Pharmacodynamics

เภสัชพลศาสตร์ โดย รศ. ดร. ทัศนีย์ ปัญจานนท์ หมวดวิชาเภสัชวิทยาและพิษวิทยา ภาควิชาวิทยาศาสตร์การแพทย์ คณะวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยรังสิต

Compound Success Rate by Stages Discovery

Target validation and lead discovery(>104 compounds)

Preclinical

Laboratory and animal testing(250 lead compounds) Phase I Safety and dosage (20-80 healthy volunteers)(5 drug candidates) Phase II

Efficacy and side effects (100-300 patient volunteers) Phase III

Success 1 in 5,000 6 years Preclinical

Adverse reactions (1000-5000 patients) Approval

(1 drug) Post marketing surveillance

6 years Clinical

2 years

5-10 years

Approval

Cost >$800m Source: Pharmaceutical Industry Profile 2001

Withdrawal

1995 Bacteria, 1.6 Mb, ~1600 genes [Science 269: 1995]

1997 Eukaryote, 13 Mb, ~6K genes [Nature 387: 1997]

1998 Animal, ~100 Mb, ~20K genes [Science 282: 1998]

2001 Human, ~3 Gb, ~100K genes [Science 291, 2001]

2002

Malaria, ~23 Mb, ~5,300 genes [Nature 419, 2002]

2002

Anopheles gambiae, ~270 Mb, ~15,189 genes [Science 296, 2002]

Chemical library

SAR analyses

Don’tdelay triageof compounds thataren’t “drug-like”

Invitro ADME / Tox results

Proteins

Assignpharmacophore

Combi-chem synthesis

ADME / Toxworkup

บทที่ 8 ตัวรับยา (DR UG RECE PT OR )

วัตถุประสงค์

2. อธิบายคุณสมบัติและโครงสร้างของตัวรับยา 2. อธิบายกลไกการส่งสัญญาณเข้าไปในเซลล์ 3. ยกตัวอย่างตัวรับยาที่สำาคัญ 4 ชนิด 4. อธิบายการหน้าที่และการทำางานของสารขั้นทุติย ภููมแิ ละโปรตีนจี

I. บทนำา

II. ประเภทของยาแบ่งตามการออกฤทธิ์ 2.1 แบบต้องมีตัวรับยาที่จำาเพาะเจาะจง ligand: receptor 2.2 แบบออกฤทธิ์ทั่วไป osmotic agentsantacids metal chelators antiseptics ยาสลบ (general anesthetics)

3.1 ตัวรับยาที่เป็นโปรตีนอยู่ระหว่างเยื่อหุ้มเซลล์ Ligand + receptor (binding site)

response

IV. การจับระหว่างโมเลกุลยากับตัวรับยา 4.1 Spe cif ic ity : ste reospe cif icity rec ep tor bin din g site 4.2 พันธะระหว่างยากับตัวรับยา - hydr oge n, ionic , h ydro phobic, Va n der W aals re ve rsible - cova le nt: irr eve rsib le

Beta­agonist

Beta­blocker

ster eos pec if icit y

Drug-Receptor Interactions (Molecular level)

Affinity vs. Efficacy k1 (association constant)

D+R

DR

k3

k2 (dissociation constant)

Affinity=k1/k2

response

Efficacy=k3

Drug with high affinity, less amount of drug is required = high potency Efficacy (or Intrinsic Activity) – ability of a  bound drug  to change  the receptor in a way that produces an effect

The dose-response curve

Effects of drug-receptor binding

Agonists Agonists 100

Agonist

80 60 % Maximum Effect

•Full Agonists: Compounds that are able to elicit a maximal response following receptor occupation and activation. •Partial Agonists: Compounds that can activate receptors but are unable to elicit the maximal response of the receptor system.

Partial agonist

40 20

Antagonist

0

1

10

100 [Drug]

1000

Effect of acethylcholine on isolated ileum Ach (agonist)  +  muscarinic receptor          ileum contractility

74% 47% 11%

1 00 %

WHAT’S YOU SEE?

Antagonists • Antagonists – produce their effects by blocking the action of an agonist, or an endogenous ligand at that receptor

• Competitive antagonists – – – –

Reversible binds to same receptor as agonist The maximal response of the agonist is not decreased. Shift dose-effect for agonist to right parallel The blockade can be overcome by increasing the agonist concentration

• Noncompetitive antagonists – Shift dose-effect for agonist to right – Effect can not be overcome by sufficient dose (decrease in maximum effect)

Antagonists

Receptor Agonist Antagonist

% effect

X X X X

100

Maximum 100

50

Pretreated with competitive antagonist 50

Low High Dose of morphine

Pretreated with noncompetitive antagonist Low High Dose of morphine

VI. กลไกการส่งสัญญาณเข้าเซลล

(t ra nsm emb ra ne sig nal t ra nsd uctio n)

6.1 เกิด se cond ar y me sseng er :

G- pr ot ein /cA MP, G-pr ot ein/p hosphoino sit ide sy st em s

6.2 เกิดการควบคุม ion cha nnel s 6.3 เกิดการเปลีย่ นแปลง pol yp epti de s 6.4 เกิด phosp hor yl ati on casc ade

