Quinolonas Farmacología 2007 Universidad de Santiago Dr. Carlos Beltrán
Quinolonas: Historia
Ácido nalidíxico, 1er miembro de la familia 1962 subproducto de síntesis de cloroquina Ácido oxolínico en los 70s Fluoro – piperacinil quinolonas en los 80s Espectro, potencia, biodisponibilidad VO y tolerancia Fracasos: Temafloxacina, sparfloxacina, grepafloxacina, trovafloxacina tuvieron toxicidades graves (hepáticas y QT) y debieron retirarse del mercado, incluso post aprobación FDA
Estructura y espectro
Doble anillo con N en posición 1, carbonilo en posición 4 y carboxilo en 3 Flúor en posición 6 y piperacinil en posición 7 es característico de las fluoroquinolonas (3ª G) Ciclopropil en posición 1 les da gran espectro y potencia anti Gram (-) Cambios en piperacinil (pirronidil o doble anillo) aumentan espectro anti Gram (+) Sustituciones en posición 8 aumentan espectro anti anaerobios
Quinolonas: Acción
Inhibición de la síntesis de ADN lo que lleva a rápida muerte celular Actúa sobre 2 topoisomerasas: ADN girasa y TI IV, estructuralmente parecidas y codificadas c/u por 2 genes cromosomales ADN girasa produce súper enrollamiento negativo de la estructura helicoidal y deshace positivos (esto último también TI I no inhibida por quinolonas) TI IV rompe uniones ADN – ADN hija permitiendo separación celular (también ADN girasa pero menos eficiente)
Quinolonas: Acción
Acción no es por inhibición enzimática sino por estabilización del complejo enzima - ADN En general acción contra Gram (-) es en ADN girasa y contra Gram (+) en TI IV pero depende de la quinolona La acción sobre ambas enzimas dificulta la aparición de resistencia de alto nivel Se gatillan mecanismos intracelulares de lisis celular no del todo conocidos por acción de quinolonas Escasa acción sobre TI II de células eucarióticas
Quinolonas: resistencia
Cromosomal pero reciente descripción de plasmidios multi R Por 2 mecanismos: Mutaciones en genes cromosomales que codifican ADN girasa y TI IV Menor penetración (permeabilidad o eflujo) No se han descrito enzimas inactivadoras
Mutaciones: Serina por leucina en posición 83 de subunidad A de girasa (Gram -) Serina por fenilalanina o tirosina en posición 80 de TI IV (Gram +)
Penetración: Menor expresión de porinas específicas Bombas de eflujo: bombas de multiresistencia pueden afectar simultáneamente a tetracicilinas, cloramfenicol y β – lactámicos Antagonistas de bombas de eflujo (reserpina)
Quinolonas: espectro
BGN: enterobacterias, Haemophilus spp., Pseudomonas spp. CGN: Neisseria spp., Moraxella catarrhalis Ciprofloxacina
y Levofloxacina las más potentes
Grampositivos y anaerobios Levofloxacina,
Gatifloxacina, Moxifloxacina y especialmente Gemifloxacina
Atípicos respiratorios y genitales: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis todas
CIM para las principales quinolonas Cipro.
Levo.
Gati.
Moxi.
Neumococo
2
1
0,5
0,25
S pyogenes
2
1
0,5
0,25
Estafilococo
0,5
0,25
0,12
0,12
Clostridium sp
1 - 16
0,12 - 4
0,5
0,5
Bacteroides sp
4 - 64
2 - >16
0,25 - 8
0,5 - 8
E coli
0,25
0,5
0,25
0,25
Klebsiella sp
0,5
0,5
1
1
Pseudomonas sp
0,5 - 128
2 - 128
>4 - 32
8 - >128
Micopl-Clamidias
0,5 - 5
0,5 – 2,5
0,1 – 0,5
0,05 – 0,3
0,01–0,05
0,01-0,03
0,03
0,06
Legionella sp
Quinolonas: PK
Absorción VO mayor de 50% (Cipro 70%; Levo, Gati y Moxi casi 100%). Se reduce severamente por aluminio Unión a proteínas baja VD > 100 litros por concentración en ciertos tejidos como próstata y tubo digestivo Peak 1,5 – 5 mcg/ ml V ½ 4 horas para Cipro y 6 a 7 hrs para las demás Eliminación renal (VFG + excreción tubular) salvo Moxifloxacina. Reducción 50% dosis en IRC Inhiben CYP1A2 aumentando sedantes, cafeína, sedantes y antidepresivos pero no CYP3A4 ni CYP2C9
PK para las principales quinolonas Cipro.
