin C, Chittick GE, et al. Pharmacokinetic drug interactions with amprenavir [abstract 12389]. 12th World AIDS Conference; 1998 Jun 29-Jul 3; Geneva 4- 37. Crixivan® (indinavir sulfate) capsules [product information]. Westpoint (PA): Merck & Co, 2000. 5- Klein R, Struble K. The Protease Inhibitors: Backgrounder. Food and Drug Administration, September 1996. 6- Preston SL, Stein DS. Drug interactions and adverse drug reactions with protease inhibitors. Primary Psychiatry. 1997; 64:69. 7- de Maat MM, Ekhart GC, Huitema AD, Koks CH, Mulder JW, Beijnen JH. Drug interactions between antiretroviral drugs and comedicated agents. Clin Pharmacokinet. 2003;42(3): 223-82. Review. 8- Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1 Infected Adults and Adolescents. Octobe 6, 2005 9- http://aidsinfo.nih.gov/guidelines

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Uso de rifampicina: Interacciones entre drogas antirretrovirales y rifampicina. El lugar de interacción entre estas drogas es a nivel del sistema del citocromo p450 (CYP) en la pared intestinal y en el hígado, especialmente la isoenzima CYP3A4. Estas drogas inducen la actividad de dicha isoenzima y consecuentemente puede ocurrir una disminución sustancial en la concentración sérica de inhibidores de proteasa y inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Ritonavir tiene una alta potencia para inhibir CYP3A4, lo que lleva a un aumento de las concentraciones séricas de otros inhibidores de proteasa administrados simultáneamente. Excepto con ritonavir, la rifampicina no debe ser usada concomitantemente a otros inhibidores de proteasa sin que éstos estén potenciados por ritonavir. Se pueden usar las dosis habituales de rifampicina junto a las siguientes combinaciones: • Saquinavir 400 mg + ritonavir 400 mg cada 12 hs. • Lopinavir/ritonavir 3 cápsulas + 300 mg de ritonavir cada 12 hs. • Efavirenz (con aumento a 800 mg de dosis diaria) • Nevirapina a dosis habituales. Se puede considerar 300 mg cada 12 hs. solamente con un estricto monitoreo bioquímico. Ud. puede ampliar este tema en 1. www.aidsinfo.nih.gov/guidelines 2. www.hiv-druginteractiones.org 3. MMWR, 53, january 2004.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral X. MANEJO DE LA PROFILAXIS POST EXPOSICIÓN NO OCUPACIONAL (ENO) AL HIV Introducción: Las víctimas de abuso sexual deben ser asistidas en programas de tratamiento y asesoramiento, en un contexto en que se reconozcan los traumas físicos y psicosociales que sufren las personas en estas circunstancias.El profesional que recibe a estos pacientes debe realizar un correcto examen físico para evaluar consecuencias que puedan tener implicancias legales, pero además indicar estudios de laboratorio para descartar embarazo, sífilis, gonorrea, Chlamydia trachomatis, hepatitis e infección por HIV. Con relación a la infección por HIV, el método más efectivo para prevenir la transmisión continúa siendo la prevención de la exposición. El tratamiento antirretroviral no debe usarse para reemplazar la adopción y el mantenimiento de conductas para prevenir la exposición: abstinencia sexual, sexo con personas no infectadas, uso correcto del preservativo, no utilizar drogas endovenosas o utilizar equipos estériles. La profilaxis post-exposición en el equipo de salud ha sido recomendada y es utilizada en la actualidad, en el caso de la profilaxis post-exposición no ocupacional (ENO), no existen datos concretos que avalen la efectividad de estas terapias. Tratamiento de la exposición no ocupacional al HIV: Los trabajadores de la salud deben poder proveer a sus pacientes de un sistema ágil y rápido, de evaluación, asesoramiento y seguimiento en los casos de reportes de exposición sexual, a drogas inyectables u otra ENO que pongan a los pacientes a riesgo de adquirir el HIV. La exposición sexual puede poner a

