Onkogeni Virusi

Univerzitet Sv. “Kiril i Metodij” Medicinski fakultet - Skopje

Seminarska rabota po predmetot

Medicinska Mikrobiologija i Parazitologija Na tema

Pregled na virusi koi imaat onkogen potencijal

Mentor: Izrabotile: Prof. d-r Viktor 15058 Nikola Panovski Sawa 15322

^akarev Marinkovi} Simonovska Elena 15395 Boltevska Ivana 15323

Januari 2009

Definicija na onkogeni virusi Posledica na virusna replikacija na nivo na kletka mo`at da bidat razli~ni i zavisat od virulencijatan na virusot i specifi~nite karakteristiki na kletkata. Virusi koi predizvikuvaat lizirawe na kletkata otkako ke ja napu{tat se narekuvat citocidni. Druga grupa na virusi vospostavuvaat dinami~ka ramnote`a so inficiranata kletka, se razmno`uvaat vo nea pri {to kletkata normalno si gi obavuva svoite funkcii. Toa se umereni, blagi ili necitocidni virusi, koi vo najgolem del gi preizvikuvaat perzistentnite infekcii. Treta grupa na virusi predizvikuvaat onkogeni, tumorski virusi. Tie vo in vitro uslovi predizvikuvaat transformacija na inficiranata kletka. Transformacijata na kletkata e brza i efikasna (“single-hit” ) naj~esto nastanuva 12-48 ~asa po infekcijata. Nekoi virusi mo`at da transformiraat samo nepermisivni kletki (kletki koi se zarazeni no vo koi nemo`at kompletno da se repliciraat) dodeka drugi virusi transformiraat i nepermisivni i permisivni (kletki vo koi mo`at aktivno da se repliciraat). Transformiranite kletki go gubat normalniite fenotipski karakteristiki i vo odredeni uslovi dokolku se vnesat vo organizmot na doma}inot (imunodeficitarna osoba) predizivkuvaat razvoj na tumor. Deneska mnogu virusi koi se etiolo{ki faktori za nastanuvawe na tumor kaj `ivotnite, a nekoi vidovi predizvikuvaat i maligni tumori kaj ~ovekot. Se procenuva deka virusite se odgovorni za 20% humani maligni tumori. Doka`uvawe na patogenezata i na~inot na koj virusot predizvikuva tumorski rast ne e ni malku lesno. Dokolku e virus etiolo{ki faktor za specifi~en tumor, toga{ toj bi trebalo da se otkrie barem vo nekoi stadium na tumorskiot rast. Kontinuirana ekspresija na del od virusniot genom e neophodna za odr`uvawe na transformacijata na kletkata, so {to virusnite geni ke bidat prisutni vo sekoja kletka od kultura. Me|utoa, vo pove}estepena onkogeneza, virusite naj~esto obezbeduvaat samo eden, naj~esto prv inicijalen ~ekor, pa virusniot genom mo`e da bide izguben ili oslaben so aktivacija na kleto~nite geni vo tumorskata progresija. Prva vistinska povrzanost pome|u malignite zaboluvawa i virusite ja postavil Peyton Rous (1911). Toj poka`al deka pile{kiot sarkom se prenesuva na na~in na koj e tipi~en za prenesuvawe na infektivni agensi,

2

ekstracelularen ekstrakt od sarkomot doveduva do pojava na sarkom po inokulacija na drugo pile. Potoa sledat mnogubrojni istra`uvawa koi poka`ale deka i drugi virusi mo`at da predizvikaat tumorski rast vo normalni i eksperimentalni uslovi.

Kontrolni mehanizmi na rast i razmno`uvawe na kletki Eukariotski kletki imaat dve grupi na kleto~ni geni koi vr{at kontrola na kleto~niot rast i diferencijacija.Toa se protoonkogeni (c-onc) i antionkogeni ili tumor supresorni geni. Tumorski virusi na razli~ni na~ini mo`at da ja menuvaat ekspresijata na, odnosno da gi aktiviraat ili deaktiviraat, so {to se naru{uv normalnata funkcija na kleto~nite geni odgovorni za kleto~no odnesuvawe. Protoonkogeni imaat klu~na uloga vo kleto~na proliferacija. Nivna ekspresija vo normalni keltki e precizno regulirana. Golem broj na mehanizmi mo`at da gi naru{at precizno reguliranite kontrolni mehanizmi kako to~kasti mutacii, amplifikacii, hromozomski translokacii ili insercija na virusen genom vo genomot na kletkata doma}in. Aktivacija na protoonkogeni , koja prete`no ja predizvikuvaat RNK tumorski virusi, predizvikuva nastanuvawe na kvalitativno ili kvantitativno izmenet proizvod so {to e naru{ena kleto~nata kontrola, {to vodi do transformacija na kletkata. Antionkogeni ili tumor supresorni geni se druga grupa na geni koi go kontrliraat kleto~noto odnesuvawe so {to go spre~uvaat rastot i diferencijacijata na kletkite. Dokolku dojde do deaktivacija na antionkogeni pri infekcija na kletkata so nekoi DNK tumorski virusi, se gubi kontrolata na rast i razmno`uvawe , klekata stanuva besmrtna i zabo~nuva beskone~na delba. Postojat golem broj na antionkogeni, no samo dve se odgovorni za nastanuvawe na maligni tumori kaj lu”eto. Toa se retinoblastom (Rb) i p53 antionkogen. Rb antionkogen kodira proteinski proizvod p105, koj e eden od glavni inhibitori na kleto~na delba. Vo tekot na kleto~na infekcija so DNK tumorski virusi se sozdavaat produkti koi mo`at da reagiraat so p105, so {to vr{at funkcionalna deaktivacija. Drug antionkogen p53, preku svoi proteinski proizvodi (p53 i p21) , ja spre~uva kletkata da vleze vo S faza na delben ciklus, odnosno ja odr`uva kletkata vo G1 faza. Interakcija so 3

