Makalah_biokimi Repro_057-076_079.docx

1 tuliskan biosintesis hormone androgen dan estrogen? Hormon steroid dihasilkan adrenal, ovarium, testis, plasenta, dan pada tingkat tertentu di jaringan perifer . Steroid berasal dari kolesterol yang dihasilkan melalui sintesis de novo atau melalui ambilan dari LDL melalui reseptor LDL. Terdapat sejumlah cadangan kolesterol dalam ester kolesterol sel-sel steroidogenik. Jika kelenjar penghasil steroid dirangsang, kolesterol ini dibebaskan melalui stimulasi dan esterase kolesterol, dan sejumlah kolesterol tambahan dihasilkan melalui stimulasi sintesis kolesterol oleh kelenjar. Namun, dengan berjalannya waktu, ambilan kolesterol yang ditingkatkan merupakan mekanisme yang utama untuk meningkatkan steroidogenesis. Kelenjar-kelenjar ini mempunyai konsentrasi reseptor LDL yang tinggi yang akan lebih meningkat oleh rangsangan steroidogenik seperti hormon tropik. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh habisnya kolesterol intraselular Penurunan ini juga meningkatkan sintesis kolesterol, yang selanjutnya mempermudah steroidogenesis. Produksi steroid selelah rangsangan seperti ini dapat sepuluh kali lebih banyak dari produksi basal. Langkah yang membatasi kecepatan dalam produksi hormon steroid adalah pembelahan dari kolesterol untuk membentuk pregnenolon melalui kerja dari suatu enzim pembelah sisi kolesterolP450 sitokrom (P450scc) yang terletak pada membrana mitokondrial bagian dalam. Enzim ini menggunakan suatu flavoprotein , suatu protein sulfur besi; NADPH; dan oksigen. Kolesterol dihidroksilasi pada C22 dan kemudian pada CZp dan produk ini dibelah untuk menghasilkan pregnenolon ditambah isokapraldehid. Aktivitas langkah ini diatur oleh rangsang tropik utama (ACTH, FSH, LH, CG) pada seluruh jaringan steroidogenik. Kemudian pregnenolon bergerak ke luar dari mitokondria ke retikulum endoplasmik, yang akan mengalami serangkaian modifikasi. Gerakan prekursor seperti ini antara mitokondria dan retikulum endoplasmik dapat dipermudah oleh protein karier sterol atau gerakan pada permukaan membrana. Dalam zona fasikulata adrenokortikal dan zona retikularis , pregnenolon secara berturutan diubah menjadi 17-OH-pregnenolone (oleh sitokrom P450c17), 17P-OH-progesteron (oleh kompleks enzim 3-hidroksisteroid dehidrogenase- 4,5 -isomerase, yang mengubah ikatan ganda 5,0 menjadi -4,5-), dan 11-deoksikortisol (oleh sitokrom P450c21). Produksi 17-OHpregnerolon dari pregnenolon disebut sebagai lintasan  5 karena ikatan ganda- 5,6 dilestarikan. Kemudian 11 -deoksikertisal mengalir kembali ke dalam mitokondria di mana kertisol, produk akhir yang aktif, dibentuk melaiui 11-- hidroksilasi melalui kerja sitokrom P150c11. Enzim ini tidak ditemukan dalam gonad, yang tidak menghasilkan kortisol atau aldosteron. Glomerulosa adrenal menghasilkan progesteron dari pregnenolon meIalui kerja dari 3hidroksisteroid dehidrogenase  4,5 isomerase . Hal ini disebut lintasan  4 . Granulosa tidak memiliki sitokrom P450c17 dan secara unik mengandung suatu P450c 11AS (oksidase metil kartikosteron I). Progesteron dihidroksilasi pada C21 oleh P450c21 untk menghasilkan 11deaksikortikosteron (DOC) dan oleh P450c11AS pada C11 untuk menghasilkan kortikosteron, yang diubah menjadi aldosteron melalui penambahan dari suatu gugusan aldehid pada posisi 18 melaui aktivitas dari P45011AS. Untuk produksi androgen dan estrogen , rantai samping pada posisi 17 dari 17OHpregnenolon atau 17-OH-progesteron diangkat oleh aktivitas C17,20- liase (terkandung dalam sitokrom P45Oc17) untuk masing-masing menghasilkan dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstenedion. Produksi DHEA merupakan lintasan utama dalam adrenal maupun gonad dan melebihi produksi dari androstenedion. Langkah selanjutnya, yang menimbulkan produksi dari estrogen estradiol utama dan androgen testosteron, terjadi di dalam gonad tetapi hanya dalam