ตารางที่ 8.2 ตัวรับยาและกลไกการส่งสัญญาณเข้าเซลล์

Ion -channel Receptor Ion-channel Receptor 1. Ion-channels ● ●

binding site coupled to ion channel transmitter (or drug) gates the channel ● ●

Ions flow down conc. gradient Rapid/ rapidly reversible

Examples:  Nicotinic acetylcholine receptor:  coupled to sodium channel  drugs: nicotine, curare GABA receptor: coupled to  chloride channel drugs:  sedative­hypnotics

G -coupled receptors G protein protein-coupled receptors 2. G protein-coupled ● receptor coupled to G protein ● G protein activates effector ● Large family all with 7 membranespanning regions ● Receptor coupled to G protein, and G protein stimulates effector ● Slower than ion-coupled ● Examples: ● ● ● ● ●

Cholinergic muscarinic 5-HT (serotonin) Opioid Dopamine Norepinephrine

R e c e p to r

Io n channel

α

γ β

G  p ro te in

S econd m essenger

E ffe c to r en zym e P re c u rs o r

Receptor Receptor Tyrosine Tyrosine kinase kinase 3. Ligand-regulated enzyme receptor ●

●

●

integral protein is outer membrane-receptor domain Tyrosine kinase domain phosphorylate target protein ligand ex. Insulin, Epidermal growth factor EGF, plateletderived growth factor PDGF, Atrial natriuretic factor ANF

Intracellular Intracellular hormone hormone receptor receptor 4. protein synthesisregulating receptor ●

●

●

bind to DNA-->at Hormone Responsive Element HRE-->transcription--->protein synthesis--->Altered cell function ligand ex. Glucocorticoid, minerocorticoid, sex steriod, vitamin D, thyroid hormone slower, longer effect

Second messengers Second messengers Are many: ● ● ●

●

Calcium cGMP Phosphoinositides (IP3, diacylglycerol) cAMP (cyclic adenosine 3,5monophosphate)

Tolerance Tolerance and and sensitization sensitization The effects of a drug may change with repeated administration Tolerance (การทนยา ) ●

●

●

Decreased response with repeated administration agonist (desensitization) Receptor down regulation (decrease number or response) A higher dose is required to produce the original effect

Cross-tolerance

Tachyphylaxis = การทนยาท่ี เกิด อย่ า งรวดเร็ว

Tolerance and sensitization (cont.) Tolerance and sensitization (cont.) Sensitization ● Increased response with repeated

administration of antagonist ● Receptor up regulation (increase response) ● A lower dose is required to produce the original effect ● Cross sensitization

บทที่ 9 ความเข้มข้นของยากับผลของยา (CONCENTRA TI ON -RE SPO NSE REL ATI ON SH IPS) วัตถุประสงค์ •Dose r es ponse cur ve •Graded dose r espons e cur ve: effi ca cy & poten cy •Qua ntal dos e r espo nse cur ve : the rapeuti c index •Drug inter act ion

I. บทนำา

E = Emax x C C+ EC50

รูปที่ 9.1 ความสัมพันธ์ระหว่างผลของยากับความเข้มข้นและการจับของยากับตัวรับยา

II. ประเภทของ ag onist และ Antagonist : ant ago nist

•higher affinity without intrinsic activity competitive antagonist noncompetitive antagonist Agonist: •affinity + intrinsic activity full agonist partial agonist

Dose-response curve Graded

•Continuous scale ( increase dose…increase effect) •Measured in a single biologic unit •Relates dose to intensity of effect •Potency/efficacy

Quantal

•All-or-none pharmacologic effect •Population studies •Relates dose to frequency of effect •Safety profile: therapeutic index

e าตาล A

Potency, efficacy and slope 0.1 10 100 1000 10000 10 2 0 50 100 B 1 5 25 5 0 100 C

0.5

2

25

30

50

100000 mg % % 50

%

Dose

Quantal Dose-Response Curve 1

%therapeutic 10 response %Toxic response

10

50 (ED50)

100 80

1,000 10,000 100,000 100

0

0

10 50 70 (TD50 or LD50)

TI = LD50/ED50

=

1000/10

=

100

100

ED50 ­ Median Effective Dose 50; the dose at which 50 percent of the  population or sample manifests a given effect TD50 ­ Median Toxic Dose 50 ­ dose at which 50 percent of the  population manifests a given toxic effect LD50 ­ Median Lethal Dose 50 ­ dose which kills 50 percent of the  subjects TI      ­  Therapeutic index

Therapeutic index

Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

ปฏิกิริยาระหว่างกันต่อยา (Drug interactions) (outside, PKs, PDs)

การเสริมฤทธิก ์ ัน SYNERGISM/Supraadditive (1+1= 3) Sulfonamide + trimethoprim……sequential blockade Addition/summation (1+1= 2) Aspirin + paracetamol as analgesic/antipyretic Potentiation (1+0 = 1) Amoxicillin + calvulanic acid การต้านฤทธิก ์ ัน Physical antagonist Activated charcoal adsorbs alkaloids and prevent their absorption Chemical antagonist Tetracycline + Ca++ Complex Physiological/functional antagonist Histamine and adrenaline on BP Receptor/pharmacological antagonist Cholinergic agonist : cholinergic antagonist

Thank You