proizvodi na transformirani geni od DNK virusi doveduvaat do promena na konfiguracija na p52, a so toa i gubitok na kontrola nad kleto~na proliferacija i diferencijacija.Mehanizmot na transformacija na DNK i RNK tumorski virus se razlikuvaat. DNK onkogeni virusi vr{at deaktivacija na antionkogeni, dodeka RNK onkogeni virusi gi akiviraat protoonkogeni.

Klasifikacija na onkogenite virusi Tumorskite virusi se klasificirani vo razni familii spored tipot na nukleinskata kiselina i biofizi~ki karakteristiki na vironot. Tumorski DNK virusi se klasificirani vo pet familii: Papovaviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Poxviridae, Hepadnaviridae. Site tumorsi RNK virusi se od familijata Retroviridae. Vo posledno vreme se opi{uva onkogen potencijal i na nekoi drugi RNK virusi,posebno na Hepatitis C virus. RNK i DNK tumorki virusi se zna~ajno razlikuvaat po mehanizmot na transformacijata na kletkata. DNK tumorski virusi se razmno`uvaat vo kletkite na svoite prirodni doma}ini, no retko predizvikuvaat tumori vo niv. Istite tie virusi ne se sposobni da se razmo`uvaat vo kletkite na heterologni doma}ini, no mo`at vo nekoi uslovi da gi transformiraat. Primer SV40 virus pretstavuva endogen majmunski virus i se replicira vo kletkite na svojot priroden doma}in Rhesus majmun, no nikoga{ ne gi transformira. Toj ist virus lesno gi transformira kletkite na glodari vo koi nemo`e da se replicira. Za razlika od DNK virusi, tumorski RNK virusi predizvikuvaat tumori kaj svoite prirodni doma}ini, {to zna~i deka ovoj virus mo`e da gi transformira i permisivni i nepermisivni kletki.

Karakteristika na virusno transformiranite kletki Kleto~nata transformacijata e rezutat na interakcijata pome|u edna virusna ~esti~ka na tumorkiot virus i osetlivata celna kletka. Tie se razlikuvaat od normalnite netransformirani kletki. Transformiranite kletki vo odredeni uslovi mo`at da go vratat normaniot fenotip, {to uka`uva deka transformiranite kletki se esencijano normalni kletki koi ja izgubile kontrolata nad procesite na proliferacija i diferencijacija. 1. Prisustvo na virusen genom Transformacija e pratena so ugraduvawe na cela ili del od virusniot genom (obi~no se vgraduva samo set od rani geni) vo kleto~niot hromozom. Vo retki slu~ai virusnata nukleinska kiselina ostanuva vo epizomalna ili neintegrirana forma. Dokolku vo transformiranata kletka ima integrirano cel virusen genom, aktivacija na transkripcija na kompletniot genom, pratena so aktivnna replikacija na virusot mo`e da se ostvari so tretirawe na kletkata so mutageni agensi ,kokultivacija ili fuzija na transformirani kletki do permisivni kletki.