jumlah yang kecil di adrenal. Lintasan utama untuk produksi testosteron dalam testis adalah sel-sel Leydig melalui lintasan  5 dari pregnenolon menjadi DHEA dan androstenediol, sebelum steroid ini diubah menjadi derivat  4 , androstenedion menjadi testosteron, dan DHEA menjadi androstenedioi dan kemudian testosteron melalui kerja 17-hidroksisteroid dehidrogenase. Banyak kerja androgen diperantarai oleh dehidro-testosteron; steroid ini sebagian besar dihasilkan dalam jaringan target melalui aktivitas dari 5-reduktase, dan sangat sedikit sekali yang dibuat di testis. Dalam ovarium , sel-sel granulosa tidak mempunyai sitokrom P450c11, P450c17, dan P450c21 dan karena itu sebagian besar menghasilkan progesteron. Progesteron ini kemudian diambil oleh sel-sel teka yang berdekatan, yang mengubahnya menjadi androstenedion, yang kemudian kembali ke sel granulosa, di mana ia diubah menjadi estron oleh kerja dari aromatase. Enzim ini juga mengubah testosteron menjadi estradiol; konsentrasi dari aromatase dalam sel granulosa sedemikian rupa sehingga hampir semua testosteron diubah menjadi estradiol dan dilepaskan sedikit testosteron. Estron dan estradiol dapat juga dihasilkan dari DHEA dan androstenedion dalam jaringan perifer seperti jaringan adiposa karena adanya aromatase. Jika sudah disintesis, steroid yang baru disintesis dilepaskan dengan cepat. Tidak seperti pada kelas hormon lain, terdapat sedikit cadangan steroid oleh kelenjar, dan pelepasan steroid yang meningkat selalu mencerminkan peningkatan sintesis.

2. Tuliskan mekanisme kerja androgen dan estrogen Setelah hormon steroid di sekresi oleh kelenjar endokrin, 95 - 98% akan berada dalam sirkulasi atau terikat dengan protein transpor yang spesifik. 2 – 5% sisanya bebas berdifusi ke dalam semua sel. Setelah berada dalam sel, steroid hanya dapat menghasilkan respon dalam sel yang memiliki reseptor intraseluler yang spesifik untuk hormon yang bersangkutan. Ikatan antara hormon dengan reseptor yang spesifik merupakan kunci untuk kerja hormon pada jaringan target. Dengan demikian maka :



Reseptor estrogen dapat ditemukan dalam otak dan sel target spesifik untuk reproduksi wanita seperti uterus dan payudara.



Folikel rambut pada wajah, jaringan erektil pada penis mengandung reseptor androgen



Reseptor glukokortikoid dijumpai pada semua sel oleh karena glukokortikoid diperlukan untuk mengatur fungsi umum seperti metabolisme dan stres

Semua anggauta kelompok utama steroid seks (androgen, progestin dan estrogen) bekerja melalui rangkaian kerja serupa untuk menghasilkan respon seluler berupa :

1. Pemindahan steroid ke dalam nukleus 2. Pengikatan intra nuklear 3. Mengaktivasi reseptor dari bentuk tidak aktif menjadi aktif 4. Pengikatan kompleks reseptor-steroid ke elemen regulator dalam DNA (desoksiribunukleic acid)

5. Transkripsi dan sintesis messenger asam ribonukleat (mRNA) yang baru 6. Translasi mRNA dengan sintesis protein baru dalam sel Mekanisme kerja glukokortikoid dan mineralokortikoid berbeda dengan mekanisme kerja steroid seks. Keduanya terikat pada reseptor dalam sitoplasma sel. Kompleks reseptor-hormon secara berturutan dipindahkan ke nukleus dan akan berikatan dengan DNA.