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Comisión de SIDA - SADI

los/las pacientes en riesgo de otras enfermedades de transmisión sexual, la exposición sanguínea por compartir equipos de inyección puede exponer a las personas a otras virosis como Hepatitis B ó C. En el caso de mujeres la exposición sexual pone en riesgo de embarazo. Todas las personas que acuden a la consulta por ENO, deben ser atendidas y aconsejadas en la reducción del riesgo para evitar futuras exposiciones o prevenir la transmisión secundaria. Consideraciones sobre el uso de agentes antirretrovirales. La decisión de indicar terapia antirretroviral (TARV) a las personas después de la ENO para prevenir el establecimiento de la infección por HIV debe balancear los posibles beneficios versus los riesgos. Los factores que influyen en la potencial eficacia de esta intervención incluyen la probabilidad que la fuente sea HIV positivo, la posibilidad de transmisión, el intervalo de tiempo entre la exposición y el comienzo de la terapia, la eficacia de las drogas indicadas y la adherencia del paciente. El mayor beneficio potencial de la profilaxis antirretroviral en la ENO es la reducción de la posibilidad de adquirir la infección por el HIV. El HIV puede ser transmitido eficientemente por transfusión sanguínea, se estima que el 95% de los receptores de sangre contaminada se infectan. La probabilidad de transmisión es menor por uso de drogas inyectables o exposición sexual. El riesgo de transmisión por episodio de exposición a agujas o jeringas endovenosas es 0.67%, por episodio de exposición percutánea el riesgo es 0.4%. El riesgo de transmisión de infección por HIV por episodio de relación sexual sin usar preservativos sería el que se expresa en la siguiente tabla:

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral

Receptiva se entiende cuando la penetración la realiza una persona HIV positiva. Incertiva es cuando la penetración la realiza una persona HIV negativa a una persona HIV positiva. (AR) alto riesgo. (MR) mediano riesgo. (BR) bajo riesgo.

Los estudios realizados en trabajadores de la salud y mujeres embarazadas sugieren que el tratamiento antirretroviral es útil en la exposición al HIV, pero estos datos no pueden ser aplicados a la exposición no ocupacional al HIV. Se necesitan nuevos estudios para concluir la utilización de agentes antirretrovirales en prevención de la infección por HIV en exposiciones no ocupacionales.

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Datos de estudios y reporte de casos no proveen evidencia definitiva de eficacia pero datos acumulados demuestran que la terapia antirretroviral iniciada dentro de las 72hs. después de la exposición y continuada por 28 días reduce el riesgo de adquirir HIV. Los riesgos potenciales de la profilaxis post-exposición (PPE) serían: a) Reducción de las medidas de prevención b) Toxicidad por drogas c) Adquisición de cepas resistentes a) Reducción de las medidas de prevención: Existen, en la actualidad, evidencias que demuestran que los riesgos teóricos mencionados no parecen ser un problema mayor. Hay datos que demuestran que la posibilidad de disponer de profilaxis post exposición no incrementó el comportamiento de riesgo. En un estudio realizado en San Francisco el 72% reportó disminución del comportamiento de riesgo en los 12 meses siguientes del reporte basal del riesgo expuesto, 14% no reportó cambio alguno y un 14% un incremento; sin embargo un 17% requirió un segundo curso de profilaxis dentro del año de haber recibido el primero. Esto indica que se mantiene un número importante de personas que no eliminan las conductas con riesgo. Otro estudio arrojo resultados semejantes. b) Toxicidad por drogas: Todos los antirretrovirales producen efectos adversos. De acuerdo al registro de U.S.A. sobre ENO entre 107 personas expuestas a profilaxis 22% tuvieron que suspender el tratamiento o cambiarlo en la mitad de los casos por efectos adversos. Entre 1997-2000 se reportaron, por la FDA, 22 eventos adversos severos en personas que tomaron nevirapina como parte de su tratamiento tanto en exposiciones ocupacionales como no ocupacionales; severa hepatotoxicidad se reportó en 12 con 1 requerimiento de transplante hepático, 14 reacciones cutáneas severas y 4 con reacción hepática y cutánea. Por lo plan-

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral teado no se recomienda utilizar nevirapina en la profilaxis. Por otro lado las medicaciones prescriptas para los efectos adversos tienen interacciones con el TARV profiláctico, por lo que deben ser evaluados y tratados por personal entrenado en el tema. c) Adquisición de cepas virales resistentes: Si el paciente no tiene adherencia y la fuente está infectada con una cepa resistente, la PPE puede fallar. Si la persona seroconvierte se sugiere realizar test de resistencia para guiar futuras decisiones terapéuticas. La mayoría de las exposiciones no ocupacionales no llevan a la infección y el uso de tratamiento combinado puede disminuir aun mas el riesgo por lo tanto es poco probable que se produzca virus resistentes.

