LOKÁLNÍ ANESTETIKA tlumí vedení vzruchu nervem podél axonu a také ostatní excitabilní tkáně, které závisejí na sodíkovém kanálu, jakožto na prvotním zdroji tvorby akčního potenciálu. Prvním známým léčivem byl alkaloid kokain (zaveden do očního lékařství 1884), brzo byly však objeveny jeho vlastnosti směřující k toxikománii. Proto počínaje začátkem století byla vyvinuta velká snaha syntetizovat nové lokální anestetikum s rychlým nástupem účinku a jeho prodlouženým trváním, s minimální místní iritací, a bez toxicity vůči orgánům. Vývoj nových látek pokračuje i v současnosti. Zatím největší nevýhodou lokálních anestetik je jejich nežádoucí účinek na CNS a kardiovaskulární systém.
Farmakokinetika Chemická struktura: lipofilní skupina (aromatické jádro) a ionizovatelného konce (obyčejně terciární amin). Oba konce jsou spojeny řetězcem obsahujícím esterovou nebo amidovou skupinu. Jejich účinek závisí na poměru rozpustnosti ve vodě a v tucích. Určitá rozpustnost ve vodě je nutná pro difuzi do tkání, rozpustnost v tucích je důležitá pro interakci s receptorem. - slabé base (pKa většiny 8,0-9,0) - rozpustnost závisí na stupni ionizace a tedy i na pH prostředí – sodíkový kanál je přístupný pouze z vnitřní strany membrány – nutno zachovat liposolubilitu Stupněm ionisace se také vysvětluje známá zkušenost, že většina lokálních anestetik nepůsobí v zánětlivé tkáni, kde nižší pH zvyšuje ionizaci lokálních anestetik.
- nutné injekční podání – absorpce z místa podání snižuje účinek a jeho trvání - závisí na fyzikálně chemických vlastnostech, dávce, místě podání (krevní zásobení) a na přítomnosti vasokonstrikční přísady. Vazokonstrikční přísada (adrenalin) je důležitá pro krátkodobě působící anestetika, protože snižuje jejich odplavování do systémové řečiště (asi o 30%), zvyšuje neuronální uptake a tím i dostupnost pro receptory v místě podání. Anestetický účinek se prodlužuje asi o 50%. Platí to pro krátkodobě působící látky. - biotransformace na neúčinné metabolity: probíhá jednak v plasmě, kde jsou metabolizovány estery za přítomnosti pseudocholinesterázy, jednak v játrech, kde jsou metabolizovány amidy. Vážnější redukce jaterní funkce patologickým procesem proto může významně prodloužit T1/2 (např. z 1,8 hod pro lidokain u normálních jedinců na 6 hod u osob s těžkým postižením jater).
Farmakodynamika - sodíkový kanál (receptorové místo je umístěno na intracelulární části kanálu). S rostoucí koncentrací se zvyšuje počet obsazených míst, zvyšuje se práh pro excitaci, prodlužuje se vodivost nervem. Blokuje se nervová funkce. Účinek závisí na citlivosti nervových vláken. Jako první jsou blokována jemná myelinizovaná vlákna (o menším průměru). Jde zejména o vlákna vedoucí bolestivý podnět (B a C vlákna), poté vlákna A. Motorické nervy jsou blokovány jako poslední. Opakované podání při epidurální anestezii vede s tachyfylaxi, která je pravděpodobně způsobena lokální extracelulární acidozou (vyčerpá se kapacita pufru v místě podání s následným vzestupem ionizované frakce - viz výše).
Toxicita Účinky na CNS: původně kokain vyvolává euforii (nyní nahrazen vhodnějšími anestetiky), neklid, světloplachost, poruchy zrakové percepce a sluchu. Po vysokých dávkách až klonicko-tonické křeče (lze zvládnout preventivně nebo léčebně i.v. podáním diazepamu 0,1-0.2 mg/kg. Dále pomáhá hyperoxemie a hypokapnie navozená hyperventilací). Účinky na kardiovaskulární systém: Na srdci snižují rychlost vedení a na periferii vasodilatace a hypotenze. Zvláštní pozornost zasluhuje bupivakain, jehož technicky špatné podání může způsobit kardiovaskulární kolaps, což se vysvětluje jeho kumulací v myokardu a zvlášť dlouho přetrvávajícím účinkem. Jeho příbuzný ropivakain se zdá mít slabší toxicitu. Alergie - jsou známé zejména u esterů odvozených od kyseliny paraaminobenzoové (prokain, tetrakain).
Druhy lokální anestesie povrchová - podáním (potřením) lokálního anestetika (roztoku) na povrch kůže, sliznice. Předpokládá se dobrá penetrace přes kůži (sliznici) k nervovým zakončením v podkožní tkání. Nehodí se např. prokain. infiltrační - znamená parenterální podání anestetika do podkožní tkáně, kde se předpokládají zakončení nervu, jehož areu potřebujeme znecitlivit svodná - přímá injekční aplikace farmaka k průběhu nervu, blokády injekčním podáním většího objemu roztoku anestetika ke znecitlivění silnějších nervových svazků epidurální a subarachnoidální do epidurálního a subarachnoidálního prostoru.
Rozdělení lokálních anestetik a. podle trvání účinku: krátce působící – prokain středně dlouho působící: lidokain, mepivakain, prilokain, trimekain, artikain dlouho působící: tetrakain, bupivakain, etidokain, ropivakain b. podle chemické struktury estery: prokain, tetrakain (se slabším účinkem, možností alergické reakce) amidy: lidokain, trimekain, mepivakain, bupivakain, ropivakain, artikain, prilokain, etidokain
Estery
vysvětlivky: klinické využití k anestesii P = povrchové, I = infiltrační, Sv – svodné, Blblokády velkých nervů, E = epidurální, S = subarachnoidální
Amidy
vysvětlivky: klinické využití k anestesii P = povrchové, I = infiltrační, Sv – svodné, Blblokády velkých nervů, E = epidurální, S = subarachnoidální
vysvětlivky: klinické využití k anestesii P = povrchové, I = infiltrační, Sv – svodné, Blblokády velkých nervů, E = epidurální, S = subarachnoidální + ) jako přísada, ++ ) nepoužívat subarachnoidálně +++ ) nepoužívat v porodnictví (riziko methemoglobinemie).