Present Acute Leukemia

MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE KINASE INHIBITION ENHANCES NUCLEAR PROAPOPTOTIC FUNCTION OF P53 IN ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA CELLS KENSUKE KOJIMA, MARINA KONOPLEVA, ISMAEL J. SAMUDIO, VIVIAN RUVOLO, AND MICHAEL ANDREEFF

p53 is the most frequently inactivated protein in human malignancies (AML) Overexpression of its negative regulator MDM2 ERK activation in aprox. 70% of clinical AML An increase in p53 concentration by elongated half-life. The transformation of the p53 protein from a latent to an active conformation. The traslocation of the p53 protein from the cytosol to the nucleus or to te mitochondria.

Los genotóxicos activan a la p53, y a las proteínas BH3 , Noxa y Puma que promueven la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa y la liberación de factores de muerte

El estrés del retículo endoplásmico puede manifestar desregulación de la homeostasis del Ca++  y subsecuentemente promover acumulación de Ca++ en la mitocondria, llevando a la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa

Aumentando la activación de receptores de muerte puede llevar a diversas vías que involucran disfunción lisosomal, alteración mitocondrial y activación de caspasas ejecutoras. APOPTÓSIS

p53

PD98059

p21

CDK Ciclina

G1

CDK

MDM2

Nutlin-3 a S

Synergism between PD98059 and Nutlin-3a ´cause the synergistic apoptonic effect was preserved in G1 cells.