AGONIS dan ANTAGONIS Potensi hormon steroid tergantung pada :

1. Kombinasi antara afinitas reseptor dengan hormon atau obat tertentu 2. Afinitas kompleks hormon-reseptor terhadap SRE-steroid reseptor element 3. Efisiensi kompleks hormon-reseptor yang sudah aktif dalam mengatur transkripsi gen Molekul dengan afinitas tinggi terhadap reseptor dan yang kompleks hormon-reseptornya memiliki afinitas tinggi untuk SRE akan bekerja sebagai AGONIS terhadap senyawa induknya. Molekul lain dengan afinitas tinggi terhadap reseptor, namun ikatan antara kompleks hormonreseptor dengan SRE kurang efisien akan bekerja secara ANTAGONISdengan senyawa induknya. Tamoksifen adalah senyawa dengan campuran sifat agonis dan antagonis. Tamoksifen adalah antiestrogen yang bekerja secara antagonis kuat terhadap reseptor estrogen pada payudara dan agonis pada uterus dan tulang. Klomifen sitrat dapat digunakan untuk meng induksi ovulasi. Interaksi klomifen sitrat dengan reseptor estrogen hipofisis dan hipotalamus akan menghasilkan pengikatan reseptor tanpa disertai dengan stimulasi lanjutan yang efisien dari transkripsi gen yang berhubungan dengan estrogen. Hipotalamus mengenali keadaan ini sebagai keadaanhipoestrogen sehingga frekuensi denyut GnRH meningkat. Produksi FSH hipofisis akan di stimulasi dan menyebabkan meningkatkan kadar estrogen ovarium. Estrogen tersebut akan bekerja secara lokal untuk rekruitmen folikel ovarium agar ber ovulasi. Saat klomifen dihentikan, reseptor estrogen di hipotalamus siap berikatan kembali dengan estrogen dan memberikan respon SRE yang sesuai. Hipotalamus dapat merespon secara normal terhadap kadar estrogen yang tinggi dalam sirkulasi serta lonjakan LH sehingga terjadi ovulasi.

HORMON STEROID DALAM SIRKULASI Hormon steroid dalam sirkulasi berada dalam bentuk ikatan dengan protein yang spesifik. Hormon yang terikat oleh protein tidak menembus membran plasma sel. Hampir 70% testosteron dan estradiol dalam sirkulasi terikat dengan globulin β yang dikenal sebagai SHBG-sex hormon – binding globulin. 30% berada dalam ikatan yang longgar dengan albumin dan sebagian kecil ( 1 – 2 % ) dalam keadaan bebas dan dapat masuk kedalam sel. Sintesis SHBG akan meningkat pada kehamilan, hiperestrogenemia dan hipertiroidisme. Androgen, progestin, hormon pertumbuhan dan kortikoid akan menurunkan sintesa SHBG.

Perubahan konsentrasi SHBG akan mempengaruhi jumlah steroid dalam sirkulasi yang bebas dan tidak terikat sehingga mempengaruhi kerja biologis steroid dengan mengubah jumlah steroid yang bebas masuk kedalam sel.

3. SEKRESI HORMON ADROGEN DAN ESTEROGEN Estrogen disekresikan pada awal siklus menstruasi oleh karena respon dari LH dan FSH. Sintesis estrogen menempati perkembangan folikel ovarium baik sel teka dan sel granulosa akibat rangsangan LH sel-sel teka akan mengubah kolesterol menjadi androgen yang kemudian berdifusi ke dalam sel-sel granulosamelalui dasar membran. Sel-sel granulosa karena dirangsang oleh FSH akan mengaktifkan enzim aromatase untuk mengubah androgen menjadi estrogen.Sebagian estrogen tetap berada di folikel ovarium untuk membentuk antrum, sedangkan sebagian lainnya disekresikan ke dalam darah untuk mengikat SHBG dan albumin yang bekerja melalui reseptor intraseluler menuju sel target. karena kadar basal FSH yang rendah sudah cukup untuk mendorong perubahan menjadi estrogen, kecepatan sekresi estrogen oleh folikel terutama bergantung pada kadar LH dalam darah yang terus meningkat selama fase folikel. Selain itu sewaktu folikel terus tumbuh estrogen yang dihasilkan juga meningkat karena bertambahnya jumlah sel folikel penghasil estrogen. Estrogen bekerja pada pituitari anterior dan hipotalamus untuk mengatur sistem mekanisme umpan balik. Biasanya mekanisme ini bersifat negatif oleh karena konsentrsi estrogen yang tinggi dalam waktu yang lama menyebabkan terjadi mekanisme positif untuk merangsang LH.