4

2. Morfolo{ki promeni Zna~ajnite promeni vo strukturata i morfologijata na zarazenite kletki se posledica na promena na kleto~niot citoskelet, kako i ekstracelularniot matriks. Promenata vo citoskeletot se odnesuva na rearan`man i redistribucija na mikrofilamenti, koi vo transformiranite kletki se slu~ajno isprepleteni i ne se transmembranski povrzani so kleto~nata membrana, {to ja uslovuva prmomenata vo oblikot na kletkata. Transformiranite kletki se slabo athezivni i sodr`at pomalku fibronektin vo ekstracelularniot matriks, najverojatno poradi zgolemeno la~ewe na enzimite proteazi. 3. Gubitok na kontaktna inhibicija Transformiranite kletki nemaat sposobnost da go reguliraat sopstveniot rast vo uslovi koga normalnite kletki doa”a do prekinuvawe na mitoza. Tie go gubat svojstvoto na kontaktna inhibicija i ne prestanuvaat da se delat koga doa”aat vo kontakt so sosednite kletki. Stanuvaat besmrtni, imortalizirani kletki. Vo in vitro uslovi poka`uvaat sklonost kon pove}esloen rast vo kleto~na kultura. 4. Namalena potreba na faktori za rast Rasteweto na transformiranite kletki e relativno nezavisen od prisustvo na serum i drugi faktori na rast vo podlogata na koja se razmno`uvaat, zatoa {to tie samite si proizveduvaat faktor na rast koi deluvaat avtokrino. 5. Promeni vo sostav na plazma membrana Vo transformiranata kletka e namalena koli~inata na glikolipidi koi se va`ni za inhibicija pri kontakten rast. Isto taka e namaleno i koli~estvoto na fibronektin, koj uslovuva zgolemuvawe na kleto~na propustlivost. Zgolemeno koli~estvo na oligosaharidi vo citoplazmatskata membrana e zna~aen za zgolemena aglutinabilnost na kletkata. 6. Promena vo karakteristikite na transportot preku kleto~nata membrana Promenata vo kleto~nata membrana uslovuva i promena vo zgolemuvawe na transport na hranlivite materii i joni niz membranata kako i izrazena aglutilabilnost vo prisustvo na rastitelni lektini. Tie kako mitogeni faktori ja zgolemuvaat podvi`nosta i brojot na receptori na povr{inata na transformiranite kletki so {to i ja ovozmo`uva nivnata aglutinacija. Za transformiranite kletki isto taka e karakteristi~na zgolemena sekrecija na proteazi, {to e od golemo zna~ewe za procesot na invazija i metastazirawe. 7. Hromozomski promeni Vo transformiranite kletki ~esti se i hromozomskite promeni, naj~esto delecija, translokacija, parcijalna ili kompletna duplikacija koi se odgovorni i za izmeni vo genotipskite i fenotipskite karakteristiki na kletkite.

Mehanizmi na transformacija na kletkite zarazeni od onkogeni virusi 5

Onkogeni virusi se sposobni so ograni~eni koli~estvo na genetska informacija da predizvikaat promeni vo odnesuvawe na kletkata i nejzinite fenotipski karakteristiki. Transformacijata na kletkite nastanuva na dva osnovni na~ina: Vnesuvawe na novi virusni geni vo kletkata (virusni onkogeni) ~ii produkti se odgovorni za transformacija; 2. Menuvawe na ekspresija na normalnite kleto~ni geni odgovorni za kontrola na rast i diferencijacija (protoonkogeni i antionkogeni virusi) Onkogenite DNK i RNK virusi se razlikuvaat po mehanizmot na transformacija na kletkata. Tumorkite DNK virusi vr{at inaktivacija na kleto~nite antionkogeni, RNK virusite prete`no gi aktiviraat protoonkogeni. Onkogenezata e proces koj se odviva vo nekolku ~ekori i vo tek na koj se akumuliraat stabilni promeni na kletkata i koi se zabrzuvaat pri izlo`uvawe na rizik faktori. Toa se faktori koi se povrzani so ishodot na virusnata infekcija t.e. ja determiniraat evolucijata na neoplasti~nite kletki ili faktori koi vlijaat na imuniot odgovor na doma}inot. 1.

DNK tumorski virusi DNK virusite imaat ograni~en onkogen potencijal za lu”e. Mehanizam na transformacija koi ja ostvaruvaat DNK virusite e ist i se odnesuva na inaktivacija na proteini koi se produkt na tumor supresorni geni. DNK virusite primarno go transformiraat setot na rani geni, koi prvi se ekspresiraat vo zarazenata kletka. Produkti na ovie geni obezbeduvaat potrebni uslovi za raplikacija na virusnata DNK i za sinteza na strukturni proteini. Vo nepermisivni kletki rani proteini predizvikuvaat transformacija na kletkata preku interakcija so produkti na kleto~nite antionkogeni. Vo nepermisivnite kletki ne doa”a do replikacija na virusnata nukleinska kiselina, nitu do sinteza na virusni stvukturni proteini. Za da nastane transformacija na kletkata od strana da DNK virusi va`no e da se integrira samo del od virusnata DNK vo koja se nao”aat genite za transformacija, no ne i kompletna virusna DNK.

PAPOVAVIRIDAE Toa se DNK virusi ~ij {to genom e izgraden od dvolan~na cirkularna DNK. Poseduvaat ikozaedralen kapsid izgraden od 72 kapsomeri. Vo ovaa familija spa”aat dve grupi: Polyomavirus i Papylomavirus. Me|usebno se razlikuvaat po na~inot na organizirawe na geomot. Genomot na polyomavirus e so golemina od 5000 bp ,vo zarazenata kletka e integriran

6

celiot genom,no se ekspresiraat samo set od rani geni i ne predizvikuvaat tumori kaj svoite prirodni doma}ini. Genomot na papylomavirus sodr`i 8000 bp, ima sedum rani geni (E1-7) i dva docni geni (L1 i L2) vo dvolan~anata DNK. Za razlika od prvite ovie imaat sposobnost da predizvikaat tumori kaj svoite prirodni doma}ini.