Costo-efectividad de la profilaxis post ENO Una evaluación de costo-beneficio realizada en USA reportó que la profilaxis post ENO fue costo-efectiva solo en situaciones en las cuales la pareja sexual tenia infección por HIV o después de una práctica receptiva no protegida anal con una persona homosexual o bisexual con estado serológico desconocido. Resultados similares se observaron en un estudio realizado en Francia. Recomendaciones de profilaxis: • Relaciones sexuales no protegidas, incertivas o receptivas, anales o vaginales con HIV (+) o con riesgo de serlo. • Sexo oral receptivo, no protegido, con eyaculación. • Pareja de paciente HIV + conocido o con alto riesgo (ADIV, trabajador sexual, etc.) con rotura de preservativo.

Consideraciones en ADIV: En relación a adictos endovenosos, las prácticas de inyección se clasificarían en:

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• De alto riesgo: intercambio inmediato de la jeringa (probabilidad de transmisión 0.67%) y/o de la aguja. • De riesgo intermedio: intercambio diferido de una jeringa o intercambio de “productos” a partir de una misma jeringa. • De poco riesgo: intercambio del resto del material (recipiente, agua de enjuage, filtros, algodón) Los siguientes factores aumentan el riesgo de la transmisión: • • • • •

Inyección en grupo. Inyección en 5º, 4º, 3º lugar. Iniciación: la primera vez que la persona se inyecta. No enjuagar la jeringa. No limpiar el resto del material.

La evaluación del riesgo y la recomendacion sería la que se expresa en la siguiente tabla:

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral Comentario: • La PPE no ocupacional no debe ser indicada para: 1) personas con bajo riesgo de exposición (contacto con fluídos con piel sana) 2) en personas que llegan a la consulta después de 72 hs. del probable contacto.(7) • Se debe considerar el uso de agentes antirretrovirales después de una ENO con riesgo elevado, para hacer una intervención precoz, teniendo en cuenta la adherencia al tratamiento. El médico y el paciente deberán tener en cuenta el grado del riesgo de infección, la toxicidad, el costo de la TARV y la adherencia a la terapia. Los médicos que decidan el uso de la terapia antirretroviral deben ser profesionales altamente entrenados en el tema de la enfermedad por HIV.

• La terapia antirretroviral no deberá ser administrada por decisión del paciente, ya que es un tratamiento complicado y no constituye un tratamiento de primoinfección por HIV. Las conductas sexuales asociadas a un riesgo incrementado de transmisión del HIV, están asociadas al riesgo de embarazo y a otras enfermedades de transmisión sexual (ETS). Estudios de laboratorio recomendados para las personas expuestas al HIV • Test de ELISA para HIV • Anticuerpos para hepatitis B y C • Test para gonorrea, Chlamydia, sífilis, trichomonas. • Hemograma y hepatograma

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Profilaxis recomendadas para enfermedades de transmisión sexual • Ceftriaxone 125 mg IM ( una dosis) o ciprofloxacina 500 mg + metronidazol 2 gr VO ( una dosis)+ azitromicina 1 gr (una dosis) ó doxiciclina 100 mg VO 2 veces al día durante 7 días (10)

Todos los pacientes deben recibir asesoramiento para reducir el riesgo de exposición al HIV (8,9)

