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Receptor NMDA. Alumno: Pablo Yaupi Espinoza. Profesor: Dr. Jorge Fuentealba. Carrera: Bioingeniería. Curso: Receptores de membrana y señalización intracelular. Resumen. El receptor de N-metil-D-aspartato, (también conocido como receptor NMDA o NMDAR), es un receptor de glutamato y se encuentra en las células nerviosas. Este receptor recibe su nombre por la molécula agonista, N-metil-D-aspartato, se une selectivamente a él y no a otros receptores de glutamato [1], [2]. Estos receptores desempeñan un papel importante en la plasticidad sináptica, el aprendizaje, la función de la memoria y la formación de redes neuronales en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) [3]. La sobre activación de este receptor, causa una afluencia de Ca2+ hacia el interior celular, puede conducir a la excitotoxicidad, lo que podría implicar que estuvieran involucrados en algunos trastornos neurodegenerativos, sin embargo, una baja función de NMDAR, puede estar involucrada en el deterioro de la plasticidad sináptica

Introducción. Los receptores de N-metil-D-aspartato o NMDA, es una proteína transmembrana, el cual actúa como receptor de glutamato, este canal iónico se encuentra en las células nerviosas, este receptor, es uno de los tres tipos de receptores de glutamato inotrópicos (receptores inotrópicos, son estructuras proteicas de la membrana plasmática neuronal que funciona como canales iónicos específicos para determinados iones), los otros dos receptores son receptores AMPA y Kainato [4]. El receptor de NMDA, se activa cuando glutamato y glicina (o Dserina) se unen a él, cuando se activa,

permite el paso de cationes a través de la membrana celular [5] (figura 1).

Figura 1.- representación de un receptor NMDA activado, glutamato y glicina se encuentran en el sitio de unión, los NMDAR requieren la unión de dos moléculas, una en cada sitio de unión de activación, el sitio alostérico se encuentra sin ligando.

El receptor es un complejo heteromérico que consta de tres subunidades diferentes; NR1, NR2 y NR3, su estructura conjunta, forma un canal iónico permeable a Ca2+, NR1 esta codificado por un solo gen, el cual forma al menos 8 subunidades diferentes mediante empalme alternativo, mientras que las diferentes subunidades de NR2 y NR3 son codificadas por 6 genes diferentes [6]. La muerte neuronal, inducida por una excesiva liberación de glutamato (GLU) y la sobre-activación de los receptores de GLU, se conoce como excito-toxicidad, este fenómeno se asocia con diversos estados patológicos del SNC, entre los que se incluyen y asocian; epilepsia, hipoxiaisquemia, Huntington, Alzheimer y Parkinson. La sobre-activación de los receptores GLU, y principalmente el tipo NMDA es uno de los principales procesos implicados en la neurodegeneración y muerte celular, presente en diversas patologías, esto produce una elevación de Calcio intracelular que promueve la lipoperoxidación (LP) de la membrana citoplasmática, retículo endoplasmático (RE) y mitocondria. Además, el aumento en la concentración intracelular de calcio, lleva a la activación de vías de señalización relacionadas con la muerte celular apoptótica, y la excitotoxicidad se correlaciona con la activación de MAPK’s [7].

Mecanismo NMDAR.

de

activación

de

Los receptores NMDA, son activados, en general, por cambios de voltaje en la membrana citoplasmática y la unión de 2 ligandos (como glutamato o glicina), su activación conduce a la apertura de un canal iónico no selectivo para todas clases de cationes, estos receptores, se bloquean por la presencia de iones de magnesio y zinc, que se unen a sitios específicos en el receptor, bloqueando el paso de otros cationes, la despolarización de la célula, lleva a la salida y repulsión de los iones Mg2+ y Zn2+ del poro, lo que permite el flujo de sodio y pequeñas cantidades de calcio hacia la célula, y la salida de potasio a través del canal [8]. Aplicaciones terapéuticas. La excitotoxicidad, supuestamente, está involucrada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson, Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica, por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría ser útil en el tratamiento de tales enfermedades, pero el bloqueo definitivo de este canal, lleva a privación de la actividad fisiológica normal del receptor, al intentar bloquear la actividad excitotóxica excesiva, para llevar a cabo un bloqueo parcial sin interferir con la actividad normal del receptor, se utilizan antagonistas no competitivos (tabla 1), bloqueando el paso de cationes a través del canal del receptor cuando está excesivamente abierto.