Rod Poliomavirus Onkogen potencijal Najzna~ajni poliomavirusi se JC, BK i SV40 virus. Iako BK i JC se strukturno homologni so SV40, tie transformiraat kleto~ni kulturi i pradizvikuvaat tumor kaj razli~ni `ivotni ,no ne i kaj ~ovekot. SV40 virus predizvikuva leukemija i sarkom kaj novoroden hr~ko.

Uslovi koi pomagaat vo transformacijata Polyomavirusi predizvikuvaat citociden tip na infekcija kaj nepermisivni kletki a vo odredeni uslovi pradizvikuvaat i transformacija. Tie uslovi se infekcija na nepermisivni kletki ili inaktivacija na virusen genom vo permisivni kletki (pr. Fotodinamska indukcija na to~kasta mutacija) kako i izlo`uvawe na kletkite na hemiski kancerogeni materii.

Mehanizam na transformacija

Vo kletkata se vgraduva 1 do 3 ponekoga{ i 50 virusni genomi, koi vr{at ekspresija na rani geni ~ii {to produkti se tumorski antigeni (golemi, sredni i mali). Golem T antigen inducira antitumorski odgovor, no ima i zna~ajna uloga vo transformacija vrzuvaj}i se i inaktiviraj}i antionkoproteini p53 i Rb. Sreden T antigen e aktiven gen koj sam mo`e da pradizvika transformacii na kletkite. Kaj SV40 virus koj go nema ovoj antigen,negovata funkcija ja prezema golemiot T antigen. Sredniot T antigen se nao|a vo citoplazma i se asocira so pp60, produkt na kleto~en protoonkogen c-rc (normalno ovoj protein ima funkcija na enzim kinaza koj gi fosforilira tirozinskite ostatoci od fosfoproteini). Po asocijata so sredniot T protein, aktivnosta na protein kinazata se zgolemuva i predizvikuva nekontrolirana proliferacija. Mal T antigen ima akcesorna funkcija vo transformacija. Negovata ekspresija e obi~no povrzana so gubitok na kontaktna inhibicija, verojatno

7

kako sekundarna pojava po promenite koi nastanuvaat vo citoskeletot.

HUMAN PAPYLOMAVIRUS Deneska se poznati pove}e od 100 tipovi na human papiloma virusi. Spored mesto na nastanuvawe, tumori predizvikani od HPV mo`at da se podelat na ko`ni i sluzoko`ni, koi se po~esti za razlika od prvite. Postojat benigni HPV tumori na ko`a na rece i stapala vo vid na bradavici, tie se naj~esto predizvikani od tipovite1-4, 5-8, 17, 20 i 36, dodeka druga grupa ja so~inuvaat papilomi na usna {uplina i larings, za ~ie nastanuvawe se odgovorni HPV tipovi 6-11.

Onkogen potencijal

Poznato e deka infekcija so razni tipovi na HPV ne nosi sekoga{ rizik za nastanuvawe na tumorski rast, no nekoi HPV predizvikuva razli~ni benigni tumori kaj lu”eto, a nekoi tipovi se povrzani i so maligni tumori na genitalni organi kaj dvata pola i toa: visoko rizi~ni tipovi (16, 18, 45, 56), umereno rizi~ni tipovi (31, 33, 35, 51, 52) i nisko rizi~ni tipovi (6, 11, 42, 43, 44). Re~isi 100 % prekancerogeni i kancerogeni lezii na grloto na matkata sodr`at HPV genom. Isto taka HPV e odgovoren i za maligni tumori na orofaringealna regija i larinks. HPV se odnesuva kako kokancerogen. Genomot na HPV e prisuten i vo benigni lezii i nastanuva onkogen posle vtor period na latencija (vo ovoj period ekspresijata na genomot e kontrolirana). HPV gi imortalizira keratinocitite. Molekularnite mehanizmi na transformacija ne se vo potpolnost jasni, no so onkogenezata se povrzuvaat dva rani virusni geni E6 i E7, ~ii {to proteinski proizvodi se odgovorni za maligna promena na kletkite. Proizvodot na E6 se povrzuva so p52 protein, dodeka proizvodot na E7 so Rb gen, pri {to doa|a do funkcionalen gubitok na dvata antionkogeni. Pu{ewe, nekoi drugi infekcii (pr.genitalen herpes) kako i hroni~ni inflamacii doveduvaat do gubitok na kontrola nad proliferacija i diferencijacija i nastanuvawe na maligni tumori.