Seguimiento: • Si el paciente es HIV (+) en la evaluación basal, cambiar la profilaxis por un tratamiento antirretroviral óptimo de acuerdo al estadío de la infección (primaria ó crónica) y la carga viral. • Valoración de los efectos adversos de la PPE a las 2 y 4 semanas: • Hemograma • Hepatograma • Análisis de orina (si se utiliza indinavir) • Asesorar en cuanto a la conducta de riesgo desde la primer visita • Ofrecer inmunización para hepatitis A y B • Reforzar los mensajes de prevención y aconsejar la adherencia a la medicación • Test de ELISA para HIV a las 6 semanas, 12 semanas y 6 meses • Explicar cuales pueden ser los síntomas en caso de infección aguda 1) Todas las personas que reciben tratamiento deben firmar un “Consentimiento informado”. Personas < de 16 años en el momento de la exposición deben ser evaluadas antes de iniciar el tratamiento, por pediatra con experiencia en el uso de antirretrovirales en niños y adolescentes. También se debe realizar

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral reporte legal cumpliendo con los requisitos de acuerdo a cada situación. 2) Mujeres expuestas que estén embarazadas o que puedan estarlo como consecuencia de la exposición deben ser evaluadas, antes de iniciar tratamiento, por un obstetra y otros expertos en tratamiento antirretroviral, para definir el mejor tratamiento para la madre y el feto. Se le debe informar acerca de los limitados datos disponibles con relación a seguridad sobre el feto y el riesgo de toxicidad a largo plazo, como así también el riesgo de edad gestacional. El CDC tampoco recomienda tratamiento para prevención de infección por HIV en mujeres seronegativas que se embarazan de parejas HIV positivas. 3) Si se indica tratamiento se debe realizar monitoreo de toxicidad con realización de hemograma y hepatograma, al inicio del mismo y a las 2 semanas. Los pacientes deben ser controlados por si aparecieran signos o síntomas compatibles con seroconversión; si esto sucede solicitar antígeno p24 y carga viral y confirmar diagnóstico con detección de anticuerpos por los métodos convencionales. Profilaxis recomendada: Hasta la fecha no hay esquema antirretroviral de definitiva eficacia, por lo que esta comisión sugiere: ELECCIÓN: AZT 300mg. c/12 hs. + 3TC 150 mg. c/ 12 hs. + IP con o sin booster ó EFV. ALTERNATIVO: ddI y/o d4T y/o 3TC y/o ABC con EFV o IP con o sin booster. La asociación de triple nucleósidos se puede indicar solo cuando no es posible alguna de las alternativas arriba mencionadas. No esta demostrado que 3 drogas sean mejor que 2 por lo que esta recomendación con 3 drogas esta basada en asumir que de esta forma se logra la mejor supresión viral.

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Esta recomendación es para casos en los que no se conocen datos de la fuente potencialmente infectada. Para casos de exposición con fuente conocida, la conducta terapeútica se basará en los antecedentes de tratamientos ARV previos y/o actuales del paciente infectado.

El uso de d4T y ddI no esta recomendado, en mujeres embarazadas, debido a los reportes de mortalidad materna y fetal atribuibles a acidosis láctica.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral

Asalto o abuso sexual a niños (10) La infección por HIV ha sido reportada en niños con factor de riesgo conocido de abuso sexual. En estos casos la serología para HIV debería ser considerada. Existen datos insuficientes relacionados a la eficacia y seguridad de la profilaxis post-exposición tanto en niños como en adultos. Sin embargo, el tratamiento antirretroviral es bien tolerado por infantes y niños con y sin infección por HIV. En suma los chicos que reciben tales tratamientos tienen un mínimo de riesgo de desarrollar reacciones adversas serias debido al corto período de tiempo recomendado para profilaxis. En aquellos casos en los cuales un niño se presenta a un centro de salud dentro de las 72 hs. de producida la exposición sexual y en quienes tienen alto riesgo de transmisión de HIV con la posibilidad de un cumplimiento adecuado de tratamiento; el beneficio potencial de la profilaxis es superior al riesgo de presentar reacciones adversas. Si la profilaxis es considerada, se debe consultar a un profesional especializado en niños infectados por HIV para realizar el seguimiento correspondiente.