4-cloroquinurenina

antagonista del sitio de la glicina

AP5

antagonista del sitio de glutamato

AP7 -

antagonista del sitio de glutamato

CGP-37849

antagonista del sitio de glutamato

Dietil éter

antagonista de sitio desconocido

Ácido Quinurénico

antagonista endógeno del sitio de glicina

LY-235959

antagonista del sitio de glutamato

Memantina

antagonista del sitio de dizocilpina de baja captura

Óxido nitroso (N2O)

antagonista de sitio no definido

Tabla1.- Algunos antagonistas no competitivos, para NMDAR [9].

Todas las patologías anteriormente nombradas, comparten características en común, la cual es una gradual y selectiva pérdida neuronal, la cual es principalmente mediada por la sobreactivación de los receptores de Glutamato, aunque los grupos de neuronas afectadas varían según la enfermedad, la sobreactivación de los receptores de Glutamato, lleva a un aumento en la concentración de Ca2+ al interior de la célula y la generación de especies reactivas de oxígeno, los cuales parecen desempeñar un papel muy importante, en los mecanismos de neurodegeneración y muerte neuronal progresiva de estos padecimientos. Los antagonistas de NMDAR tales como; ketamina, fenciclidina, óxido nitroso y xenón, se utilizan como anestésicos generales, y además se utilizan como drogas recreativas, los inhibidores de NMDAR, incluyendo ketamina, rapastinel, apimostinel, entre otras, están en investigación para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, incluido el trastorno depresivo mayor y la depresión

resistente al tratamiento. La memantina, un antagonista de NMDAR de baja captura, está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, de moderada a grave, otro antagonista NMDAR, como la fenciclidina, puede producir una gama más amplia de síntomas que se asemejan a la esquizofrenia, en voluntarios sanos, lo que ha llevado a la hipótesis de esquizofrenia por receptores de glutamato [10], [11], [12]. Enfermedad de Alzheimer. El péptido β-amiloide esta elevado en el cerebro de los pacientes con esta condición, y se cree que es el causante en el progreso de la enfermedad, ya que reduce la transmisión glutamatérgica e inhibe la plasticidad sináptica [13]. En neuronas corticales cultivadas, el péptido β-amiloide1-42, promovió la endocitosis de los receptores NMDA, en donde no fueron afectados los receptores GABAA, lo que indica que el péptido regula la expresión de los receptores NMDA en la superficie de la membrana plasmática neuronal, diversos trabajos de investigación demuestran que, los primeros eventos que ocurren en la patología de la enfermedad de Alzheimer es la alteración de las corrientes glutamatérgicas de las sinapsis. Los receptores NMDA, participan en el procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP), afectando la liberación del péptido β-amiloide [14], ya que el péptido lleva la endocitosis de NMDAR, por lo tanto, hay una expresión menor de NMDAR en la

superficie celular, lo que lleva a una mayor cantidad de péptido presente en el medio extracelular. Enfermedad de Huntington. Se ha propuesto un mecanismo de excitotoxicidad, mediada por la sobreactivación de los receptores de NMDA, lo que lleva a un aumento de concentración de Ca2+ y Na+, además la excitotoxicidad en esta patología se puede explicar por una disminución de la recaptura de Glutamato por las células gliales, mediante la utilización de ratones Knockout, se fomenta la hipótesis, que un aumento en la sensibilidad del receptor de NMDA media fenómenos excitotóxicos. En el estudio en cerebros post-mortem de pacientes con esta condición, se encontró que en los núcleos estriados de enfermos de Huntington se ha descrito una disminución en los niveles de expresión, tanto del ARNm como de las proteínas de las subunidades del receptor de Glutamato, tipo NMDA, lo que se ha asociado a la neurodegeneración.