Mehanizam na transformacija

Virusot navleguva vo bazalniot sloj na kletkite preku ko`ni i sluzoko`ni lezii, se vrzuva za specifi~ni receptori (alfa integrin i lamilin) i so endocitoza navleguva vo kletkata kade pod dejstvo na DNK polimeraza ja prezema funkcijata na kletkata doma}in vo “svoi race”. Prvin vo kletkata nastanuva ekspresija na rani geni vlejaat na 8

replikacija na virusen genom. E6 i E7 gi inaktiviraat tumor supresornite geni, a L1 i L2 se eksprimiraat samo vo krajno diferenciranite kletki na najgorniot sloj. Kaj ko`nite HPV doa|a do zadebeluvawe na stratum spongiosum i stratum granulosum vo ko`ata. Karakteristi~ni za HPV infekcii se koilociti odnosno zgolemeni keratinociti so deformirano jadro i vakuoli okolu nego. Za da se utvrdi infekcijata so ovoj virus se pravi Papanicolaou test (citolo{ki test koj se temeli na boewe na cervikalni kletki). Visoko rizi~nite virusi vodat do displazija i cervikalna intraepitelijalna neoplazija graduirana vo tri stepeni: CIN l, CIN ll i CIN lll ili Carcinoma in situ. Papiloma virusot se prenesuva so direkten kontakt preku ko`ni i sluzoko`ni lezii, preku seksualen kontakt, preku rodilniot kanal, a isto taka i preku pe{kiri, daski na {oqi. Za otstranuvawe na papilomite se izveduva krioterapija, elektrokauterizacija i hemisli sredstva, a za da se spra~at recidivi se dava interferon. Edinstveno re{enie za laringealni papilomi e hiru{ka intervencija. Za da se spre~i {ireweto na infekcija se prepora~uva koristewe na prezervativi, redovna kontrola (na sekoi {est meseci), a vo ponovo vreme i polivalentnata HPV vakcina koja gi sodr`i atenuirani visokorizi~ni tipovi 6, 11, 16, 18.

ADENOVIRIDAE Ovaa familija obfa}a golema grupa na ikozaedralni virusi so dvolan~ana DNK, koi gi inficiraat cica~ite i pticite. Do sega se otkrieni preku 40 humani tipovi na adenovirusi koi predizvikuvaat infekcija na oko, respiratoren, digestiven i urogenitalen sistem. Nekoi tipovi se onkogeni i mo`at da predizvikat sozdavawe na tumor vo eksperimentalni uslovi, dodeka vo prirodnite doma}ini ne predizvikuvaat tumori.

Onkogen potencijal

Adenovirusi ne se povrzani so maligni tumori kaj ~ovekot. Skoro site vidovi na adenovirusi mo`at da imortaliziraat kletki od tkivna kultura, a nekoi tipovi (12, 18, 31) koi go infeciraat ~ovekot predizvikuvaat tumori kaj glodari.

Mehanizmi na transformacija

Samo del od virusniot genom se vgreduva vo hromozomot na transformiranite kletki, duri i ako e celiot genom sepak toj e vgraden vo fragmenti. Transformacijata zavisi od ekspresija na raniot gen E1, koj se sostoi od dve transkripcioni edinici E1A i E1V. Za kompletna transformacija na kletka i kancerogeneza predizvikana od adenovirusi neopodni se dvete transkripcioni edinici.E1A kodira dva transaktivatori koi zapo~nuvaat transkripcija i na virusnite i na normalni kleto~niite geni. E1A protein ja modificira aktivnosta na Rb protein i ciklin vrzuva~ki protein na kletkata (p107).E1V protein vr{i inaktivacija na p53. Stepenot na tumorogenost na kleto~nata transformiranata kletka e direkno povrzana so ekspresija na antigen na MNS-I klasa. Adenovirusi ja namaluvaat ekspresijata na MNS-I klasa na kletkite, ili poradi inhibitorniot 9

efekt na E1A proteinot vrz transkripcija na MNS- I geni ili poradi vrzuvawe na gp19 virusen protein za MNS-I peptid.

HERPESVIRIDAE

Familijata na herpes virusi opfa}a blizu 100 razli~ni tipovi od koi samo osum se zna~ajni za ~ovekot. Toa se specifi~ni partikli so golemina od 150-200 nm vo pre~nik. Izgradeni se od ikozaedralen kapsid i nadvore{na obvivka pome”u koi se nao”a posebna struktura od fibrilarna gradba, tegmentum. Kapsidot e izgraden od 162 prizmati~ni kapsomeri. Vo nego e smestenno jadro vo oblik na namotka okolu koja se nao”a dvolan~ana linearna DNK. Nukeinskata kiselina na kraevi ima terminalno namno`eni segmenti, {to ovozmo`uva preminuvawe od linearna vo cirkulatorna konformacija vo tekot na virusnata replikacija. Virusnata obvivka nastanuva od vnare{nata membrana pri izleguvawe na virusot od jadro i na nego se nao”aat virus specifi~ni glikoproteinski izrastoci dolgi okolu 8nm. Site herpesvirusi se sposobni da ostvarat latencija vo svoite prirodni doma}ini. Vo kletkite koi nosat latenten virus, virusniot genom zazema cirkulatorna forma i samo mal broj na virusni geni se ekspresira. Latencija se ostvaruva vo razli~ni tipovi na kletki. Herpes simplex virus (HSV) ostvaruva latencija vo senzorni nevroni, dodeka Epstein Barr virus vo B limfociti.

