Alelos Letales-genética.pptx

Alelos letales

Ricardo Angel V. Jhon F. Ramirez Miguel E. Rodriguez Diana M. Vargas

¿Que son? y la necesidad de entenderlos

Es la supresión de la expresión de un gen específico en un organismo, sustituyendo el gen original en su locus por una versión modificada del mismo.

Figura 1. Cómo se genera un bloqueo condicionado. Tomado de: https://en.wikipedia.org/wiki/Conditional_gene_knockout

Dificultades para detectarlos ● ● ●

Figura 2. Pasos para la interpretacion clinica de variantes genéticas. tomado de: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4826344/pdf/main.pdf

Verificación LoF. Consideración del estado de mosaicismo homocigoto/heterocigoto. evaluación sistemática usando un amplio RNA y datos de proteínas aún está incompleto.

Bases de datos Descubrir candidatos con genes causales de variantes, asilandolos en familias y siguiendo el análisis adicional de pacientes con fenotipos similares. ● Valorar herencia ● presencia de la variante o equivalente

Como se descubren los bloqueos? Ya que muchas proteínas son innecesarias los bloqueos son clasificados de 3 formas para determinar si son peligrosos: ·

1.Letales antes del nacimiento 2.Compatibles con la vida, pero causantes de enfermedades 3.Sin consecuencias · .Para clasificar los bloqueos se han usado bases de datos llenadas por medio de la secuenciación de portadores de fenotipos clínicamente diagnosticados.·

Como se descubren los bloqueos? Una vez se ha identificado un bloqueo particular en un individuo, se estudian individuos del mismo parental para determinar si más personas comparten la misma variante. En pakistán se encontró un individuo que presentaba un bloqueo en el gen APOC3 codificador de LDL, al realizar análisis sobre sus familiares se encontraron 4 individuos más con el bloqueo.

¿Cómo se deberían interpretar los knockouts en la clínica? ● La penetrancia incompleta es la norma ● Predecir el fenotipo del genotipo puede ser imposible ● Variantes solo se comprueban mediante casos reportados ● Misma variante presente en muchas enfermedades ● Hace falta un esfuerzo de consolidación de la información

¿Qué se puede aprender de la genética poblacional de los knockouts? ● Variantes desventajosas son removidas por selección natural ● Mejor estimado de mutaciones heterocigotas que pueden ser letales si son homocigotos observando enfermedades severas en poblaciones fundadoras y observando pedigrees con déficit en genotipos homocigotos ● Cada individuo porta en promedio entre 1 y 2 variantes recesivas letales equivalentes por genoma

Utilidad de los knockouts ● Beneficios para la salud ● Desarrollo de medicamentos ● Identificación de genes modificadores

Conclusión ● La investigación sobre los knockouts genéticos humanos, así como sobre su interpretación fenotípica y clínica, es muy activa. ● identificación de un número creciente de variantes y, en consecuencia, la necesidad de provocar una acción clínica o no ● Cabe destacar el hecho de que, con un tamaño de población de siete mil millones de personas en todo el mundo, surgirán múltiples nockouts de cada gen humano a partir de nuevas mutaciones en las nuevas generaciones.

Referencias: Narasimhan, V. M., Xue, Y., & Tyler-Smith, C. (2016). Human Knockout Carriers: Dead, Diseased, Healthy, or Improved?. Trends in molecular medicine, 22(4), 341-351.