Sebelum menopause dan pascamenopause hormon estradiol memegang peranan, sedangkan sesudahnya estradiol mengalami penurunan disisi lain estrogen akan meningkat. Konversi dari steroid pada jaringan peripheral tidak selalu dalam bentuk yang aktif dan androgen yang bebas akan diubah menjadi estrogen bebas, contohnya pada jaringan kulit dan sel lemak. Lokasi dari sel lemak akan mempengaruhi kerja androgen. Wanita yang gemuk akan menghasilkan lebih banyak androgen, jumlah estrogen yang cukup, yang berasal dari sirkulasi androgen dapat memicu timbulnya perdarahan pada wanita post menopause. Pada wanita, kelenjar adrenal menyisakan sumber utama androgen khususnya androstenedion. Sedangkan pada pria, hampir seluruh dari sirkulasi estrogen berasal dari peripheral konversi androgen.

4. DAMPAK HORMON ANDROGEN DAN TESTOSTERON A. PENURUNAN KADAR HORMON TESTOSTERON Menurunnya kadar hormon testosteron sebenarnya merupakan kondisi alamiah seiring penuaan pada laki-laki. Kondisi kekurangan testosteron juga dapat disebabkan oleh infeksi dan cedera pada testis gagal ginjal kronis sindrom klinefelter, dan sirosis

hati. Kondisi stres dan terlalu banyak mengonsumsi alkohol juga dapat menyebabkan kondisi tersebut. Ketika kadar hormon testosteron menurun, laki-laki akan mengalami gejala yang berkaitan dengan fungsi seksual seperti ketidaksuburan, berkurangnya hasrat seksual, serta berkurangnya frekuensi ereksi yang terjadi secara spontan ketika sedang tidur. Selain itu, berkurangnya kadar hormon testosteron juga dapat diiringi oleh gejala lain yang mencakup perubahan fisik, seperti:

1.Berkurangnya rambut-rambut pada tubuh. 2.Tulang yang lebih rapuh. 3.Meningkatnya lemak tubuh. 4.erkurangnya kekuatan atau massa otot. 5.kelelahan yang meningkat. ementara itu, dampak menurunnya kadar hormon testosteron terhadap perubahan psikis antara lain kecenderungan untuk merasakan depresi atau perasaan sedih yang secara keseluruhan dapat menurunkan kualitas hidup. Sebagian orang lainnya juga bisa mengalami penurunan rasa percaya diri, berkurangnya motivasi, serta memiliki masalah pada memori dan konsentrasi. Meski begitu, semua kondisi ini juga bisa merupakan efek samping proses penuaan yang normal. Selain itu bisa disebabkan oleh kondisi medis lainnya, seperti efek samping pengobatan, kondisi tiroid, maupun efek mengonsumsi minuman beralkohol. Selain faktor penuaan, rendahnya hormon testosteron juga dapat dipicu oleh kondisi hipogonadisme. Pada kondisi tersebut testis memproduksi terlalu sedikit hormon testosteron. B. TINGKAT HORMON TERTOSTERON YANG BERLEBIHAN DIsisi lain, ada pula laki-laki yang memiliki kadar hormon testosteron di atas angka normal. Positifnya, kadar hormon testosteron yang tinggi dapat menormalkan tekanan darah dan menurunkan kecenderungan laki-laki untuk mengalami obesitas dan serangan jantung. Sementara itu, beberapa studi menunjukkan keterkaitan antara kadar hormon testosteron yang tinggi dengan kecenderungan laki-laki untuk melakukan perilaku berisiko, seperti dorongan perilaku seksual berlebihan yang berisiko kepada tindakan kriminal. Namun, masih diperlukan penelitian yang lebih mendalam untuk membuktikan hal ini. Kadar testosteron yang tinggi juga membuat kecenderungan lakilaki untuk lebih mengonsumsi alkohol dan merokok.