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Comisión de SIDA - SADI

El riesgo de adquirir otras enfermedades de transmisión sexual por abuso o asalto sexual no ha sido bien determinado, por lo tanto el tratamiento preventivo en estas circunstancias no estaría recomendado debido a: • Baja prevalencia de ETS siguiendo a un abuso o asalto sexua,en niñosl • Bajo riesgo de infecciones ascendentes en niñas pre-puberales • Alta posibilidad de seguimiento adecuado. En algunas circunstancias padres o tutores pueden solicitar tratamientos específicos independientemente del bajo riesgo comentado precendemente. En estas circunstancias pueden considerarse la realización de test diagnósticos (para gonorrea, Chlamydia, sífilis, trichomonas) CONCLUSIÓN: Se debe insistir en la disminución de las prácticas con riesgo y restringir el uso de estos tratamientos solo para exposiciones con alto riesgo. Son necesarias futuras investigaciones para establecer bajo que circunstancias el tratamiento antirretroviral es efectivo.

BIBLIOGRAFIA: 1- Petter LM, Whitchill DL.Management of female sexual assault. Am Fam Physician 1998 sep 15; 58 (4): 920-6, 929-30. 2- Beebe DK. Sexual assault: the physician’s role in prevention and treatment. J Miss State Med Assoc 1998 oct; 39 (10): 366-9 3- MMWR Management of possible sexual, injecting- drug-use, or other nonoccupacioanl exposure to HIV, including considerations related to antiretroviral therapy. Public Health Service Statement. September 25,1998, vol 47/ Nº 17. 4- Vittinghoff E, Douglas J, Judson F et al. Per- contact risk of human immunodeficiency virus transmission between male sexual partners. Am J Epidemiol, 1999, 150, 306. 112

Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral 5- Wiley JA, Herschkorn SJ and Padian NS. Heterogeneity in the probability of HIV transmission per sexual contact: the case of male-to-female transmission in penile-vaginal intercourse. Stat. Med, 1989, 25955. 6- Downs AM and De Vicenzi I. Probability of heterosexual tranmission of HIV: relationship to the number of unprotected sexual contacts. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol, 1996, 11, 388. 7- Bamberger JD, Waldo CR, Gerberding JL, Katz MH. Postexposure profhylaxis for human immunodeficiency virus (HIV) infection following sexual assault. Am J Med 1999 Mar, 106 (3): 323-6. 8- Centers for Disease Control and Prevention. Technical guidance on HIV counselling. Mor Mortal Wkly rep, 1993, 42 (RR-2), 11. 9- Chesney MA, Lurie P and Coates TJ. Strategies for addressing the social and behavioral challenges of prophylactic HIV vaccine trials. J Acquir Immune Defic Syndr Retrovirol, 1995, 9, 30. 10- Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases treatment Guidelines 2002. MMWR 2002:51 (Nº RR-6). 11- ARCH. INTERN. MED. 2004; 164-46 12- N. Engl. J. Med 2000; 342: 921. 13- Antiretroviral Post exposure Prophylaxis After sexual, Injection drug use or other non occupational Exposure to HIV in the United States, MMWR. January 21, 2005/vol 54/No RR-2.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral XI. ADHERENCIA El tratamiento de la infección por HIV así como del SIDA enfermedad es por hoy un tratamiento de por vida, por lo tanto la adherencia al régimen de tratamiento es esencial para la reducción de la morbi- mortalidad. En los últimos años hemos asistido a los beneficios extraordinarios de la terapia antirretroviral, sin embargo, el entusiasmo generado por estos éxitos recientes se ha visto opacado por factores de origen biológicos, clínicos, sociales y económicos que limitan el acceso a los tratamientos y su éxito terapéutico. Hoy día se acepta que la adherencia al tratamiento tiene igual importancia que la potencia del tratamiento en sí mismo, y que se necesita el 95% o más de adherencia para lograr la supresión durable en los pacientes. La extremadamente alta proporción de replicación viral y mutación del HIV, el diferente grado de potencia de los regímenes médicos, el estado evolutivo de la infección por HIV y la experiencia previa o no que el paciente haya tenido con los antirretrovirales, todos contribuyen a la posibilidad del éxito o falla terapéutica. No obstante, se ha vuelto muy importante que niveles diferentes de ADHERENCIA a los antirretrovirales explican en parte la magnitud y durabilidad de la respuesta terapéutica. En la mayoría de los estudios de HIV, donde se ha utilizado el informe personal, la adherencia con el tratamiento ha mostrado una variación del 46% al 88%. Se sabe que los médicos no podemos predecir cuáles de nuestros pacientes adhieren a su terapia y casi siempre estimamos una adherencia por encima de la real. Muchos factores han sido asociados con la adherencia así como la falta de la misma, donde se incluyen:

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Comisión de SIDA - SADI

Factores predictores de la adherencia son: • Capacidad del soporte emocional y físico en la vida del paciente. • La habilidad del paciente de ingresar su medicación en su rutina. • La noción de que la adherencia subóptima conlleva a la resistencia. • El reconocer que la toma de todas las dosis es crítica. • Sentirse confortable tomado su medicaciones frente a otros. • Cumplir con los controles clínicos. Los factores predictores de la no adherencia son: • Falta de confianza entre el paciente y su médico. • Continuar con la ingestión de drogas o alcohol • Estar cursando una enfermedad o trastorno mental. • La falta de comprensión por parte del paciente de identificar sus medicamentos. • La inaccesibilidad del paciente al nivel de atención óptimo. Algunas estrategias utilizadas para mejorar la adherencia de los pacientes al tratamiento antirretroviral: Estrategias para mejorar la adherencia al tratamiento antiretroviral: 1. Características del paciente: lo primero es la negociación entre el paciente y su médico el plan de tratamiento. Esto puede llevar 2 ó 3 consultas, donde se debe evaluar la comprensión acerca de la enfermedad y su tratamiento, la confianza en la terapia prescripta, el apoyo con que puede contar, las circunstancias de vida y la presencia o no de alteraciones del estado mental por uso de sustancias psicoactivas, la presencia o no de depresión o tensión psicológica. Por el contrario, la adherencia no parece estar influida por características demográficas, nivel de educación, estado socioeconómico u ocupación. El paciente debe comprender que su primer TARV le va a dar la mejor chance para la evolución de su enfermedad.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral 2. Relación médico-paciente: este vínculo juega un rol fundamental en la generación de la confianza necesaria para que oficie de sostén en la adherencia. En este caso se deben acordar pautas en relación al esquema terapéutico: dosis, horarios, restricciones dietéticas e información sobre efectos colaterales. Las personas asintomáticas tiene mas probabilidad de presentar bajas tasas de adherencia por que al tomar la medicación no se observa mejoría de la calidad de vida.

3. Equipo terapéutico: Hechos que promueven la adherencia incluyen la disponibilidad de un equipo con experiencia, vinculados con equipos de otras áreas (servicios para tratamiento de pacientes que usan drogas ilegales y servicios de salud mental), flexibilidad en las horas de atención y personal que apoye a los pacientes siendo imparcial.

Intervenciones para promover la adherencia al TARV: Intervenciones con el paciente: generarle rutinas que integren sus medicamentos a sus actividades cotidianas, vinculando las medicinas con señales claramente identificadas (por ej.: comidas, sus programas de televisión favoritos, reloj con alarma, recuerdos telefónicos, etc.). El tratamiento del uso indebido de drogas ilegales, y el de las enfermedades mentales conjuntamente con la acción de los grupos de apoyo son frecuentemente las mejores herramientas para mejorar la adherencia. Intervenciones hacia el equipo de salud: el inicio de la terapia antirretroviral es en raras ocasiones, una emergencia médica. Por lo tanto periódicas entrevistas con el paciente hacen posible que se establezca un medio apropiado para generar la confianza y para determinar el momento justo en que el paciente esta en condiciones de comenzar su tratamiento. La identificación precisa de este momento es la base fundamental de la adherencia, una vez establecida la rutina se podrá implementar todas