Levo.
Gati.
Moxi.
Dosis VO
500
500
400
400
Cmax mcg/ ml
2,4
5,7
3,4
4,3
Dosis IV
400
500
400
400
3,4 - 6,7
5,7
4,5
4,5
c/ 12
c/ 24
c/ 24
c/ 24
4
6-8
6,5
9,5
Unión proteínas
30%
25 – 50%
20%
40 – 50%
VD
230
100
110
120
% excreción renal
40%
75%
75%
20%
Cmax mcg/ ml Intervalo V 1/2
Quinolonas: PD
Acción bactericida concentración dependiente hasta 30 x CIM después de los cual se puede observar efecto paradojal (inhibición de síntesis proteica) CBM habitualmente 2 x CIM Efecto post antibiótico 1 a 2 horas Acción sinérgica con β – lactámicos contra Pseudomonas aeruginosa y antagónica con Rifampicina en S. aureus Óptimas penetraciones a próstata (x1-2), riñón, tubo digestivo (x100-1000), pulmón (x1,5-6). Concentraciones intrafagocitos elevadas (x2 - >100) Inferior penetración a hueso y SNC Índices terapéuticos >8 previenen R pero difíciles de lograr
Quinolonas: toxicidad
Intolerancia digestiva pero colitis por Clostridium difficile es rara en quinolonas con poca acción sobre anaerobios SNC: 1 – 10%. Mareos, insomnio, trastornos del ánimo pero a veces convulsiones y alucinaciones. Alteraciones de concentración y memoria son más frecuentes Rash 0,5 – 3% y fotosensibilidad Leucopenia rara Toxicidad de cartílagos es menos relevante clínicamente que lo supuesto originalmente. Uso en niños Daño hepático severo y alteraciones significativas de QT inusuales con quinolonas en uso
Quinolonas: usos clínicos
1ª línea en ITU baja (3 días) y alta no complicada (10 días). Mayor tasa de fracasos en ITU complicadas 1ª línea en prostatitis con más eficacia que cotrimoxazol 1ª línea en ETS. Monodosis de Ciprofloxacina (R en gonorrea en aumento); 7 días de Levofloxacina en clamidias. Inefectivas en sífilis. Uso combinado en PIP 1ª línea en infecciones intestinales por amplio espectro contra E. coli, Shigella spp., Salmonella spp., vibrios, Campylobacter spp., Plesiomonas spp., Aeromonas spp. y Yersinia enterocolitica. R en aumento en especial en Campylobacter spp.
Quinolonas: usos clínicos
Peritonitis bacteriana primaria (o cefalosporinas) Peritonitis 2ª asociadas a antianaerobios Colangitis y pancreatitis 1ª línea en sinusitis y superiores a macrólidos en EABC Neumonía comunitaria como monoterapia o combinadas
Osteomielitis y artritis con agentes S. Casos de salvataje de prótesis infectadas, pero no en partes blandas
Distintos usos profilácticos no siempre recomendables
Resistencia de Klebsiella spp comunitaria y nosocomial 80 70 60
Resistencia %
50 40 30 20 10 0
* SAM * No estudiado
CRO
CSL
Comunidad
GEN
CIP
FEP
Nosocomial
Resistencia de Pseudomonas aeruginosa comunitaria y nosocomial 60 50
Resistencia %
40 30 20 10 0
* CAZ
* No estudiado
CSL
GEN
Comunidad
AMK
CIP
IMP
Nosocomial
FEP