Onkogen potencijal

Na osnova na epidemiolo{ki studii e poka`ana vrskata me|u nekoi heres virusi so maligni tumori kaj lu”eto. Najgolem onkogen potencijal ima Epstein Barr virus (EBV). EBV predizvikuva nazofaringealen karcinom, Burkittov limfom. Human Herpes virus 8 e odgovoren za pojava na Kaposieov sarkom. I ostanati virusi herpes simplex virus, cytomegalovirus, HHV-6 i HHV-7 imaat onkogen potencijal.

Mehanizam na transformacija EBV pretstavuva poliklonski aktivator na B limfociti i predizvikuva nivna imortalizacija. Samo mal del na virusen genom e neophoden za transformacija. Toa e najran set na virusni geni ~ii produkti se prisutni i vo latenten tip na infekcija, nuklearni antigeni (EBNA 1-6) i latenten membranski proteini (LMP1 i 2). Kaj Burkitt-ov limfom doa”a do prekumerna ekspresija na EBNA-1, vo kletkite na Non-Birkitt-ov limfom EBNA-2, EBNA-5 ,LMP-1 i LMP-2, a vo kletkite na nazofaringealen karcinom EBNA-1, LMP-1 i LMP-2.

10

Poznati se nekoi funkcii na ovie rani proteini. Na primer: EBNA-1 e odgovoren za latentna infekcija i e zna~aen za prezentacija na EBV gemomot vo epizomalna forma. EBNA-2 e transaktivator na virusni i kleto~ni promotori i zaedno so EBNA-5 protein go aktivira G1 ciklin {to e esencijalen nastan vo B kleto~na imortalizacija. EBNA 3, 4 i 6 - nivnata funkcija seu{te ne definirana. EBNA-5 inaktivira p53 i Rb protein. LMP-1 i LMP-2 se transaktivatori na kleto~ni geni, a so transaktivacija na bcl-2 gen se inhibira apoptozata.

Epstein-Barr Virus EBV predizvikuva mononukleoza, a isto taka se povrzuva i so nastanuvawe na B i T kleto~en limfom i karcinom na nazofarings. Postojat tri razli~ni B limfomi koi se povrzani so EBV: Burkitt-ov limfom (BL), sporadi~ni BL i BL povrzani so imunosupresivni sostojbi. Ho~kinov limfom (Hodgkin) i T kleto~en limfom se smetaat za ~etvrti tip na limfom povrzan so EBV. Burkitov limfom pretstavuva tumor na limfoidno tkivo na dolna vilica, koj naj~esto se javuva kaj deca od Centralna Afrika i Nova Gvineja, koj vo visok procent (95%) korelira so EBV. Sporadi~en Burkitov limfom ima pomala stapka na incidenca, se javuva vo abdomen, a 10-20 % od ovie tumori se povrzuvaat so EBV. Burkitov limfom povrzan so imunodeficitarni sosotojbi naj~esto se javuva pri transplatacija na organi ili pri SIDA, a DNK EBV se doka`uva kaj 90-100% od ovie tumori. EBV kako B mitogen stimulira rast na ovie kletki, pritoa predizvikuvaj}i i nivna transformacija i imortalizacija. Kaj re~isi 80% zaboleni od Burkitt-ov limfom e prisuten karakteristi~en hromozomski marker so recipro~na translokacija t(8;14). Postojat u{te dve translokacii koi se prisutni kaj vakvo zaboluvawe i toa t(8;22) i t(2;8). Vo site ovie translokacii se nao”a

11

pozicionen efekt so koj c-myc protoonkogen koj od normalnta pozicija na vtor krak na hromozom broj 8 se premestuva vo hiperaktiven region, {to rezultira vo prekumerna ekspresija na abnormalen c-myc produkt (c-myc protein e fosfoprotein, ima pozitiven efekt na kleto~na proliferacija i kontrola na apoptoza). Klu~no za patogeneza na Burkitt-ov limfom e interakcija c-myc gen i lokus za te{ki lanci na imunoglobulini, so {to ekspresijata na c-myc e pod dejstvo na regulatoren mehanizam geni za imunoglobulini, koi imaat isklu~ivo visoko nivo na transkripcija vo B limfociti. Naj~esto virusot se prenesuva preku plunka, a vo poretki slu~ai so seksualen kontakt ili so transfuzija. Bidej}i vakcina ne postoi, profilaksa ne e mo`na, a terapijata se sproveduva so aciklovir, ganaciklovir i simptomatska terapija. Dokolku ima dopolnitelna bakteriska infekcija se prepora~uva i antibiotska terapija.