zonas muy específicas en la enfermedad de Huntington [15], [16], [17]. Conclusión. Con estas pequeñas reseñas de dos enfermedades, se podría concluir que los avances en la investigación de la biología molecular de los receptores NMDA, resultan importantes, ya que podrían considerarse éstos, como dianas moleculares, para el desarrollo de terapias más efectivas a través del diseño de nuevos agonistas, antagonistas de alta potencia y selectividad en la neurotransmisión glutamatérgica para reducir la excitotoxicidad que se observa en estas enfermedades y condiciones patológicas antes mencionadas.

Referencias. [1] Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF (March 1999). "The glutamate receptor ion channels". [2] Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M (June 2001). "NMDA receptor subunits: diversity, development and disease".

Sin embargo, los receptores NMDA se expresan tanto en interneuronas y neuronas de proyección estriatales, como por neuronas del hipocampo y del cerebelo, zonas que no se afectan en la enfermedad de Huntington. Al tener diferentes subunidades, las subunidades del complejo NMDAR presentes en las diferentes células neuronales, lo que sugiere que la composición diferencial de los receptores NMDA en estas zonas del cerebro podría explicar la degeneración selectiva que ocurre en

[3] Li F, Tsien JZ (2009). "Memory and the NMDA receptors”. [4]

Furukawa,

Hiroyasu;

Singh,

Satinder

K;

Mancusso1, Romina; Gouaux, Eric (November 2005). [5] Laube B, Hirai H, Sturgess M, Betz H, Kuhse J (1997).

"Molecular

determinants

of

agonist

discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit". [6] Loftis J. M., Janowsky A. (2003). "The N-Methyl-Daspartate functional

receptor

subunit

properties,

implications"

NR2B:

regulation,

localization, and

clinical

[7] Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF

[14] Eric M Snyder, Yi Nong, Claudia G Almeida,

(March 1999). "The glutamate receptor ion channels".

Surojit Paul, Timothy Moran, Eun Young Choi, Angus C Nairn, Michael W Salter, Paul J Lombroso, Gunnar

[8] Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M (June 2001). "NMDA receptor subunits: diversity, development and

K Gouras & Paul Greengard ”Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-β”.

disease". [15] A. Petersen, K. Mani, P. Brundin ”Recent [9] Buscador de google.

advances on the pathogenesis Huntington disease”.

[10] Flight, Monica Hoyos (2013). "Phase II boost for glutamate-targeted antidepressants".

[16] M.M. Zeron, O. Hansson, N. Chen, C.L. Wellington, B.R. Leavitt, P. Brundin “Increased sensitivity to N-

[11] Vécsei, László; Szalárdy, Levente; Fülöp, Ferenc;

Methyl-D-aspartate receptor-mediated excitotoxicity

Toldi, József (2012). "Kynurenines in the CNS: Recent

in a mouse model of Huntington‘s disease”

advances and new questions". [12]

Johnson

J.W.,

[17] D.G. Standaert, I.K. Friberg, G.B. Landwehrmeyer,

Kotermanski

S.E.

(2006).

A.B. Young, J.B. Penney Jr. “Expression of NMDA glutamate

"Mechanism of action of memantine".

receptor

neurochemically [13]

J.W.

”Excitotoxic disease.

Olney,

D.F.

Wozniak,

neurodegeneration

New hypothesis and

strategies”.

in

N.B.

Farber

Alzheimer's

new therapeutic

subunit

identified

mRNAs projection

interneurons in the striatum of the rat”.

in and