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las técnicas para mejorar la adherencia. La evaluación periódica de la adherencia, hecha por el médico, después de comenzar el tratamiento, es esencial para mantener esta conducta. Los obstáculos deben ser identificados y manejados adecuadamente si el paciente acuerda con el médico comenzar el tratamiento. La solidaridad y la disponibilidad son características esenciales para ambos, lugar de atención y médico. Los regímenes se deben evaluar en cada visita, y las medicaciones innecesarias se deben eliminar. Los efectos secundarios se deben investigar, evaluar y modificar para determinar si por tal motivo se debe modificar el tratamiento. Se debe solicitar apoyo de la familia, amigos, pareja, otros pacientes para complementar y enriquecer la comunicación, y reducir las dificultades. Intentar en pacientes con dificultades comentadas de antemano ofrecerle regímenes que se administren dos veces al día y sin restricciones con las comidas. Tratamiento directamente observado: el DOT en el cual el equipo de salud observa la ingestión de medicamentos por parte del paciente se esta utilizando con éxito para el tratamiento de la tuberculosis, donde la adherencia también es subóptima. Esta estrategia para el HIV se probó en poblaciones de detenidos. Si bien es difícil de realizar, requiere personal y a diferencia de la tuberculosis el tratamiento del HIV es en la actualidad de por vida. Se debe garantizar la disponibilidad de medicamentos sin interrupciones, indicadas por médicos con experiencia, en una estructura que le brinde al paciente seguridad. El ambiente médico debe estar adaptado a la población que esta atendiendo. Ninguna de estas intervenciones son suficientes por sí solas, Es importante utilizar diferentes técnicas en combinación, para reducir al máximo la aparición de cepas resistentes a una o más drogas en un individuo y su diseminación a otros, por la inadecuada valoración y control de la adherencia.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral En el IDSA 2005 la presentación de Frederick ALTICE, MD, fortaleció el concepto de la diferencia entre aceptación y adherencia al TARV. La aceptación del TARV suele ser entre el 80 y 85%. Las dificultades con las que se asocia están en relación con la credibilidad del paciente hacia el profesional que le indica el tratamiento, o a referencias de malas experiencias por parte del paciente ("tengo amigos que tomaron remedios y se murieron"). En relación a la adherencia con el TARV las cifras oscilan entre el 40 y el 80%, y las principales dificultades están relacionadas con eventos y/o efectos adversos de los medicamentos, con el número de comprimidos, dosis diarias y relación con los alimentos y con vivencias del propio paciente ("no puedo confiar a nadie que estoy tomando o lo tengo que hacer en soledad").

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Comisión de SIDA - SADI

BIBLIOGRAFÍA: 1- Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral. SADI junio 2002. 2- M. Mascolini. Crossing the waters to the post-HAART era. J of Int Assoc of physicians in aids care. 5: 12; 12. 1999. 3- Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. US Health & Human Services, February 2002. 4- Guidelines for Using Antiretroviral Agents Among HIV Infected Adults and Adolescents. MMWR, May 17, 2002/ Vol. 51/ No. RR7. 5- Scaling up antiretroviral therapy in resource limited settings: guidelines for a public health aproach. World HealthOrganization. 22/04/02 6- Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. US Health & Human Services, July 14, 2003. 7- Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV – 1 – Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV – 1 Transmission in the United States, Public Health Service Task Force. August 30, 2002. 8- The Johns Hopkins Hospital 2001-2002 Guide to Medical Care of patientes with HIV infection, Tenth Edition, John G. Bartlett. 9- British HIV Association (BHIVA) guidelines for the treatment of HIV-infected adults with antiretroviral therapy. July 2003. 10- Working Group on Antiretroviral Therapy: National Pediatric HIV Resource Center. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. October 29, 2004. 11- Valerie Stone, Jamie Jordan , Jery Tolson et al: Perspectives on adherence and simoplicity for HIV- Infected Patients on Antirretroviral Therapy. J. Acquir Immune Defic Syndr 36(3): 808816, 2004. 12- IDSA 43nd Annual Meeting , 6 –9 de octubre de 2005.

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Recomendaciones sobre tratamiento antirretroviral

Estas recomendaciones fueron revisadas en la Comisión de SIDA de la Sociedad Argentina de Infectología durante el mes de noviembre de 2005

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576 70700 - DM 2198 - 15-02-06