Herpes simplex virus type 2 i cytomegalovirus Dene{nite soznanija za HSV2 i CMV upatuvaat na nivnata kofaktorska uloga vo nastanuvawe na karcinom na grlo na matka (HSV2 i CMV) odnosno vo nastanuvawe na Kapo{iev sindrom (CMV). Molekularna osnova na maligan transformacija pod vlijanie na ovie virusi ne e vo potpolnost razjasneta. Preovladuva misleweto deka slu~uvawata vo tek na rana faza na replikacija na virus i sinteza na rani virusni geni odgovorni za promena na ekspresija protoonkogeni vo smisla na nivna aktivacija cfos, c-jun i c-myc poradi {to doa|a do stimulacija na rast i proliferacija. Prisustvo na HSV2 i CMV vo genitalniot trakt na `eni so potvrdena HPV infekcija se zgolemuva incidencata za maligno zaboluvawe na grlo na matka. Od posebno zna~ewe se, kako vo medicinski taka i vo epidemiolo{ki celi, asimptomatski HSV2 i CMV infekcii, vo tek na koja povremeno doa|a do aktvna raplikacija na virusot i negovo izla~uvawe so genitalni sekreti, {to isto taka mo`at da predizvikaat te`ki vospalenija na grlo na matka duri i po pojava na maligni promeni na epitelot. Dene{nite soznanija za spomenatite virusi sepak se sveduvaat na kofaktori koi se zna~ajni za natanuvawe na karcinom na grlo na matka.

Human herpes virus type 8 HHV8 ili herpes virus na Kapo{ieviot sindrom (KSHV), povrzan e so istoimeniot sarkom, posebno kaj imunokompromitirani lu|e. Iako ne se poznati mehanizmite na kancerogeneza , postoi visok rizik (50%) kaj klini~ki zdravi HIV-pozitivni lu|e koi se HHV8 seropozitivni da se razvie Kapo{iev sarkom.

12

RNK tumorski virusi Retroviridae Virioni na retrovirusi (80 - 120 nm vo pre~nik) sodr`at lipidna obvivka so glikoproteinski izrastoci dolgi 8 nm, i ima ikozaedralen kapsid so spiralen ribonukleoprotein. Genomot na retrovirusi go so~inuvaat dve identi~ni kopii na pozitivna ednolan~ana RNK, koi se nekovalentno povrzani blizu do 5 kraj (dimer). Vo genomot se nao”aat tri strukturni geni gag, pol, env gen. Gag e odgovoren za sinteza na polipeptidniot kapsid, pol kodira rezervna transkriptaza i drugi enzimi, env kodira sinteza na polipeptidi koi se glikoziliraat i kako glikoproteinski izrastoci se nao”aat na povr{ina na virusnite ~esti~ki. Vo jadroto pokraj virusnata RNK se nao”aat i enzimi rezervna transkriptaza, ribonukleaza N i integraza. Replikacija na virusnata RNK se odviva preku DNK posrednik. Po navleguva na virusot vo kletkata so fuzija na virusnata obvivka i citoplazmatskata membrana ,nastanuva aktivacija na rezervna transkriptaza i vo delumno otvoren kapsid doa”a do replikacija na virusna RNK. Na osnova na virusnata RNK, rezervna transkriptaza katalizira sinteza na komplementen negativen DNK lanec, po {to nastanuva hibrid RNK-DNK. Enzimot ribonukleaza N go razgraduva RNK lanecot, a oslobodeniot DNK lanec stanuva matrica za sinteza na komplementaren pozitiven DNK lanec. Novonastanata dvolan~ana DNK ima terminalno namno`eni segmenti LTR so pomo{ na koj vo jadroto se formira prstenesta DNK. Vo prisustvo na enzimot integraza cirkularnata DNK se vgraduva vo hromozomot na kletkata. Ova e stadium na provirus. Integracija na provirusniot DNK vo genomot na kletkata e ireverzibilan proces i se prenesuva na potomstvoto. Provirusnata DNK slu`i kako osnova za natamo{na replikacija na virusot i nastanuvawe na novite virusni partikli. Kompletirawe na virionot se odviva na nivo na citoplazmatska membrana od koja virusot ja dobiva i obvivkata, a podocna i so pupewe ja napu{ta kletkata.

Mehanizam na transformacija

Retrovirusite ja transformiraat kletkata na tri na~ini: transdukcija cis aktivacija trans aktivacija 13

Klasifikacija na onkogeni retrovirusi Zavisno od na~inot na transformacija podeleni se vo tri grupi onkovirusi A, B, C. Grupa A (transdukciski retrovirusi) pretstavuva akutno transformira~ki retrovirus koj {to vr{i transformacija i pojava na tumor kaj `ivotni za kratok vremenski period. Grupa B (cis aktivira~ki virusi) i grupa C ( trans aktivira~ki virus) imaat nizok onkogen potencijal, kleto~na transformacija i pojava na tumor predizvikuvaat posle dolg latenten period. 1.Transducira~ki retrovirusi Ovie virusi se obi~no defektni virusi (isklu~o e virusot na Rous-ov sarkom). Poradi toa {to defektot nastanuva pri replikacija i produkcija na virion, nivna replikacija zavisi od prisustvo na kletki srodni na retrvirusi. Vo genomot na aktivno transformira~kite virusi se nao”aat geni odgovorni za transformacija, virusni onkogeni (V-onc) koj e vgraden naj~esto na smetka na nekoi od strukturnite geni. Virusnite onkogeni vo evolutivna smisla poteknuvaat od kleto~n proonkogen. Smenet e vo odnos na kleto~niot onkogen so to~kasta mutacija, delecija ili supstitucija, fuzija so drugi virusni geni ili nedostatok na intron. Do deneska se otkrieni preku 20 virusni onkogeni i sekoj od niv ima svoj par vo kleto~en onkogen. Ekspresija na virusniot onkogen e pod kontrola na jaki promotori i zasiluva~i smesteni vo LTR kraevi na provirusna DNK {to uslovuva zgolemena produkcija na izmenet onkoprotein koj e odgovoren za transformacija i odr`uvawe kletkata vo transformirana sostojba. 2. Cis aktivira~ki retroirusi Ovie virusi ne poseduvaat virusni onkogeni, tuku samo sopstveni strukturni genii i mo`at nezavisno da se razmno`uvaat vo zarazenata kletka. Imaat nizok onkogen potencijal i predizvikuvaat tumorki rast po dolg latenten period od nekolku nedeli do nekolku meseci. Ne se sposobni da transformiraat kleto~ni kulturi vo in vitro uslovi. Onkogen potencijal na ovie virusi e rezultat na zgolemena ekspresija na protoonkogeni (conc) poradi vnesuvawe vo kletkata na jaki transkriptorni promotori i zasiluva~ki sekvenci smesteni vo LTR kraevi na provirusna DNK. Insercija na retrovirusen promotor vo neposredna blizina na protoonkogen doveduva do

14

negova prekumerna aktivacija (cis aktivacija protoonkogena)- inserciona mutageneza.

3.Trans aktivira~ki retrovirusi Nekoi od nestrukturni proteini na transaktivira~ki retrovirusi mo`at da ja menuvaat transkripcionata i translacionata sposobnost na drugi virusni geni, kako i aktivnosti na kleto~nite geni koi se odgovorni za regulacija na kleto~en rast. Najpoznat virus vo ovaa grupa e Human T limfotropen virus 1 (HTLV-1) i e zna~aen vo etiologija na adultna T kleto~na leukemija. Virusot predizvikuva T kleto~na proliferacija so ekspanzija i imortalizacija na T kletki. Genom na HTLV-1 sodr`i regulatoren tax gen pome”u env gen i 3 LTR kraj. Tax genski produkt (p40) modificira nukleoproteini vklu~eni vo transkripciona kontrola (NFkB) i ja zgolemuva nivnata aktivnost. Bidej}i vrzuva~koto mesto na NFkB e locirano vo blizina na gen koj go kodira receptorot za IL-2, doa”a do prekumerna ekspresija na IL-2 receptor na T limfociti. Od druga strana , NFkB i drugi tax modificirani nukleoproteini reagiraat so promotorite i drugi zajaknuva~ki sekvenci na kleto~ni geni vklu~uvaj}i i IL-2 gen so {to mo`e da se objasni nastanuvaweto na adultna T kleto~na leukemija.

Zaklu~ok Denes se poznati golem broj na tumorski virusi, no samo nekoi od niv imaat zan~ajna uloga vo nastanuvawe na maligni zaboluvawa kaj lu|eto. Ne postori edinstven mehanizam na koj tie predizvikuvaat kleto~na transformacija. Osven toa maligna kleto~na transformacija koja e

15

predizvikana od virusi pretstavuva samo etapa vo slo`eniot proces na nastanuvawe na tumor.

Koristena literatura: 

   

Prof. d-r Nikola Panovski,Prof. d-r Milena Petrovska,Prof. d-r Ka}a Popovska, Prof. d-r Elena Trajkovska Doki} i sorabotnici, Katedra po mikrobiologija i parazitologija, Univerzitet “Sv. Kiril i Metodij” Medicinski fakultet-Skopje, Medicinska Mikrobiologija i Parazitologija (Rakopis na u~ebnikot), Dekatlon, Skopje 2008; Katedra po patologija, Univerzitet “Sv. Kiril i Metodij” Medicinski fakultet-Skopje, Izbrani poglavja od patologija 1, Skopje 2008 http://www.bio.davidson.edu http://www.en.wikipedia.org http://www.medterms.com/script/main/act

16